基于品種藥品風險管理計劃研究與制定提綱藥品風險的起因與組成藥品風險管理計劃的制定與舉例關于藥品風險管理模型的表述藥品風險管理的主要任務企業應當特別注意的問題小結2023/2/6提綱藥品風險的起因與組成藥品風險管理計劃的制定與舉例關于藥品風險管理模型的表述藥品風險管理的主要任務沈陽藥科大學工商管理學院企業應當特別注意的問題小結2023/2/6藥品本質四大要素預防、治療、診斷//有目的//適應癥或者功能主治//用法和用量沈陽藥科大學工商管理學院藥品，是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。《藥品管理法》質量均一性風險/效益比藥品的本質規定性2023/2/6沙利度胺事件

被稱為20世紀最大的藥物災難！沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6a-對沙律度胺認識的局限性（未能較為全面地認識其風險/效益比）b-并沒有明確的法規支持獲得較為全面的認識沈陽藥科大學工商管理學院該起事件的本質原因a-對沙律度胺認識的局限性（未能較為全面地認識其風險/效益比）b-并沒有明確的法規支持獲得較為全面的認識A-認識的局限性（未能較為全面地認識其風險/效益比）B-管理制度原因2023/2/6藥物性耳聾千手觀音21位演員中18人因藥致聾沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6a-對氨基糖苷類的嚴重的不合理使用（人為放棄了對該類藥品風險/效益比的認識）b-對該類藥品風險/效益比的認識，并沒有有效地傳導給應當知曉的醫務人員沈陽藥科大學工商管理學院該類事件的本質原因C-不合理用藥（人為放棄了對該類藥品風險/效益比的認識）D-風險信息的傳播問題2023/2/6近幾年藥品風險大事記2006-5齊二藥事件——亮菌甲素注射劑沈陽藥科大學工商管理學院誤投輔料（二甘醇），引起腎衰竭致死——破壞了藥品質量的均一性2006-7欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射劑2007-3百易事件——血液制品（白蛋白）注射劑無理由調整生產工藝，導致滅菌不完全——破壞了藥品質量的均一性擅自更改質檢規程——破壞了藥品質量的均一性E-生產環節的控制問題F-宏觀政策引發的成本競爭問題2023/2/6近幾年藥品風險大事記沈陽藥科大學工商管理學院疑為生產工藝環節污染硫酸長春新堿（強神經毒性藥物），不排除人為因素——破壞了藥品質量的均一性2008-6博雅事件——免疫球蛋白注射劑2007-7華聯事件——甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）不排除人為破壞的因素——破壞了藥品質量的均一性2008-10云南紅河刺五加事件流通過程中染菌——破壞了藥品質量的均一性G-流通環節的控制問題H-關聯社會矛盾引發的問題2023/2/6近幾年藥品風險大事記通過藥品不良反應監測，該品種的不良反應情況顯示——風險/效益比不能接受沈陽藥科大學工商管理學院2006-6魚腥草事件——魚腥草有關的注射劑I-注冊管理和評價水平的歷史性局限問題J-藥品研發水平問題2023/2/6藥品風險的根本來源對于藥品質量的均一性或已經形成的風險/效益比認識的各種挑戰因素，并且這些挑戰因素并非純粹的技術問題沈陽藥科大學工商管理學院對于藥品風險/效益比認識的局限性，并且這種局限性是客觀的質量均一性風險/效益比所有風險事件就其原因而論，無不與藥品質量均一性/藥品風險效益比的可接受性有關2023/2/6藥品風險的組成天然風險人為風險藥品的不良反應已知的藥品質量問題不合理用藥未知的社會管理因素認知局限用藥差錯沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6藥品風險的起因天然風險的起因從藥品可獲得性的道德立場出發，認知的局限性，是不可以以時間的無限延展性作為代價來彌補的。盡管我們清楚地知道，假以時日，我們是可以更加清晰地認識到某藥某種特性及其意義，但是我們同時不能忽視維護健康的現實需要。藥品上市前研究的局限性；而這種局限性是客觀存在的，是不能逾越的選擇；導致我們并不能夠在上市之初就可以全面的認識和把握藥品的屬性風險的組成和起因上市前研究局限性動物實驗臨床試驗FIVETOO:設計－toosimple范圍－toonarrow人數－toosmall受試者-toomiddle時間－tooshort

沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6藥品風險的組成社會管理因素人為風險研究環節生產環節使用環節流通環節沈陽藥科大學工商管理學院質量均一性風險/效益比風險2023/2/6提綱藥品風險的起因與組成藥品風險管理計劃的制定與舉例關于藥品風險管理模型的表述藥品風險管理的主要任務沈陽藥科大學工商管理學院企業應當特別注意的問題小結2023/2/6風險管理風險管理目的是使風險最小化……最佳的風險管理是消除風險于未形成之前預先評估風險的性質、危害的程度、發生的條件、發展的趨勢，從而預置管理的機制制度對已經發生的風險事件進行評估，確認性質、程度、條件、趨勢，從而采取針對性的管控措施，防止蔓延和重復發生不斷地檢討已有的機制與制度，分析其存在的漏洞，及時予以彌補

沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6風險管理FDA——2005.3發表藥物警戒規范和藥物流行病學評價指導原則風險最小化行動計劃的制定和應用指導原則上市前風險評估指導原則沈陽藥科大學工商管理學院EMEA——2005.11發表人用藥品風險管理系統規范指導原則ICH——2005.11發表質量風險管理指導原則(Q9)2023/2/6藥品風險管理的主要任務風險處置識別風險風險處置效用評估風險信息傳播、利用沈陽藥科大學工商管理學院分析風險最佳的境界----先了解風險的起因及其影響因素，構建機制和制度，追求消除風險于未形成的境界，達到求真務實的風險最小化水平評估藥品風險/效益比的核心原則乃是以適應證為導向的綜合評價。無論是上市前抑或是上市后。2023/2/6上市后安全性監測與評價開發研究研發前研發產品線(0期)早期臨床試驗(I/II期)產品注冊關鍵臨床試驗(II/III期)批準上市藥品的風險管理貫穿于始終藥品風險管理沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6沈陽藥科大學工商管理學院藥品停市區間R/BT(時間)1.0E（評價曲線）0.0上市前上市后藥品上市區間藥品技術評價2023/2/6藥品風險管理通過對上市前研究信息的評價，提出風險效益比的結論，當風險/效益小于1時，藥品被準予上市。藥品注冊管理宏觀層面----政府視角的藥品風險管理沈陽藥科大學工商管理學院藥品再評價管理通過對上市后研究信息的評價，提出對原有的風險效益比的結論的影響，當風險/效益比發生改變時，要進一步分析改變的原因，提出針對的管理建議。藥物警戒鑒于對藥品風險/效益比的認識之局限性是絕對的，因此，在整個藥品生命周期中，源源不絕的安全性有效性的信息，會不斷地影響我們對藥品風險/效益比的認識。總體上隨著信息的不斷充盈，我們對藥品風險/效益比的把握和認識會越來越接近真實狀態。2023/2/6藥品風險管理藥品生產監管宏觀層面----政府視角的藥品風險管理沈陽藥科大學工商管理學院藥品市場監管藥品不良反應監測解決生產系統的各種具體的操作對藥品風險/效益比的影響問題。主要針對保障藥品質量的均一性問題。解決流通領域的各種具體的操作對藥品風險/效益比的影響問題。質量相關因素（倉儲條件、運輸條件…）;使用相關因素（零售的技術人員條件、管理的制度…）；信息的正確傳播（廣告、藥品分類管理…）……2023/2/6藥品風險管理針對藥品風險管理的本質要求和主要任務，建立結合企業自身特征的風險管理制度體系、組織體系、人力資源體系沈陽藥科大學工商管理學院微觀-----企業視角的風險管理針對企業自身的品種，以風險效益比、質量均一性為綱繩，建立序貫不斷的風險識別評價控制評估機制為每一個品種建立獨立的風險管理計劃，并有效實施之2023/2/6提綱藥品風險的起因與組成藥品風險管理計劃的制定與舉例關于藥品風險管理模型的表述藥品風險管理的主要任務沈陽藥科大學工商管理學院企業應當特別注意的問題小結2023/2/6藥品風險管理模型風險處置識別風險風險處置效用評估風險信息傳播、利用沈陽藥科大學工商管理學院分析風險模型最為重要的技術支持是藥品評價技術模型最為關鍵的也是貫徹始終的基礎是良好的風險信息的傳播2023/2/6藥品風險管理模型沈陽藥科大學工商管理學院識別風險素材：此間已經擁有的所有信息加工工具：藥品評價技術加工原則：質量均一性、風險效益比影響質量均一性的因素影響風險效益比的因素2023/2/6藥品風險管理模型沈陽藥科大學工商管理學院分析風險可接受風險加工工具：藥品評價技術不可接受風險影響質量均一性的因素影響風險效益比的因素風險可接受性難以確定2023/2/6藥品風險管理模型沈陽藥科大學工商管理學院風險處置可接受風險加工工具：藥品評價技術不可接受風險暫置，留觀務必詳陳可接受之原因風險去除或最小化措施2023/2/6藥品風險管理模型沈陽藥科大學工商管理學院風險處置效用評估可接受風險加工工具：藥品評價技術不可接受風險暫置，留觀務必詳陳可接受之原因風險去除或最小化措施評估暫置，留觀理由是否繼續存在評估風險去除措施的效用，風險最小化措施的效用識別風險2023/2/6藥品風險管理模型風險處置識別風險風險處置效用評估風險信息傳播利用沈陽藥科大學工商管理學院分析風險內部的信息流外部的信息流2023/2/6藥品風險管理模型沈陽藥科大學工商管理學院任何風險/效益比發生改變的情況，均必須分析改變發生的原因。無論是風險/效益比向有利或無利的方向變化，均應如此。并非僅是與藥品科學本身有關的信息應當被注意，任何可以對藥品風險/效益比發生影響的信息都應被給與同等的關注和研究。使用環節應當被特別地關注。重視常規的藥物警戒不良反應監測，以便掌控最為重要和經濟的風險信息源。2023/2/6提綱藥品風險的起因與組成藥品風險管理計劃的制定與舉例關于藥品風險管理模型的表述藥品風險管理的主要任務沈陽藥科大學工商管理學院企業應當特別注意的問題小結2023/2/6藥品風險管理計劃原則上，企業應針對每一個產品制定風險管理計劃；每一個風險管理計劃均是一個廣泛、及時吸納信息的循環系統藥品企業為更好的發揮藥品的效用、減少藥品風險而制定的計劃，其目的是使藥品風險最小化、患者收益最大化

