免疫妥協患者中的IFI念珠菌感染和曲霉菌感染在重癥患者中的現狀真菌是重癥患者感染的重要病原菌1、2一項國際單日ICU感染流行病學的研究顯示，在入住ICU的患者中約有51%的患者被考慮為感染2約70%的患者獲得微生物學的培養，17%罹患念珠菌感染，1.4%罹患曲霉菌感染251%ICU患者罹患感染17%念珠菌感染1.4%曲霉菌感染EggimannP,etal.Lancet2003;3:685-702.VincentJ-L,etal.JAMA2009;302:2323-2329.念珠菌血流感染是ICU患者中最常見的IFI念珠菌是ICU患者IFI的主要致病病原菌，血流感染是患者真菌主要的分離部位

33.AnnaMariaTortorano,Mycoses55,73–79中國ICU念珠菌血癥流行病學-CHINASCAN5全國涉及67家大型教學醫院時間跨度：2009年11月-2011年4月患者入選標準大于18周歲并符合以下至少一個診斷標準ⅰ無菌體液通過病理，細胞學和微生物方法檢出酵母菌ⅱ至少一份外周血念珠菌培養陽性ⅲ

無菌體液念珠菌培養陽性5.JAntimicrobChemotherdoi:10.1093/jac/dkt083白色念珠菌和近平滑念珠菌是最常見的致病真菌5.JAntimicrobChemotherdoi:10.1093/jac/dkt083在所有306位患者中有224位患者獲得了微生物的結果（由于法規限制，并非所有標本都寄至中心實驗室進行確認）白色念珠菌為最常見致病病原菌(41.8%)，其次分別為近平滑念珠菌(23.8%)，熱帶念珠菌(17.6%)和光滑念珠菌(12.3%)致病菌株的分布藥物的敏感性白色念珠菌光滑念珠菌侵入性操作/留置導管是ICI的重要因素5.JAntimicrobChemotherdoi:10.1093/jac/dkt083?診斷為ICI的患者近期有侵入性操作的病史（侵入性呼吸機，導尿管和CVC）和抗生素病史（治療的中位值為：10天）ICI患者合并原發疾病免疫抑制侵入性操作抗生素應用免疫抑制

