第八章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述

細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的整合與控制

第一節(jié) 概述

●細胞通訊●信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特點

第二節(jié)細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)●細胞內(nèi)核受體及其對基因表達的調(diào)節(jié)

●一氧化氮介導(dǎo)的信號通路第二節(jié)細胞通訊與信號傳遞

●細胞通訊與細胞識別

●細胞的信號分子與受體

●通過細胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞

●通過細胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

●由細胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞

●細胞信號傳遞的基本特征與蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特點●信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白●細胞內(nèi)信號蛋白的相互作用●信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性細胞內(nèi)信號蛋白的相互作用細胞內(nèi)信號蛋白之間的相互作用是靠蛋白質(zhì)模式結(jié)合域的特異性介導(dǎo)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成通過細胞表面受體介導(dǎo)的信號途徑由4個步驟組成：

①細胞通過特異性受體識別胞外信號分子；

②信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)；

③通過胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)信號放大作用，并最終導(dǎo)致細胞活性改變；

④由于信號分子失活，細胞反應(yīng)終止或下調(diào)。信號蛋白信號途徑所需的信號蛋白：①轉(zhuǎn)承蛋白：簡單地將信息下傳；②信使蛋白：攜帶信號傳遞其靶位；③接頭蛋白：連接信號蛋白；④放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白：由酶或通道蛋白組成，介導(dǎo)產(chǎn)生信號級聯(lián)反應(yīng)；⑤傳感蛋白：信號不同形式的轉(zhuǎn)換；⑥分歧蛋白：將信號從一條途徑傳播到另外途徑；⑦整合蛋白：多條途徑接受信號并整合下傳；⑧潛在基因調(diào)控蛋白：本身被受體激活，遷移到細胞核刺激基因轉(zhuǎn)錄。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性1、特異性2、放大作用3、對信號的終止或下調(diào)4、對信號的整合細胞的命運取決于對胞外信號的特殊組合進行程序性反應(yīng)，表現(xiàn)不同的行為，或者存活、分裂、分化和死亡。一、細胞通訊●幾個容易混淆的概念●細胞通訊方式●信號分子與受體幾個容易混淆的概念

細胞信號發(fā)放(cellsignaling，信號傳導(dǎo))：細胞釋放信號分子，將信息傳遞給其它細胞。細胞通訊(cellcommunication）：指一個細胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細胞識別(cellrecognition)：指細胞與細胞之間通過細胞表面的信息分子相互作用，引起細胞反應(yīng)的現(xiàn)象。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)：指外界信號(如光、電、化學(xué)分子)引起細胞表面受體構(gòu)象改變，改變細胞內(nèi)信使的濃度，進而引起細胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

。兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一種是通過G蛋白偶聯(lián)方式，即信號分子同表面受體結(jié)合后激活G蛋白，再由G蛋白激活效應(yīng)物，效應(yīng)物產(chǎn)生細胞內(nèi)信號；第二種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是結(jié)合的配體激活受體的酶活性，然后由激活的酶去激活產(chǎn)生細胞內(nèi)信號的效應(yīng)物細胞通訊的方式：3種分泌化學(xué)信號進行通訊

內(nèi)分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）

自分泌（autocrine）化學(xué)突觸（chemicalsynapse）接觸性依賴的通訊:細胞間直接接觸，信號分子與受體都是細胞的跨膜蛋白細胞間形成間隙連接，使細胞質(zhì)相互溝通：動物細胞間隙連接、植物細胞胞間連絲通過交換小分子實現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)的通訊方式。細胞識別（cellrecognition）●概念： 細胞通過其表面的受體與胞外信號物質(zhì)分子（配體）選擇性地相互作用，而導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。●細胞識別的種類●細胞之間識別的作用方式●信號通路（signalingpathway） 細胞識別是通過各種不同的信號通路實現(xiàn)的。 細胞接受外界信號，通過一整套特定的機制，將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達，引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列稱之為細胞信號通路。細胞識別的種類可分為四類：①同種同類細胞之間的識別。如：胚胎發(fā)育與分化中的細胞聚集；凝血過程中的血小板聚集。②同種異類細胞之間的識別。如：受精過程中精子與卵子的識別；免疫細胞之間的相互作用。③異種異類細胞之間的識別。如：細菌對動物的感染；寄生蟲對宿主的寄生。④異種（異體）同類細胞之間的識別。如：輸血、器官移植等。

細胞之間識別的作用方式①兩細胞通過其表面特定分子結(jié)構(gòu)而直接相互作用受精過程是細胞間一個很重要的識別過程。生物界受精的成功，只有同種的精子和卵子才能實現(xiàn)。這是因為精子表面有一種稱為結(jié)合素的蛋白質(zhì)，而卵子透明帶則有與之結(jié)合的受體，兩者均為糖蛋白，透明帶表面有N-乙酰葡萄糖胺及半乳糖殘基，精子表面有唾液酸轉(zhuǎn)移酶。同種精子、卵子相遇時，精子表面的糖基轉(zhuǎn)移酶可將精子表面的唾液酸轉(zhuǎn)移到卵的透明帶表面的N-乙酰葡萄糖胺殘基上，使透明帶表面的精子結(jié)合素受體構(gòu)型發(fā)生改變，精子才得以互相識別而發(fā)生受精作用。