顧名思義，為實施上市后藥品風險管理而制定的計劃沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6如何制定藥品風險管理計劃首要的任務是全面評價藥品風險/效益比的現時狀況。風險管理計劃基于對藥品風險的深入認識。理論上，任何產品在上市之前都應當考慮定制風險管理計劃。現實中，在我國已經上市的產品都沒有明確的風險管理計劃。高風險產品尤當考慮風險管理計劃。沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6藥品風險管理計劃貫徹始終的風險信息有效傳播依賴于良好的制度支持制定風險管理計劃的步驟按照前述風險管理模型：1-收集關于該產品的所有信息，尤其是安全性信息；2-分析識別于質量均一性、風險效益比有影響的因素；3-評價這些因素，得出風險可接受或者不可接受的意見，其中尚且不能確定可否接受的風險，列入不可接受風險的范疇；4-針對不可接受的風險設計風險處置措施；5-實施處置措施，評估其效果，視情補正；6-確定適宜的評估期限并循環期限；7-貫徹始終的藥品不良反應監測體系質量好運轉。沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6藥品風險管理計劃貫徹始終的風險信息有效傳播依賴于良好的制度支持制定風險管理計劃的步驟按照前述風險管理模型：1-收集關于該產品的所有信息，尤其是安全性信息；2-分析識別于質量均一性、風險效益比有影響的因素；沈陽藥科大學工商管理學院關鍵在于收集資料的完整性2023/2/6藥品風險管理計劃貫徹始終的風險信息有效傳播依賴于良好的制度支持制定風險管理計劃的步驟按照前述風險管理模型：3-評價這些因素，得出風險可接受或者不可接受的意見，其中尚且不能確定可否接受的風險，列入不可接受風險的范疇；4-針對不可接受的風險設計風險處置措施；沈陽藥科大學工商管理學院關鍵在于對于產品特點把握的準確性和完整性，尤其是結合現實狀況2023/2/6藥品風險管理計劃貫徹始終的風險信息有效傳播依賴于良好的制度支持制定風險管理計劃的步驟按照前述風險管理模型：5-實施處置措施，評估其效果，視情補正；6-確定適宜的評估期限并循環期限；沈陽藥科大學工商管理學院關鍵在于準確和有效的實施以及評估指標、期限的早期預置2023/2/6藥品風險管理計劃貫徹始終的風險信息有效傳播依賴于良好的制度支持制定風險管理計劃的步驟按照前述風險管理模型：7-貫徹始終的藥品不良反應監測體系質量好運轉。沈陽藥科大學工商管理學院關鍵在于以有效的制度保障貫徹始終藥品應用階段的問題應當被高度重視，之一是因為所有此前沒有能夠認識或控制的風險都會首先在這一個階段表現出來；之二使用環節的復雜的社會性對于產品風險的放大具有十分危險的含義。2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院背景：魚腥草注射液是地標升國標的產品，起源于大搞中草藥時代，基礎研究的資料十分有限，大部分企業是文號移植而來，沒有重新進行過基礎研究的補充。1-三個最具權威性的文獻，是我們制定風險管理的主要依據：藥品質量標準、藥品使用說明書、藥品不良反應監測數據2-發表于刊物上的關于藥學研究、安全性研究、臨床研究的文獻，應經過循證評價后，作為參考。2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院我們假定第二部分的文獻參考意義有限而放棄考慮（在現實中情況大抵如此，因為并沒有促使科學研究的基本動因），我們主要依賴于第一部分三個權威的文獻。1-藥品質量標準2-藥品使用說明書3-藥品不良反應監測數據2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院藥品質量標準【處方】魚腥草2000g【制法】取鮮魚腥草2000g進行水蒸氣蒸餾，收集初餾液200ml，再進行重蒸餾，收集重蒸餾液約1000ml，加入7g氯化鈉及5g聚山梨酯80，混勻，加注射用水使成1000ml，濾過，灌封，滅菌，即得。