免疫抑制治療HIV感染中性粒細胞缺乏留置導管

中心靜脈置管

導尿管

引流管

動脈留置侵入性機械通氣全腸外營養手術

腹部手術抗生素治療

頭孢菌素類

碳氫酶烯

青霉素

氨基糖苷

喹諾酮2藥聯合

單藥治療流行病學讓我們看到了全部的真菌感染嗎？多種IFI高危因素下的ICU患者.念珠菌感染高危因素

ICU患者IC危險因素7，8入住ICU時間延長（患者的感染風險在入住7-10天后快速增加）其他患者IC危險因素7，9念珠菌定植中性粒細胞缺乏應用激素及免疫抑制劑腫瘤化療應用廣譜抗生素出血或腎功能衰竭應用中心靜脈置管疾病的嚴重程度（APACHII評分）腸外營養機械通氣外科手術和年齡實體器官移植曲霉菌感染高危因素10高危因素中性粒細胞缺乏血液惡性腫瘤及異基因骨髓移植中危因素入住ICU前激素治療時間延長COPD肝危象并入住ICU時間>7天實體器官腫瘤肺移植及HIV患者系統免疫性疾病需要免疫抑制治療低危因素燒傷及其他實體器官移植激素治療<7天入住ICU時間延長（>21天）心臟手術及營養不良7.IntensiveCareMed2009;35:55-62.8.CritCare2008;12(1):204.9.JAntimicrobChemother2005;56:532-537.10.ClinInfectDis2007;45:205-216..ICU患者念珠菌感染和曲霉菌感染風險因素存在重疊ICU真菌診斷的障礙對于ICU的患者而言，那些在血液惡性腫瘤患者中辦法IFI的診斷工具顯示更低的敏感率9診斷工具病原菌障礙培養所有真菌組織病理學所有真菌GM實驗曲霉菌影像學所有真菌真菌PCR所有真菌，特殊菌屬G實驗念珠菌和曲霉菌相較于細菌需要更長的培養時間，血培養可能出現假陰性。無法通過培養區別致病和定植需要進行侵入性操作，由于細胞形態相似鑒別診斷困難難以從其他炎癥反應和細菌感染中將真菌感染區分出來。免疫受限患者影像學表現不顯著Beta-內酰胺藥物導致假陽性，在實體器官移植患者中較低的敏感率，不確定的折點透析患者，免疫球蛋白的應用等的假陽性的發生，存在爭議的折點缺乏標準化的檢測商品10.Meerssemanetal.ClinicalInfectiousDiseases.2007;45:205–16.尸檢患者中的真菌流行病學日本Toho對其3個醫學中心和40個臨床科室1955-2006年間的10297例尸檢進行分析，供有411例IFI。曲霉菌作為病原菌的比重會更高。約為25.5%1111.Mycoses.2012,55,435–443.日本Toho1955-2006年間的10297例尸檢進行分析發病率%所有IFI念珠菌病曲霉菌病隱球菌病分枝桿菌感染肺部是真菌常見侵襲部位，曲霉菌感染高發日本Toho對其3個醫學中心和40個臨床科室1955-2006年間的10297例尸檢進行分析，供有411例IFI。肺部是實體器官受累的主要部位1111.Mycoses.2012,55,435–443.尸檢患者中肺部是真菌主要侵犯器官，且病原菌呈現多樣性念珠菌在尸檢患者中發病率與流行病學的差別可能體現在血流感染對數據差異的影響念珠菌曲霉菌隱球菌結合菌屬肺部如何發現重癥患者中的IA？IA導致極高的患者高死亡率重癥患者合并IFI感染伴發高死亡率77.GueryBP,etal.IntensiveCareMed2009;35:55-62.12.OlaecheaPM,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis2004;23:323-330.

侵襲性念珠菌患者死亡率7侵襲性曲霉菌患者死亡率12早期診斷和治療是治療IA疾病的關鍵早期診斷是IPA治療的關鍵肺泡灌洗液抗原檢測的應用價值WouterMeersseman等人16以0.5作為陽性折點，在確證為侵襲性曲霉菌病的患者中超過50%的患者BALF培養和血清GM試驗仍為陰性16.AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-43,2008詹慶元教授17對34位重癥患者進行了BALF,血清GM實驗的比較，BALF相較于培養/外周血具有更好的敏感性17.Heetal.CriticalCare2012,16:R138敏感性特異性對于確證和臨床診斷患者肺泡灌洗液GM實驗的ROC曲線下面積為0.830(95%CI,0.662to0.936，血清學檢測的ROC曲線下面積為0.784(95%CI,0.610to0.906)。18.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173曲霉菌感染類型高分辨CT影像學表現急性肺支氣管炎血管侵襲性細支氣管周圍的實變和結節，小葉結節結節有毛玻璃樣的“暈輪征”，治療后數天至數周逐漸進展為空腔急性細支氣管炎通常為微小病灶，氣道菌斑以及粘膜增厚半侵襲性曲霉菌病上葉實變和胸膜增厚，數周或數月內形成空腔并伴有腔內團狀影曲霉球腔內可移動的團塊狀影；曲霉球完全填滿肺部空腔，則空氣征則不明顯。ABPA中央和上肺葉支氣管擴張，伴有粘液嵌塞；肺小葉亞段支氣管陰影阻塞性支氣管曲霉菌病肺下葉粘液嵌塞，結節肺曲霉菌病影像學表現的若干張面孔肺曲霉菌病影像學表現的若干張面孔18,19、2018.JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–17319.JournaldeMycologieMédicale(2013)23,64—6920.Radiology2004;230:109–110曲霉球ABPA慢性壞死性肺曲霉菌病氣道侵襲性肺曲霉菌病血管侵襲性肺曲霉菌病ESCMID指南中伏立康唑為BI級推薦考慮近平滑念珠菌在本地的流行病學2013年ESCMID念珠菌病治療指南1中伏立康唑BI級為推薦指南中同時關注在近平滑高發地區棘白菌素的應用21.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37對有合并IA風險患者其實即需開始抗曲菌治療美國一項對COPD+IPA患者抗真菌治療策略的研究中顯示，起始是否覆蓋曲霉菌是影響患者生存率的重要因素。該研究中僅伏立康唑與氟康唑組件具有統計學差異所有治療藥物l102030405060ICU患者*非ICU患者僅具有實驗室診斷患者*入住ICU+具有實驗室診斷患者*氟康唑伏立康唑患者死亡率%22.JournalofMedicalEconomics.2011.14:

227–237威凡?迅速達到抗真菌治療最佳濃度25.AntimicrobAgentsChemother.2011October;55(10):4782–478826.威凡產品說明書圖1：威凡不同血藥濃度下治療的IFI成功率如圖顯示的是對825位患者血漿藥物濃度和治療有效率研究的二元二次圖形。○,表示患者治療成功和治療失敗的區別-—-,表示的是患者治療有效率的動態平均值;——,表示的是預期擬合;---,表示的是95%置信區間。ThecurvaturewassignificantatP<0.003.來自對825位伏立康唑治療患者研究，其最佳治療濃度為1-4ug/ml伏立康唑單劑應用（200mgIV）在1-2小時達到峰濃度0.9ug/ml200mgIV在1-2小時內達到的峰濃度負荷劑量下24小時達到的穩態血藥濃度迅速清除致病病原菌27.Lancet2005;366:1435–42一項涉及422位念珠菌血癥患者的隨機對照研究中，威凡真菌清除中位天數為2天威凡理想的肺組織濃度伏立康唑（6mg/kgIVq12hond1,then4mg/kgIVq12h·3doses）對ELF極高的穿透率為9.5±2.327伏立康唑在ELF/和巨噬細胞中的藥物濃度分別為血漿濃度的5.9~9.1倍和3.9~6.5倍282.55.07.510ELF/Plasma穿透率伏立康唑伊曲康唑泊沙康唑米卡芬凈不同藥物給藥有3-4小時時對EFL的穿透率28.AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-729.ClinPharmacokinet2011;50(11):689-7049.5阿妮芬凈伏立康唑：負荷劑量6mg/kgIVq12h；維持劑量

4mg/kgIVq12h·3doses給藥方案：伊曲康唑：200mgPObid·10doses泊沙康唑：200mgPObid·10doses米卡芬凈：

150mgIV·1dose阿尼芬凈200mgIVond1,then100mgq24hond2andd3小結ESCMID念珠菌指南中關注棘白菌素對近平滑的流行病學，威凡推薦為BI級。威凡迅速達到最佳治療濃度，肺組織濃度高重癥患者尤其是應用免疫抑制治療患者，曲菌不容忽視CHINAScan研究中顯示白色念珠菌和近平滑念珠菌為BSI主要致病菌。AmJRespirCritCareMedVol177.pp27-43,2008Heetal.CriticalCare2012,16:R138JournalofComputerAssistedTomography26(2):159–173JournaldeMycologieMédicale(2013)23,64—69Radiology2004;230:109–110ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–37JournalofMedicalEconomics.2011.14:227–237MayoClinProc.2011;86(8):805-817AmJRespirCritCareMedVol186,Iss.1,pp56–64,Jul1,2012AntimicrobAgentsChemother.2011October;55(10):4782–4788威凡產品說明書Lancet2005;366:1435–42AntimicrobAgentsChemother.2009Dec;53(12):5102-7ClinPharmacokinet2011;50(11):689-704EggimannP,etal.Lancet2003;3:685-702.

VincentJ-L,etal.JAMA2009;302:2323-2329AnnaMariaTortora