②兩細胞通過凝集因子相互作用

如：將胚胎小腦和視網(wǎng)膜的細胞混合，培養(yǎng)一段時間后能重新形成具有原來結(jié)構(gòu)的小腦和視網(wǎng)膜，不出現(xiàn)混雜的畸形組織。這是因為，這種混合細胞分別被兩種特異性不同的凝集因子所凝集，小腦組織中的凝集因子特異地與甘露糖結(jié)合，而視網(wǎng)膜組織中的凝集因子特異地與N-乙酰氨基半乳糖特異結(jié)合。從這個例子中可以發(fā)現(xiàn)，不同細胞之間聚合因子氨基酸組成相似，但糖的組成則不同。只有同種的組織表面的受體和聚合因子間才能聚合。細胞的信號分子與受體 ●信號分子（signalmolecule）

親脂性信號分子

親水性信號分子

氣體性信號分子(NO)●第二信使 ●受體（receptor）多為糖蛋白 ●分子開關(guān)（molecularswitches）細胞信號分子概念：信號分子是細胞的信息載體，包括化學(xué)信號：如各類激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)等；物理信號：如聲、光、電、溫度變化等。根據(jù)信號分子的溶解性分類

：特點：①特異性②高效性③可被滅活。根據(jù)信號分子的溶解性分類1）親脂性化學(xué)信號分子：甾類激素和甲狀腺素。分子小，直接跨膜，與細胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達。2）親水性化學(xué)信號分子：神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)、肽類激素。不能透過靶細胞質(zhì)膜，只能與靶細胞表面受體結(jié)合，經(jīng)信號轉(zhuǎn)換機制，在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起細胞的應(yīng)答反應(yīng)。所以這類信號分子又稱為第一信使(primarymessenger)。其轉(zhuǎn)換方式主要有：①激活膜受體的激酶活性；②激活配體門通道；③引起第二信使的釋放。3）氣體信號分子：NO，進入細胞直接激活效應(yīng)酶，參與體內(nèi)生理或病理過程，即“明星分子”。有三種類型的信號分子激素(hormone)：激素是由內(nèi)分泌細胞(如腎上腺、睪丸、卵巢、胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺和垂體)合成的化學(xué)信號分子，一種內(nèi)分泌細胞基本上只分泌一種激素，參與細胞通訊的激素有三種類型:蛋白與肽類激素、類固醇激素、氨基酸衍生物激素。神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)：神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢釋放出來的小分子物質(zhì)，是神經(jīng)元與靶細胞之間的化學(xué)信使。由于神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細胞分泌的,所以這種信號又稱為神經(jīng)信號(neuronalsignaling)。局部介質(zhì)(localmediators)局部介質(zhì)是由各種不同類型的細胞合成并分泌到細胞外液中的信號分子，它只能作用于周圍的細胞。通常將這種信號傳導(dǎo)稱為旁分泌信號(paracrinesignaling)，以便與自分泌信號相區(qū)別。第二信使(secondmessengers)

細胞表面受體接受細胞外信號后轉(zhuǎn)換而來的細胞內(nèi)信號稱為第二信使,而將細胞外的信號稱為第一信使(firstmessengers)。第二信使至少有兩個基本特性

第二信使都是小的分子或離子。細胞內(nèi)有五種最重要的第二信使。第二信使的作用：信號轉(zhuǎn)換、信號放大。第二信使至少有兩個基本特性①是第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)、僅在細胞內(nèi)部起作用的信號分子；②能啟動或調(diào)節(jié)細胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)信號應(yīng)答。細胞內(nèi)有五種最重要的第二信使cAMP:環(huán)腺嘌呤核苷酸

cGMP:環(huán)鳥嘌呤核苷酸

DAG:1,2-二酰甘油(diacylglycerol)IP3:1,4,5-三磷酸肌醇(inosositol1,4,5-trisphosphate)Ca2+等（Ca2+也叫第三信使）。第二信使的作用：信號轉(zhuǎn)換、信號放大第二信使在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，它們能夠激活級聯(lián)系統(tǒng)中酶的活性,以及非酶蛋白的活性。第二信使在細胞內(nèi)的濃度受第一信使的調(diào)節(jié),它可以瞬間升高、且能快速降低,并由此調(diào)節(jié)細胞內(nèi)代謝系統(tǒng)的酶活性,控制細胞的生命活動,包括:葡萄糖的攝取和利用、脂肪的儲存和移動以及細胞產(chǎn)物的分泌。第二信使也控制著細胞的增殖、分化和生存,并參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。受體(receptor)是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體(信號分子)的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。受體與配體的結(jié)合具有三個主要的特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。受體具有兩個功能受體可分為細胞內(nèi)受體和細胞表面受體，二者通過不同的機制介導(dǎo)不同的信號通路。受體與配體之間并不是簡單的一對一的關(guān)系，有四種應(yīng)答類型。受體具有兩個功能：一是識別自己特異的信號物質(zhì)——配體，識別表現(xiàn)在于兩者的結(jié)合。二是識別和接受的信號準確無誤地放大，并傳遞到細胞內(nèi)部，啟動一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細胞反應(yīng)。因此要使胞間信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號，受體的兩個功能缺一不可。細胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)，與脂溶性信號分子結(jié)合，被胞外親脂性信號分子所激活,