【性狀】本品為微黃色或幾乎無色的澄明液體。

2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院藥品質量標準【鑒別】(1)取本品5ml，置分液漏斗中，加稀鹽酸1ml，用氯仿振搖提取2次，每次5ml，分取氯仿液，揮干，殘渣加氫氧化鈉試液3ml使溶解，加二硝基苯肼試液1ml，振搖，即生成橙紅色沉淀。(2)取本品2ml，加品紅亞硫酸試液3～5滴，放置片刻，即顯粉紅色或紅紫色。【檢查】pH值0～6.0(附錄ⅦG)。異常毒性取本品，依法檢查(二部附錄ⅪC)，按靜脈注射法給藥注射，應符合規定。熱原取本品，依法檢查(附錄ⅩⅢ

A)。劑量按家兔體重每1kg注射3.5ml，應符合規定。不溶性微粒取裝量為100ml或100ml以上的本品1瓶，依法檢查(二部附錄ⅨC)。應符合規定。其他應符合注射劑項下有關的各項規定(附錄Ⅰ

U)。

2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院藥品質量標準【含量測定】照氣相色譜法(附錄ⅥE)測定。色譜條件與系統適用性試驗以硅酮(OV17)為固定相，涂布濃度為9%；柱溫為150℃，用氫火焰離子化檢測器檢測，正十五烷為內標，理論塔板數按甲基正壬酮峰計算應不低于1000；甲基正壬酮峰與內標物質峰的分離度應大于2.5。校正因子測定取正十五烷適量，用正己烷溶解并稀釋成每1ml含20μg的溶液，搖勻，作為內標溶液。另取甲基正壬酮對照品適量，精密稱定，用正己烷溶解并稀釋成每1ml含20μg的溶液，搖勻，作為對照品溶液。精密量取用碳酸氫鈉飽和的蒸餾水100ml置分液漏斗中，精密加入對照品溶液和內標溶液各5ml，密塞，振搖5分鐘，靜置待分層，分取有機層，緩緩滴加無水乙醇5滴以破乳，取上清液5μl注入氣相色譜儀，計算校正因子。測定法取本品150ml加碳酸氫鈉使飽和，精密量取上清液100ml，置250ml分液漏斗中，精密加入正己烷5ml、內標溶液5ml，密塞，振搖5分鐘，靜置使分層，分取有機層，緩慢滴加無水乙醇5滴以破乳，取上清液5μl注入氣相色譜儀，測定，計算，即得。本品每1ml含甲基正壬酮(C11H22O)不得少于0.8μg。

2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院藥品質量標準【功能與主治】清熱，解毒，利濕。用于肺膿瘍，痰熱咳嗽，白帶，尿路感染，癰癤。【用法與用量】肌內注射，一次2～4ml，一日4～6ml。靜脈滴注，一次20～100ml，用5～10%葡萄糖注射液稀釋后應用，或遵醫囑。