是激素激活的基因調(diào)控蛋白（胞內(nèi)受體超家族）細胞表面受體:后者與水溶性信號分子結(jié)合。被胞外親水性信號分子所激活。細胞表面受體分屬三大家族：離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）G-蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor）酶偶連的受體（enzyme-linkedreceptor）受體與配體之間并不是簡單的一對一的關(guān)系，有四種應(yīng)答類型：1.不同類型受體以不同的方式應(yīng)答于相同的配體骨骼肌細胞引起細胞收縮（N型受體）乙酰膽堿心肌細胞降低收縮頻率(M型受體）2.相同受體（都為M型）對同一配體產(chǎn)生不同反應(yīng)心肌、平滑肌引起收縮頻率的變化乙酰膽堿唾腺細胞(分泌細胞）引起細胞分泌

3.同一細胞中的不同受體可應(yīng)答不同的胞外配體，但可產(chǎn)生相同的反應(yīng)胰高血糖素A受體肝細胞糖原分解并釋放到血液腎上腺素B受體4.一種細胞具有多種受體可應(yīng)答多種配體存活

啟動不同生物學(xué)效應(yīng)

分裂多種信號多種受體分化死亡一、細胞內(nèi)核受體及其對基因表達的調(diào)節(jié)概念：

位于胞質(zhì)溶膠、核基質(zhì)中的受體稱為細胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)。細胞內(nèi)受體主要是同脂溶性的小信號分子相作用。該類受體的有三個結(jié)構(gòu)域。細胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白。激素與受體結(jié)合→受體與抑制性蛋白分離→活化的受體與特異DNA序列結(jié)合→啟動基因的轉(zhuǎn)錄和表達受體結(jié)合的DNA序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強子。●甾類激素介導(dǎo)的信號通路

三個結(jié)構(gòu)域：C端：激素結(jié)合部位。中部：特異DNA序列結(jié)合部位。N端：轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。在沒有與配體結(jié)合時,則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合,若是有相應(yīng)的配體,則釋放出抑制蛋白。細胞內(nèi)受體與抑制性蛋白(如Hsp90)結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)。配體(如皮質(zhì)醇)與受體結(jié)合，導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來，從而受體通過暴露它的DNA結(jié)合位點而被激活。▲分子開關(guān)

分子開關(guān)是指在細胞內(nèi)一系列信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)中，控制正、負兩種相輔相成的反饋機制。即對每一步反應(yīng)既要求有激活機制又必然要求有相應(yīng)的失活機制，而且兩者對系統(tǒng)的功能同等重要。▲細胞內(nèi)信號傳遞作為分子開關(guān)的蛋白質(zhì)可分為兩類：

一類開關(guān)蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而關(guān)閉；另一類主要開關(guān)蛋白由GTP結(jié)合蛋白組成，結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。通過磷酸化傳遞信號通過結(jié)合蛋白傳遞信號細胞內(nèi)信號傳遞過程中兩類分子開關(guān)蛋白

`關(guān)開蛋白激酶使開關(guān)蛋白磷酸化而開啟由蛋白磷酸脂酶使開關(guān)蛋白磷酸化而關(guān)閉結(jié)合GTP開關(guān)蛋白活化結(jié)合GDP開關(guān)蛋白失活甾類激素介導(dǎo)的信號通路

信號通路：甾類激素經(jīng)擴散進入胞內(nèi)→與受體結(jié)合，形成激素受體復(fù)合物，受體蛋白構(gòu)象改變→穿核孔進入核內(nèi)→受體與特異DNA序列結(jié)合→調(diào)控基因的表達甾類激素分子相對質(zhì)量為300Da左右，這類激素通常表現(xiàn)為影響細胞分化等長期的生物學(xué)效應(yīng)。甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩步反應(yīng)階段：

①直接活化少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄的初級反應(yīng)階段，發(fā)生迅速。

②初級反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他基因，產(chǎn)生延遲的次級反應(yīng)，對初級反應(yīng)起放大作用。個別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細胞膜上。一氧化氮介導(dǎo)的信號通路NO可快速擴散透過細胞膜，作用于鄰近細胞。血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞是NO的生成細胞，NO的生成由一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)催化，以L精氨酸為底物，以NADPH（還原型輔酶II

）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調(diào)節(jié)機制，靶細胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān)。NO的作用機理：乙酰膽堿→血管內(nèi)皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細胞→鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→血管平滑肌細胞的Ca2+離子濃度下降

→平滑肌舒張→血管擴張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負荷和心肌的需氧量。1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。第三節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)●G蛋白偶聯(lián)的受體的結(jié)構(gòu)與激活●G蛋白藕聯(lián)受體所介導(dǎo)的細胞信號通路

一、G蛋白偶聯(lián)的受體的結(jié)構(gòu)與激活

G蛋白G蛋白偶聯(lián)受體

配體與受體結(jié)合后激活相鄰的G-蛋白,被激活的G-蛋白又可激活或抑制一種產(chǎn)生特異第二信使的酶或離子通道,引起膜電位的變化。由于這種受體參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用要與GTP結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白相偶聯(lián),因此將它稱為G蛋白偶聯(lián)受體。二、G蛋白藕聯(lián)受體所介導(dǎo)的細胞信號通路●以cAMP為第二信使的信號通路