【規格】每支(1)2ml(2)10ml(3)50ml(4)100ml【貯藏】密封，遮光，置陰涼處。2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院藥品說明書1-成分：鮮魚腥草2-性狀：本品為微黃色或幾乎無色的澄明液體3-功能主治：清熱、解毒、利濕。用于肺膿瘍，痰熱咳嗽，白帶，尿路感染，癰癤。4-用法用量：肌內注射，一次2～4ml，一日4～6ml。靜脈滴注，一次20～100ml，用5～10%葡萄糖注射液稀釋后應用，或遵醫囑。——自藥典

2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院藥品說明書5-不良反應：偶見不良反應6-禁忌：對本品過敏或者嚴重不良反應史者禁用7-注意事項：禁辛辣刺激油膩食物；不宜與其他藥物在同一容器中混用；本品為中藥制劑，保存不當可能影響產品質量，使用前必須對光檢查，發現變色、沉淀、渾濁、漏氣或瓶身細微裂痕者，均不能使用；如出現不良反應，遵醫囑2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院藥品說明書8-貯存：密閉，遮光，置陰涼處9-有效期：兩年10-批準文號：…11-……2023/2/6舉例（假定性）魚腥草注射液風險管理計劃的制定沈陽藥科大學工商管理學院藥品不良反應監測結果1-監測到總數逾5000例，其中嚴重病例站庫總病例比例值得關注。2-死亡病例多數為兒童。3-死亡病例近期（指暫停決定前期）發生頻率增加4-嚴重病例原患疾病：多為呼吸道感染，扁桃體炎，咽炎等，使用該藥抗感染。5-嚴重病例用藥途徑：肌內注射者1例，其余靜脈滴注；合并用藥情況：單獨用藥者與合并其他藥物使用者各半。6-死亡病例報告28例，多數由過敏性休克和全身過敏反應引起。

2023/2/6舉例（假定性）沈陽藥科大學工商管理學院國食藥監安[2006]218號國家藥品不良反應監測中心病例報告統計表明，使用魚腥草注射液等7個注射劑（見附件）后引起過敏性休克、全身過敏反應、胸悶、心悸、呼吸困難和重癥藥疹等嚴重不良反應，已明確顯示該類藥品存在臨床用藥安全隱患。根據《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》的有關規定，國家食品藥品監督管理局決定自通告之日起，在全國范圍內暫停使用魚腥草注射液等7個注射劑，暫停受理和審批魚腥草注射液等7個注射劑的各類注冊申請。我局將組織對該類藥品進行再評價。

特此通告

國家食品藥品監督管理局

二○○六年六月一日2023/2/6舉例（假定性）沈陽藥科大學工商管理學院1-資料分析1-1質量均一性存在的問題1-1-1工藝描述粗糙，兩次蒸餾時間等條件未作規定，各家及每家內可自行安排1-1-2吐溫80輔料的質量控制問題（據知到目前為止國內尚無注射用輔料正式標準）1-1-3鑒別反應基于質量研究的有限性，只有兩個顯色反應，特異性值得商榷1-1-4以甲基正壬酮(C11H22O)

為指標成分對魚腥草揮發油混合物產品質量的代表性問題，以及不得少于0.8μg的下限控制與上限控制的缺失1-1-5產品規格設計的合理性問題2023/2/6舉例（假定性）沈陽藥科大學工商管理學院2-分析風險1-1-1工藝描述粗糙，兩次蒸餾時間等條件未作規定，各家及每家內可自行安排1-1-2吐溫80輔料的質量控制問題（據知到目前為止國內尚無注射用輔料正式標準）1-1-3鑒別反應基于質量研究的有限性，只有兩個顯色反應，特異性值得商榷1-1-4以甲基正壬酮(C11H22O)