●磷脂酰肌醇雙信使信號通路●G蛋白藕聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控

離子通道偶聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控

Gt蛋白偶聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關(guān)閉3、Gt蛋白偶聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關(guān)閉人類每個眼球的視網(wǎng)膜內(nèi)約有1.2億個視桿細胞，其樹突呈細桿抓哏內(nèi)，稱為視桿，視桿外節(jié)的視盤除基部少數(shù)視盤仍與胞膜相連，其余大部分均在邊緣處與胞膜脫離，成為獨立的視盤。視盤的更新是由外節(jié)基部不斷產(chǎn)生，其頂端不斷被色素上皮細胞所吞噬。視盤上鑲嵌有感光物質(zhì)，稱視紫紅質(zhì)(rhodopsin)，能感受弱光。視紫紅質(zhì)是由11-順視黃醛(11-cisretinae)和視蛋白(oposin)組成，前者是維生素A的衍生物，當維生素A缺乏時，視紫紅質(zhì)合成不足，則患夜盲癥。視桿細胞體較小，核圓形染色較深，其軸突末梢不分之呈球型，與雙極細胞的樹突形成突觸。視桿細胞中Gt蛋白偶聯(lián)的光受體（視紫紅質(zhì)）誘導(dǎo)的陽離子通道的關(guān)閉黑暗條件下視桿細胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。視紫紅質(zhì)(rhodopsin,Rh)為7次跨膜蛋白，其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)換可表述為：

光信號→

Rh激活→

G蛋白（transducinGt)活化→

cGMP磷酸二酯酶激活(PDE)→胞內(nèi)cGMP減少→

Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合引發(fā)G蛋白偶聯(lián)的離子通道的開放或關(guān)閉，進而導(dǎo)致膜電位的改:（a）神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與心肌細胞的膜受體結(jié)合，使得G蛋白的α亞基與β、γ亞基分開；（b）激活的β、γ亞基復(fù)合物同K+離子通道結(jié)合并將K+離子通道打開；（c）α亞基中的GTP水解，導(dǎo)致α亞基與β、γ亞基重新結(jié)合，使G蛋白處于非活性狀態(tài)，使K+離子通道關(guān)閉。G蛋白偶聯(lián)受體能夠激活心肌質(zhì)膜的K+離子通道打開離子通道偶聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號途徑特點：受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟主要存在于神經(jīng)細胞或其他可興奮細胞間的突觸信號傳遞有選擇性：配體的特異性選擇和運輸離子的選擇性細胞質(zhì)膜上最多，也是最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由G-蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)有兩個重要的特點:①系統(tǒng)由三個部分組成:7次跨膜的受體、G蛋白和效應(yīng)物(酶);②產(chǎn)生第二信使。第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路細胞表面其他與酶偶的受體細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述已知六類：①受體酪氨酸激酶、②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、③受體酪氨酸磷脂酶、④酪氨酸激酶連接的受體、⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶、⑥組氨酸激酶連接的受體(與細菌的趨化性有關(guān))。酶偶聯(lián)型受體的共同點：①單次跨膜蛋白；但胰島素和胰島素樣的生長因子-1(IGF-I)受體有a和b兩種亞基，組成四聚體型受體。②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，起動其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。G蛋白G蛋白：即三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(trimericGTP-bindingregulatoryprotein)位置：質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)。組成：αβγ三個亞基，βγ二聚體通過共價結(jié)合錨于膜上起穩(wěn)定α亞基的作用。G蛋白可分為三類：即Gs家族、Gi家族和Gq家族，這一分類是基于組成G蛋白的α亞單位的結(jié)構(gòu)與活性，對效應(yīng)蛋白起激活作用α亞單位為αs亞單位，由此亞單位構(gòu)成的G蛋白則為Gs蛋白；對效應(yīng)蛋白起抑制作用的α亞單位為αi亞單位，由此構(gòu)成的G蛋白則為Gi蛋白。對Gq家族的功能尚不完全清楚。作用：相當于分子開關(guān)，α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP（GTPaseactivatingprotein）增強。G-蛋白活化與調(diào)節(jié)G蛋白組成：αβγ三個亞基，βγ二聚體通過共價結(jié)合錨于膜上起穩(wěn)定α亞基的作用G蛋白的分子由三條分子鏈構(gòu)成：α鏈(茶色)、β鏈（藍色）和γ鏈（綠色）。紅色的部分是在α鏈/亞基表面的對信號傳遞起重要作用的部分。G蛋白利用GTP作為自己的開關(guān)。在活躍的形式里，GTP最后的一個磷酸基和蛋白質(zhì)表面的凹陷結(jié)合，非常牢固。GTP以球體表示，而凹陷則著以紅色。當GTP轉(zhuǎn)化成GDP，由于磷酸基團脫落了，它無法再和這個凹陷結(jié)合。這樣就形成了一個松散結(jié)構(gòu)的不活躍三聚體G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)G蛋白偶聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，將胞外信號轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號。類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。cAMP信號通路通過調(diào)節(jié)第二信使cAMP的濃度變化，將細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號。反應(yīng)鏈：激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄組分及其分析