為指標成分對魚腥草揮發油混合物產品質量的代表性問題，以及不得少于0.8μg的下限控制與上限控制的缺失1-1-5產品規格設計的合理性問題1-2-1臨床劑量確定的依據。肌內注射與靜脈注射劑量差可達50倍之巨，在同一適應癥1-2-2不良反應內容空洞表述無任何警示意義1-2-3臨床適應癥確定的可考性存疑1-2-4合理用藥的指導1-2-5安全性基礎研究的缺失均屬不可接受風險2023/2/6舉例（假定性）沈陽藥科大學工商管理學院3-風險處置不可接受風險處置措施評估時間點1-1-1明確鮮草保存條件；全面的工藝研究，確定詳細的工藝參數；提取物半成品保存？1-1-2研究制定吐溫80質控標準；考察制劑質量穩定性1-1-3全面的質量研究工作；考慮質量指標的設定與內在質量和臨床效果的對應性1-1-4全面的質量研究工作；考慮質量指標的設定與內在質量和臨床效果的對應性1-1-5規格設計應與臨床研究的結果相銜接2023/2/6舉例（假定性）沈陽藥科大學工商管理學院3-風險處置不可接受風險處置措施評估時間點1-2-1進行有對照的臨床試驗，探索確定適宜的臨床應用劑量和周期1-2-2結合已有監測數據，并文獻分析，將關聯和不能確定非關聯的不良事件整理列入；針對性地對后者開展監測或研究1-2-3進行有對照的隨機臨床試驗；或者以其他事宜的方法考察有效性1-2-4在眾多因素不明的情況下，建立適宜的合理用藥教育機制以及重要不良反應/事件的救治具體規劃和技術要求培訓1-2-5在均一性確立的前提下，全面研究安全性問題，尤其首先研究過敏機制及病人剔除機制2023/2/6舉例（假定性）沈陽藥科大學工商管理學院3-風險處置不可接受風險處置措施評估時間點1-3-1臨床使用環節既存的嚴重不良事件比如過敏致死的原因不明，無預先控制的方法1-3-1-1明確規定使用的醫療機構的條件，必須可以實施過敏搶救等1-3-1-2收集并詳細研究每一例嚴重的不良反應病例，不間斷評估進展1-3-1-3建立完善的不良反應監測制度，輔以充分的人力物力資源1-3-1-4定期評估此一常規警戒的結果備注上述作為風險總體控制項目2023/2/6舉例（假定性）沈陽藥科大學工商管理學院4-效用分析4-1在各個項目確定的時點，展開分析，取得單個的實施效果意見，比如，工藝改進之后足以支持產品質量的均一性4-2鑒于每個項目的評估時點是不一致的，因此在每個項目完成評估時，應再與其時總體控制項目----不良反應監測項目的結果作對應分析，兩者之間的非一致或者一直的結果，都需要作更為具體的分析，以便確定之間關系的性質4-3當所有單個項目結束后，應再與其時總體控制項目----不良反應監測項目的結果作對應分析，兩者之間的非一致或者一直的結果，都需要作更為具體的分析，以便確定之間關系的性質4-4魚腥草注射液基于歷史原因的資料缺失，使得研究工作幾乎成為風險控制的所有內容，但應特別同時注意臨床應用風險的即時控制反應的敏感性和效率問題，一直作為彌補歷史缺陷的基礎和條件4-5全面總結，結論和建議2023/2/65-風險信息的傳播和利用貫徹始終風險處置識別風險風險處置效用評估風險信息傳播利用沈陽藥科大學工商管理學院分析風險內部的信息流外部的信息流2023/2/6共13章

概述

風險管理計劃在什么情況下制定資料的要求安全性特征描述藥物警戒計劃

風險最小化措施及其所需條件評估風險最小化計劃風險最小化措施/工作上市許可確保風險最小化措施的有效實施風險管理計劃實施的總結風險管理計劃更新材料的提交ema藥品風險管理制度簡介2023/2/6一、風險管理制度概述定義目的：針對某一具體藥品或某一類藥品，無論對單個病人還是目標人群，最大程度確保其效益大于風險。風險與效益的辨證關系效益風險

管理重點應當放在如何減少其“風險”方面。然而，只要有可能，“效益”的增加就應被考慮，因為對于病人而言，盡可能的治療好其疾病是最有益的。2023/2/6二、風險管理計劃第一部分：安全性特征描述藥物警戒計劃第二部分：風險最小化措施及其所需條件的評估風險最小化計劃（當需要采取非常規風險最小化措施時）2023/2/6藥品風險管理計劃0.產品的基本情況（Productdetails）1.產品安全性的詳細說明陳述（Safetyspecification)2.藥物警戒計劃（Pharmacovigilanceplan）3.風險最小化需求的評估（Evaluationoftheneedforriskminimizationactivities）藥品風險管理計劃——RMPEMA藥品風險管理計劃主要內容沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6藥品風險管理計劃4.風險最小化計劃（Minimizationplan）5.風險管理計劃概要（Summaryoftheriskmanagementplan）6.風險管理計劃的聯系人（ContactpersonfortheRMP）藥品風險管理計劃——一個專有名詞沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6三、在什么情況下應當制定RMP下列產品上市許可時：①任何有含一種新的活性成份的產品②所有類生物制品③仿制/衍生藥（當其被仿或對照（原研）藥的某一特定風險最小措施已被確認時）④對于有顯著改變并進行上市許可時。（增加新劑量、改變給藥途徑、改變工藝的生物技術產品、適應癥的顯著變化等）

2023/2/6三、在什么情況下應當制定RMP通過“集中許可程序”：

①已知的活性成份②衍生藥與其對照（原研）藥相比可能產生其他風險時③申請列入產品專論④復方制劑申請2023/2/6三、在什么情況下應當制定RMP當MAA/MAHs在任一產品的生命周期內的任一時期，發現應當關注的與安全有關的問題時，均應主動上報提交。風險管理計劃的提交是非強制性的，在其提交申請前可以與管理當局共同探討。在一個產品生命周期的任何時候（例如上市前、上市后）都可以被要求提交風險管理計劃。2023/2/6四、資料的要求與上市申請其他資料一并提交，格式要求更新報告獨立上交2023/2/6五、安全性特征描述對一個藥品重要已識別風險、重要潛在風險以及其他重要的遺失（忽視）信息的綜述。

應當告知任何可能使用該藥品的公眾，其可能遭受的風險和突出的安全性問題，并向公眾保證，將在上市后進行相關的調查、研究，以真實還原其風險/效益狀況。

2023/2/6五、安全性特征描述非臨床臨床（使用人群安全性數據的局限性

（上市后使用人群（非研究性質））

上市前未被列入研究范圍的人群（上市后）不良事件/不良反應（對潛在風險的深入評價）

已確認和潛在相互作用（聲明：將更深入研究）流行病學（附件A）藥理學分類效應歐盟的其他要求--過量相關、可能造成傳染源傳播、因非法目的誤用

、藥品核準標示外使用、藥品核準標示外使用于兒童

）2023/2/6五、安全性特征描述（總結）已識別（確認）風險

是指已發生的一個不良事件，現存證據能夠充分地證明其與藥品存在關聯。

潛在風險

是指一個不良事件，存在某些證據，懷疑與藥品存在關聯性，但未被證實。

遺失（忽視）信息

是指那些在提交“風險管理計劃”時仍未獲得的可能與藥品安全相關的信息，這些信息可以預示該藥品一旦上市可能發生某些安全性問題。2023/2/6六、藥物警戒計劃以安全性特征描述為基礎，并就已被確認的風險提供建議性措施（管理、技術）。藥物警戒計劃不能以當前的安全性信號監測系統的修補來替代。常規的藥物警戒（沒有特殊的問題需要關注）

額外的藥物警戒開展和相關措施計劃

主要針對重要的已確認、潛在風險或重要遺失信息，提出適當的控制措施。僅開展常規的藥物警戒不足以規避所有安全性風險。

當MAA/MAHs對是否應該開展額外的其他藥物警戒工作存在疑惑時，應當與管理當局（CA）進行溝通。2023/2/6六、藥物警戒計劃目的主要是：

①在一個較大規模或者不同人群中研究其發生率；②與對照藥品進行發生率差異性的比較；③在不同劑量和暴露時間，其風險危害度的考量；④識別風險影響因素；⑤進行性關聯性評價。

2023/2/6六、藥物警戒計劃安全性問題措施計劃

安全性問題擬采取措施的目的具體措施措施的實施基礎對安全性問題的監測和措施評估和報告的時間點針對每個安全性問題的控制措施要制定實施計劃，并要在計劃中予以陳述和聲明

2023/2/6七、風險最小化措施及其所需條件評估應當對任何一個安全性命題進行評價，提出是否需要制定風險最小化方案。程度嚴重且性質特殊

風險最小化控制實施可以被叫停，其中最重要的一種情形是，該產品無法達到安全、有效的目的。

用藥錯誤（命名、制劑形式、產品信息、使用說明、包裝、裝置）--在研發、上市前產品設計階段2023/2/6八、風險最小化計劃針對藥品的每一個安全性問題所制定的，控制或減少其安全風險發生，以達到風險最小化目的的各種管理措施的詳盡實施方案。常規和額外（非常規）