Gs調(diào)節(jié)模型Gi調(diào)節(jié)模型細菌毒素對G蛋白的修飾作用

cAMP信號通路對基因轉(zhuǎn)錄的激活

cAMP信使體系的特性組分及其分析①激活型激素受體(Rs)或抑制型激素受體(Ri)；Rs與Ri是由單條多肽鏈經(jīng)7次跨膜所組成。N末端在細胞外，C末端在細胞內(nèi)，跨膜的肽鏈是一條α-螺旋構(gòu)象。受體胞外區(qū)與配體結(jié)合，胞內(nèi)區(qū)與G蛋白結(jié)合。刺激型受體通過Gs刺激腺苷酸環(huán)化酶的活性，提高胞內(nèi)的cAMP的水平。②活化型調(diào)節(jié)蛋白(Gs)或抑制型調(diào)節(jié)蛋白(Gi)；G-proteinlinkedreceptor③腺苷酸環(huán)化酶(Adenylylcyclase)：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。效應(yīng)酶④蛋白激酶A(ProteinKinaseA，PKA)：由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基,激活蛋白激酶A的活性。⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase,PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用。

DegredationofcAMPGs調(diào)節(jié)模型

激素配體與Rs結(jié)合，導(dǎo)致Rs構(gòu)象改變，使激素-受體復(fù)合物與Gs結(jié)合，Gs的α亞基構(gòu)象改變，排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，Gs蛋白解離出α亞基和βγ基復(fù)合物。

–α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。–βγ亞基復(fù)合物也可直接激活某些胞內(nèi)靶分子。

Gs調(diào)節(jié)作用圖解

在靜止狀態(tài)，細胞沒有受到激素的刺激，激素不和受體結(jié)合，Gs蛋白的αβ和γ亞基呈結(jié)合狀態(tài)，Ga與GDP結(jié)合，cAMPase沒有活性。腺苷酸環(huán)化酶cAMPase受體蛋白激素配體結(jié)合改變受體構(gòu)象，暴露出與Gs結(jié)合的位點通過擴散，導(dǎo)致配體-受體復(fù)合物與Gs結(jié)合從而大大降低了Gs對GDP的親和性GDP解離，GTP取代與之結(jié)合，從而導(dǎo)致a亞基從Gs復(fù)合物上解離α亞基結(jié)合并活化cAMPase,產(chǎn)生cAMP，同時，配體與受體解離，受體恢復(fù)原來的構(gòu)象GTP水解導(dǎo)致a亞基脫離cAMPase并與βγ復(fù)合物結(jié)合形成Gs蛋白

因為Gsa-GTP具有GTP酶活性，水解GTP成GDP，導(dǎo)致Ga和腺苷酸環(huán)化酶互相分離，終止了腺苷酸環(huán)化酶的活化作用，a和β亞基重新組合，使細胞恢復(fù)到靜止態(tài)。Gsα-GTP與腺苷酸環(huán)化酶作用，使之活化，使ATP轉(zhuǎn)化成cAMP,β和γ亞基也能活化腺苷酸環(huán)化酶GDP從Ga釋放，GTP與Gs的a亞基結(jié)合，使Gs形成活化構(gòu)象，然后引起β和γ亞基與a亞基解離。

激素和Rs受體結(jié)合，導(dǎo)致受體構(gòu)象變化，Gs在Mg2+存在時與構(gòu)象改變的受體高親和地結(jié)合。Gi調(diào)節(jié)模型①通過α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化。?百日咳毒素抑制Gi的活性。磷脂酰肌醇信號通路

“雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細胞反應(yīng)磷脂酶C(PLC)→→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH

反應(yīng)的終止

鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM)磷脂酰肌醇信號通路通過G蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的另一條信號通路。

這一通路的首要效應(yīng)酶是磷脂酶C(PLC)，通過激活質(zhì)膜上的PLC，使二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)兩個第二信使。使胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。IP3動員細胞內(nèi)源鈣到細胞溶質(zhì)，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高；DG激活蛋白激酶C(PKC)，活化的PKC進一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交換引起細胞內(nèi)pH升高。該信號通路的最大特點是胞外信號被膜受體接受后，同時產(chǎn)生兩個胞內(nèi)信使，分別啟動兩個信號傳遞途徑即IP3-Ca2+和DG-PKC途徑，實現(xiàn)細胞對外界信號的應(yīng)答。該信號系統(tǒng)也成為雙信使系統(tǒng)。激素與受體結(jié)合活化G蛋白，G蛋白活化磷脂酶C，磷脂酶C使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇斷裂成1，4，5三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油(DG)，IP3通過細胞溶質(zhì)擴散結(jié)合并打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上Ca2+通道，引起Ca2+從鈣庫中釋放到細胞溶質(zhì)中，通過鈣調(diào)節(jié)蛋白引起細胞反應(yīng)，DG與Ca2+活化PKC，PKC磷酸化蛋白引起細胞反應(yīng)。胞外信號分子激活的磷脂酶C激活的蛋白激酶C

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)二酰基甘油（DG)Ca2+IP3是一種水溶性分子，其主要作用是將儲存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度提高。二酰基甘油(DG)作為第二信使可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C(PKC)。PKC位于細胞質(zhì)，是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性酶，Ca2+濃度升高時，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC使底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。PKC具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細胞“短期生理效應(yīng)”如細胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細胞增殖、分化等“長期生理效應(yīng)”。蛋白激酶（PKC）的活化可增強特殊基因的轉(zhuǎn)錄。?鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)可結(jié)合鈣離子將靶蛋白(如：

CaM-Kinase)活化。蛋白激酶（PKC）的活化可增強特殊基因的轉(zhuǎn)錄1）PKC激活MAP激酶，導(dǎo)致與DNA特異序列結(jié)合的基因調(diào)控蛋白（Eik-1）磷酸化和激活，進而增強特殊基因的轉(zhuǎn)錄。2）PKC的活化，導(dǎo)致一種抑制蛋白的磷酸化，從而使細胞質(zhì)中基因調(diào)控蛋白(NF-κB)擺脫抑制狀態(tài)而釋放出來，進入細胞核，刺激特殊基因的轉(zhuǎn)錄。活化的PKC激活基因的兩條細胞內(nèi)途徑磷脂酰肌醇代謝途徑肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）的合成來自于膜結(jié)合的磷脂酰肌醇（PI）反應(yīng)的終止IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。其它G蛋白偶聯(lián)型受體

1．化學(xué)感受器中的G蛋白存在于嗅覺和味覺化學(xué)感受器中，類型繁多，不同細胞具有不同的受體，感受不同的氣味。氣味分子與G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道(cAMP-gatedcationchannel)，引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，最終形成嗅覺或味覺。2．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。視紫紅質(zhì)(rhodopsin,Rh)為7次跨膜蛋白，其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)換可表述為：

–光信號→Rh激活→G蛋白（transducinGt)活化→cGMP磷酸二酯酶（PDE）激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。胞內(nèi)cGMP水平下降的負效應(yīng)信號起傳遞光刺激的作用。一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路

受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs） 包括6個亞族

受體酪氨酸激酶的激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→ 激活RTK→胞內(nèi)信號蛋白→啟動信號傳導(dǎo)

Ras蛋白(Rasprotein)RTK-Ras信號通路： 配體→RTK→adaptor←GEF→Ras→ Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→ 進入細胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白 （轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修鈽。Ras蛋白Ras蛋白(Rasprotein)Ras是大鼠肉瘤(ratsarcoma,Ras)的英文縮寫。Ras蛋白是原癌基因c-ras的表達產(chǎn)物，相對分子質(zhì)量為21kDa，系單體GTP結(jié)合蛋白，具有弱的GTP酶活性。其活性則是通過與GTP或GDP的結(jié)合進行調(diào)節(jié)Ras蛋白的活性調(diào)節(jié)：由GEF和GAP調(diào)節(jié)其活性鳥苷交換因子

GTP酶激活蛋白

細胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體1、受體絲氨酸/蘇氨酸激酶2、受體酪氨酸磷酸酯酶3、受體鳥苷酸環(huán)化酶4、酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體（細胞因子受體）受體絲氨酸/蘇氨酸激酶配體是轉(zhuǎn)化生長因子-βs(transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。)家族成員。包括TGF-β1~TGF-β5種成員。具有多方面的效應(yīng)，依細胞類型不同，可抑制細胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細胞和作為胚胎發(fā)育過程中的誘導(dǎo)信號等。BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白，bonemorphogeneticprotein）是TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子，transforminggrowthfactor-β）超家族中的重要成員。它通過調(diào)節(jié)一系列下游基因的活性，控制著諸如中胚層形成、神經(jīng)系統(tǒng)分化、牙齒和骨骼發(fā)育以及癌癥發(fā)生等許多重要的生物學(xué)過程。BMP信號的傳遞主要通過配體BMP與細胞膜上的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（BMPreceptor,BMPR）特異性結(jié)合，形成配體受體二元復(fù)合物。同時，Ⅱ型受體（BMPR2）能夠活化I型受體（BMPR1），并進一步將信號傳遞給細胞內(nèi)的Smad分子。在BMP和TGF-β信號由細胞膜傳遞至細胞核的過程中，Smad蛋白起到了關(guān)鍵性的作用。活化的I型受體（BMPR1）進一步磷酸化Smad蛋白（Smad1、Smad5和Smad8），促使Smad分子從細胞膜受體上脫離下來，并在胞質(zhì)內(nèi)結(jié)合Smad4分子（commonSmad，Co-Smad）后進入細胞核。在細胞核內(nèi)，Smad多元復(fù)合物在其它DNA結(jié)合蛋白的參與下作用于特異的靶基因，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄

2.受體酪氨酸磷酯酶受體酪氨酸磷酯酶（receptortyrosinephosphatases）為單次跨膜蛋白受體，受體胞內(nèi)區(qū)具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性，胞外配體與受體結(jié)合激發(fā)該酶活性，可以使特異的胞內(nèi)信號蛋白的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸殘基的壽命，使靜止細胞具有較低的磷酸酪氨酸殘基的水平。它的作用不是簡單的與RTK相反，可能與酪氨酸激酶一起協(xié)同工作，如參與細胞周期調(diào)控。白細胞表面的CD45屬這類受體，對具體配體的尚不了解。和酪氨酸激酶一樣存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶。3.受體鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶（receptorguanylatecyclase）是單次跨膜蛋白受體，胞外段是配體結(jié)合部位，胞內(nèi)段為鳥苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域。受體的配體心房排鈉肽（atrialnatriureticpeptides，ANPs）和腦排鈉肽（brainnatriureticpeptides，BNPs）。當血壓升高時，心房肌細胞分泌ANP，促進腎細胞排水、排鈉，同時導(dǎo)致血管平滑肌細胞松弛，結(jié)果使血壓下降。信號途徑為：配體→受體鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→依賴cGMP的蛋白激酶G(PKG)→靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化而活化。細胞內(nèi)有兩種形式的鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC):與細胞膜結(jié)合的膜結(jié)合型GC和胞漿可溶型GC。作為酶聯(lián)受體信號途徑的主要是膜結(jié)合型GC(membrane-boundformofguanylatecyclase,mGC)。mGC是一種跨膜蛋白,氨基末端在膜外側(cè),是激素配體結(jié)合區(qū);膜內(nèi)側(cè)約為多肽鏈的1/2，含有一個類蛋白激酶區(qū)以及羧基末端的催化區(qū)域與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的兩種鳥苷酸環(huán)化酶

4.細胞因子受體超家族包括各類細胞因子（如干擾素）的受體，在造血細胞和免疫細胞通訊上起作用。受體本身不具有酶活性，但可連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶(如JAK)，信號途徑為JAK－STAT或RAS途徑。JAK(januskinase)屬非受體酪氨酸激酶家族。JAK的底物為STAT，即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)。JAK/STATPathway:配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；二聚化受體激活JAK；JAK將STAT磷酸化；STAT形成二聚體，暴露出入核信號；STAT進入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達。細胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)●整聯(lián)蛋白●細胞與細胞外基質(zhì)之間形成的粘著斑具有兩方面的功能：（1）機械結(jié)構(gòu)功能：粘著斑的裝配受信號的控制，通過肌動蛋白纖維和多種肌動蛋白的結(jié)合蛋白而完成；(2)信號傳遞功能：通過酪氨酸激酶Src和粘著斑激酶（focaladhesionkinase，F(xiàn)AK）而實現(xiàn)。●導(dǎo)致粘著斑裝配的信號通路●通過粘著斑由整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞通路：由細胞表面到細胞核的信號通路由細胞表面到細胞質(zhì)核糖體的信號通路由細胞表面到細胞核的信號通路整聯(lián)蛋白與胞外配體結(jié)合→整聯(lián)蛋白簇集和粘著斑處質(zhì)膜下酪氨酸激酶Src活化→粘著斑激酶（FAK）的酪氨酸殘基磷酸化→然后結(jié)合接頭蛋白（Grb2）和胞內(nèi)鳥苷酸釋放蛋白（Sos)→活化的Grb2-Sos復(fù)合物→引起Ras蛋白GTP-GDT交換而活化→Ras–GTP通過MAPK級聯(lián)反應(yīng)→激活涉及細胞生長與增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。整聯(lián)蛋白整聯(lián)蛋白（integrin）是細胞表面的跨膜蛋白，由α和β兩個亞基組成的異二聚體，其胞外段具有多種胞外基質(zhì)組分的結(jié)合位點，包括纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖。因此，整聯(lián)蛋白不僅介導(dǎo)細胞附著到胞外基質(zhì)上，更重要的是提供了一種細胞外環(huán)境調(diào)控細胞內(nèi)活性的渠道。第五節(jié)信號的整合與控制●細胞對信號的整合

細胞信號傳遞的基本特征：多通路、多途徑、多層次和高度復(fù)雜的可控過程。

細胞信號傳遞各途徑的相互關(guān)系可分為三大類:信號收斂（convergence）、信號發(fā)散（divergence）和交叉對話（crosstalking）。構(gòu)成一個復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（signalnetworksystem）。●細胞對信號的控制

細胞對信號的控制細胞解除和終止信號的重要方式是在信號濃度過高或細胞長時間暴露在一種信號刺激的情況下，細胞自身以不同的機制使受體脫敏。通過G蛋白偶聯(lián)的受體激酶（GRKs）使受體胞質(zhì)域特定氨基酸殘基磷酸化是G蛋白偶聯(lián)受體脫敏的重要方式。此外，G蛋白偶聯(lián)受體的脫敏也依賴于PKA，PKC和CaMK2對受體的磷酸化。靶細胞對信號分子脫敏的5種方式G蛋白偶聯(lián)受體在G蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs）作用下發(fā)生磷酸化而脫敏靶細胞對信號分子脫敏的5種方式細胞無時無刻不處在復(fù)雜環(huán)境的“信息轟炸”之下，這些信號分別或協(xié)同啟動細胞各種信號傳遞途徑，最終作出合理的應(yīng)答反應(yīng)。因此，細胞各種不同的信號通路決不可能是彼此獨立的。細胞信號的傳遞最重要的特征之一是構(gòu)成一個復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（signalnetworksystem）。信號途徑間交叉對話是指不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間的相互影響,即通常所說的“相互作用”(interaction)。如：在某些細胞中，G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)的受體在腎上腺素等細胞外信使的作用下，產(chǎn)生第二信使cAMP，cAMP激活PKA，然后通過PKA抑制Raf，從而阻斷了從Ras到Raf的信號傳導(dǎo)。PKA系統(tǒng)與受體酪氨酸激酶系統(tǒng)間的相互干擾.信號發(fā)散信號發(fā)散是指同一種信號與受體作用后在細胞內(nèi)分成幾個不同的信號途徑進行傳遞,最典型的是受體酪氨酸激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。來自于EGF受體的信號能夠分成幾個不同的途徑進行傳遞信號收斂信號傳導(dǎo)途徑的收斂是指不同的信號分子分別作用于不同的受體，但是最后的效應(yīng)物是相同的。圖中所示是將來自G蛋白偶聯(lián)受體、整聯(lián)蛋白、受體酪氨酸激酶的信號通過Grb2-Sos匯集到Ras，然后沿著MAP激酶級聯(lián)系統(tǒng)進行傳遞。其結(jié)果,將不同受體結(jié)合的信號匯集起來,引起靶細胞中一套相同的促進細胞分裂的基因轉(zhuǎn)錄和翻譯。化學(xué)通訊化學(xué)通訊是間接的細胞通訊,指細胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細胞外，作為信號分子作用于靶細胞，調(diào)節(jié)其功能。根據(jù)化學(xué)信號分子可以作用的距離范圍，可分為以下4類：1.