針對一個安全性問題，要達到風險最小化的目的，所制定的管理措施可以是一種，也可以是多種。2023/2/6九、風險最小化措施

對于具體產品的風險最小化措施給出十分精確的指導是十分困難的，幾乎是不可能的因為針對不同產品的安全性問題是不同的，在制定風險最小化管理措施時，必須針對具體問題提出建議，而不能泛泛而談。2023/2/6九、風險最小化措施風險溝通不但是風險管理非常重要的一個環節，而且也是風險最小化的一個非常重要舉措。產品特征描述總結、患者信息手冊、其它教育材料

針對不同目標人群，根據要達到的不同效果，其溝通內容的詳細程度、文字的表達形式以及措辭等均應不同。

2023/2/6十、上市許可在上市申請過程中所提出的各種限制與條件，可以被作為風險最小化的具體舉措。隨著產品上市后的具體使用情況而被不斷的補充、完善和修訂。“法律狀態”:使用范圍（例如，只能在醫院中使用）或者處方人的資質（例如，某一領域的專家）進行框定。對于處方藥，仍然可以附加一些限制性要求，例如嚴格處方管理或特殊處方管理，對其處方類別加以控制。政府與企業雙方提出2023/2/6十、上市許可一個藥品獲得上市許可，無論是銷售還是使用，通常附帶有各種強制性約束條件，包括只有達到什么條件才能夠使用于患者。-----一個藥品的“法律狀態”。2023/2/6十一、確保風險最小化措施的有效實施精力、經費投入說明。彌補措施。措施有效性的評價。此舉也同時有助于理解和認識所制定的具體措施對具體的安全性問題是否最適宜。2023/2/6十一、確保風險最小化措施的有效實施風險最小化的評估（無論任何時候）針對某一藥品的相關研究會隨著上市時間越來越多，整理匯總相關內容，建立數據庫，將會對風險管理中發揮重要作用。如果將處方數據庫與病人臨床治療結果進行深入鏈接，則針對“處方過程適宜性”的研究，可以被深化設計為減少風險性的研究。

2023/2/6十一、確保風險最小化措施的有效實施如果風險可以被直接度量，出于倫理和實際操作的考慮，許多前瞻比較性研究將不能再行開展。

采用比較的方法在干預和非干預之間進行研究是非常困難的。（e.g遲發、非常罕見）對于新上市藥品，只有和已上市產品的歷史數據進行對照，才能制定出風險最小化計劃。

認為不可行，可以運用新的研究方法進行監測和評價。

2023/2/6十二、風險管理計劃實施的總結針對每一個重要安全性問題開展工作的總結（表格）

安全性問題–-----措施s所有開展工作以及所取得成果的總結全面評估2023/2/6十二、風險管理計劃實施的總結在提交研究結果時，應當制定一個時間表，并按照時間進度組織相關成果。對于時間進度的安排應當從以下方面進行考慮：什么時候可能監測到一個已被假設發生率、并在預置的可信區間內的不良反應。對發生率進行假設時，其對患者和公眾的風險影響程度，一定應在可接受的范圍內。什么時候是可能對一個與多種風險因素相關的不良反應進行充分、準確評價的最好時間點。2023/2/6十二、風險管理計劃實施的總結什么時候可以開展相應的安全性研究，而且什么時候可以得到預期結果。

所建議的風險最小化措施應當與風險的嚴重性和危害程度相對匹配。針對最小化措施效力的評價應當盡早開始，而風險程度越高，對其控制措施效力的評價應當越頻繁。

2023/2/6十三、風險管理計劃更新材料的提交變更風險管理計劃的內容應及時提交管理當局2023/2/6附件A：藥品上市后安全性研究流行病學研究方法

研究設計主動監測（標志、集中、處方事件、登記）比較觀察性研究

（橫斷面、隊列、病例對照、其他新的）臨床試驗（大樣本簡潔試驗largesimpletrial）其它研究（疾病發生率、藥品應用研究）數據源2023/2/6附件B：風險最小化方法信息告知（額外的（非常規）教育資料）藥品的法律地位藥房的控制處方大小或正確性的控制知情同意及其他與病人相關限制性獲得計劃患者登記2023/2/6主要的風險最小化措施風險最小化措施修改說明書、提高標準、改進工藝信息告知、重點監測、宣傳、培訓、教育藥房控制、處方大小或正確性控制患者知情同意、限制性獲得計劃召回、暫停、撤消沈陽藥科大學工商管理學院2023/2/6藥品質量風險管理的原則1-以科學為基礎，