內(nèi)分泌（endocrine）：內(nèi)分泌細胞分泌的激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細胞。其特點是：①低濃度，僅為10-8-10-12M；②全身性，隨血液流經(jīng)全身，但只能與特定的受體結(jié)合而發(fā)揮作用；③長時效，激素產(chǎn)生后經(jīng)過漫長的運送過程才起作用，而且血流中微量的激素就足以維持長久的作用。2.

旁分泌（paracrine）：細胞分泌的信號分子通過擴散作用于鄰近的細胞。包括：①各類細胞因子；②氣體信號分子（如：NO）3.

突觸信號發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿）由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴散到突觸后膜，作用于特定的靶細胞。4.

自分泌（autocrine）：與上述三類不同的是，信號發(fā)放細胞和靶細胞為同類或同一細胞，常見于癌變細胞。如：大腸癌細胞可自分泌產(chǎn)生胃泌素，介導(dǎo)調(diào)節(jié)c-myc、c-fos和rasp21等癌基因表達，從而促進癌細胞的增殖。B.Theformsofcellcommunication

-----Differenttypesofchemical

signalscanbereceivedbycells1.A,b,c:chemicalsignalsdependentcellcommunication,includingchemicalsynapse;2.D:contact-dependentcellcommunication;3.ChemicalandelectroniccouplingbyGapjunction.內(nèi)分泌旁分泌突觸信號發(fā)放自分泌通過間隙連接直接聯(lián)系Receptorsincludetwoclasses:glycoproteinsTheotheriscell-surfacereceptors:Therearethreemainfamilies.Oneisthereceptorswithincells:steroidhormonesand（A）細胞內(nèi)受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員

乙酰膽堿GuanylatecyclaseNO和cGMP的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑RobertF.FurchgottLouisJ.IgnarroFeridMurad離子通道偶聯(lián)受體與信號傳導(dǎo)①動作電位到達突觸末端,引起暫時性的去極化;②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道,導(dǎo)致鈣離子進入突觸球;③Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌,釋放神經(jīng)遞質(zhì);④Ca2+引起儲存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì);⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴散到達突觸后細胞的表面受體;⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合,改變受體的性質(zhì);⑦離子通道開放,離子得以進入突觸后細胞;⑧突觸后細胞中產(chǎn)生動作電位。3.SignaltransductionmediatedbythereceptorsonthecellsurfaceA.MediatedbytheIon-LinkedReceptorswhichconvertchemicalsignalsintoelectricalones4or6-helixtransmembranereceptorSH結(jié)構(gòu)域,GRB2

Ras的激活

SH結(jié)構(gòu)域(SHdomain):SH結(jié)構(gòu)域是"Src同源結(jié)構(gòu)域"(Srchomologydomain)的縮寫(Src是一種癌基因，最初在Roussarcomavirus中發(fā)現(xiàn))，SH2大約由100個氨基酸組成。SH3結(jié)構(gòu)域最初也是在Src中鑒定到的由50個氨基酸組成的組件，后來在其他一些蛋白質(zhì)中也發(fā)現(xiàn)了SH3結(jié)構(gòu)域GRB2(growthfactorreceptor-boundprotein2）,一種通過SH2同磷酸化的酪氨酸結(jié)合的連接蛋白配體→活化酪氨酸激酶RTK→活化的酪氨酸激酶RTK結(jié)合接頭蛋白adaptor→GEF（鳥苷酸釋放因子）促進GDP釋放→Ras（GTP結(jié)合蛋白）活化，誘導(dǎo)下游事件：Raf絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（又稱MAPKKK）活化（使蛋白上的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化）→活化的Raf結(jié)合并磷酸化另一種蛋白激酶MAPKK，導(dǎo)致MAPKK活化（MAPKK是一種具雙重特異的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基使之激活）→MAPK活化→進入細胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修飾。Ras信號的級聯(lián)放大作用粘著斑的裝配也是通過信號控制的。當質(zhì)膜上的整聯(lián)蛋白與細胞外基質(zhì)中配體結(jié)合時就開始了粘著斑的裝配。粘