第三章液體藥劑第一節概述一、液體藥劑的含義及特點液體藥劑是指藥物分散在液體分散媒中而制成的供內服或外用的液態制劑。（由浸出法獲得的液體制劑在第二章已討論，經滅菌法制備的液體制劑在注射劑中論述。）特點：1、吸收快，作用迅速；2、易于控制藥物濃度，減少刺激性；3、易于服用；4、還可深入腔道（如灌腸）。不足：易分解失效；貯存、攜帶不便；非均相液體藥劑不穩定；有的可口性差；水性制劑易霉變，非水溶液多有不良藥理作用；易產生配伍變化；1二、液體藥劑的質量要求①溶液型藥劑應澄明，乳濁液型和混懸液型藥劑應保證其藥物粒子小而均勻，且在振搖時易均勻分散；②分散媒最好是水，其次是乙醇，最后才考慮其它毒性較小的有機分散媒；③有效成分的濃度應準確、穩定；④制劑應適口，無刺激；⑤應防腐。2三、液體藥劑的防腐和色香味（一）防腐：在每克或每毫升內染菌數不超過100個，并不得檢出大腸桿菌、沙門氏菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等。用于燒傷、潰瘍及無菌腔體的液體藥劑，則不得含有活的微生物。防腐劑應具有以下性質：①防腐劑本身用量應很小，無毒性和刺激性；②能溶解到有效濃度；③性質穩定；④無異味；⑤防腐范圍廣。

3（二）色香味：藥物色香味的改善方法有——物理性包裹、化學結構的修飾以及加入矯味劑、著色劑等1、常用的矯味劑①芳香劑——如薄荷油等天然揮發性芳香油及其制劑；②甜味劑——如糖類、天然甜菊甙、蛋白糖（阿斯巴甜，甜度是蔗糖200倍以上）；③膠漿劑——如淀粉、CMC-Na、阿拉伯膠等，能干擾味蕾的味覺；④泡騰劑——酸式碳酸鹽與有機酸反應產生CO2，二氧化碳溶于水呈酸性能麻醉味蕾。2、常用的著色劑——即色素，分天然和人工合成兩類①天然色素——如莧菜汁、焦糖、葉綠素、氧化鐵等；②人工合成色素——如莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、靛藍等。5第二節表面活性劑在液體藥劑中的應用一、表面活性劑凡是物質處在凝聚狀態時，其相界面上所發生的一切物理化學現象統稱為表面現象。其表面所具有的自由能稱為表面能。而單位面積上具有的自由能稱為表面張力。溶液的表面張力與溶質的性質和濃度有關。能使溶液表面張力急劇下降的物質稱為表面活性劑。它們大都是長鏈的有機化合物，在分子中同時含有親水基團和親油基團。

6二、表面活性劑類別㈠非離子型：在水中不解離，親水基團是甘油、聚乙二醇等，親油基團是長鏈脂肪酸或醇以及烷基或芳基，它們以酯鍵或醚鍵相結合。可供外用、口服或注射液用。1、司盤（Spans）類：即脫水山梨醇脂肪酸酯類，為山梨醇與不同的脂肪酸所組成的酯類化合物，如司盤20、司盤40、司盤60、司盤80、司盤85等，親油性較強，用作水/油（W/O）型乳化劑；2、吐溫（Tweens）類：通過在司盤類的剩余-OH基上再結合聚氧乙烯基而制成的醚類化合物，對應有吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85等，親水性較強，常用于增溶和乳化；3、聚氧乙烯脂肪酸酯類：O/W型乳化劑；4、聚氧乙烯脂肪醇醚類與聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：可用作靜脈注射用乳化劑。

7三、表面活性劑的性質㈠物理化學性質1、表面活性——物質降低表面張力的能力；2、膠團——表面活性劑在溶液中達到一定濃度后，再增大濃度，表面張力降低不明顯，當濃度較大時，便締結成膠團；3、克氏點和曇點——當溫度升高時，表面活性劑溶解度增大，當上升到某一溫度后，溶解度急劇上升，此溫度稱為克氏點；到某一溫度后，其溶解度又急劇下降，溶液變混，但冷卻后又澄明，這種由澄明變混濁的現象稱起曇，這個轉變溫度則稱為曇點；

94、親水親油平衡值（HLB值）——表明表面活性劑親水親油性的強弱，HLB值愈高，其親水性愈強，HLB值愈低，其親油性愈強，如司盤類HLB值1.8-8.6，親油，吐溫HLB值9.6-16.7，親水；5、表面活性劑的配伍——陰、陽離子型表面活性劑因帶相反電荷，配伍時回發生反應而形成沉淀。表面活性劑增溶劑去污劑O/W乳化劑W/O乳化劑潤濕劑消泡劑HLB值15-1813-168-163-87-90.8-310㈡生物學性質1、可改變藥物的吸收；2、離子型表面活性劑與蛋白質之間能去反應——使蛋白質變性；3、毒性：陽離子型最大，其次是陰離子型，非離子型最小；離子型表面活性劑還具有溶血性，如吐溫類溶血作用是吐溫20＞吐溫60＞吐溫40＞吐溫80。

11第三節溶液型藥劑溶液型液體藥劑是指藥物以分子或離子形式分散的供內服或外用的均相溶液制品。如芳香水劑、溶液劑、糖漿劑、甘油劑等。由于其分散度最大，故吸收迅速，起效快；在制備過程中要考慮其化學穩定性和防腐等問題。

13一、藥物的溶解度及溶解速度藥物成為溶液型藥劑，就必須要有足夠的溶解度。藥物的溶解度主要決定于藥物及溶媒的性質；藥物的溶解速度決定于溶媒與溶質之間的吸引力超過固體溶質中結合力的程度及溶質的擴散速度。14㈠影響溶解度的因素——熱力學問題1、藥物與溶劑的性質，即相似相溶的原則；2、溫度：升高則溶解度增大，反之則降低；3、同離子效應和溶液的離子強度：有同離子時，溶解度下降；無同離子時，增大溶液的離子強度可使藥物的溶解度略微增大；4、晶型和粒子大小5、難溶性弱酸、弱堿及其鹽在水中溶解度受PH影響很大。15二、溶液劑：化學藥物的內服或外用澄明溶液，呈分子或離子狀態分散。制備方法可歸納為三種：溶解法、稀釋法、化學反應法。1、溶解法：將固體藥物直接溶于溶媒的制備方法；如復方碘溶液2、稀釋法：將高濃度溶液或易溶性藥物的貯備液稀釋到合適范圍的方法。3、化學反應法。

17三、糖漿劑：含有藥物或芳香物的濃蔗糖水溶液。含蔗糖量應不低于65%（g/ml）。1、制法①溶解法：將糖溶于溶劑中后再加入藥物或含藥溶液中，過濾雜質即得。如單糖漿就是蔗糖直接溶于蒸餾水。②混合法：將藥物與糖漿（單糖漿）直接混合而成。2、糖漿劑生產中易出現的問題霉敗：原料用具不潔及車間原因導致長霉和發酵，可加適量防腐劑。沉淀：主要由于糖的質量低、含浸出制劑或配伍不當等造成。變色：主要由于光線作用褪色。應避光保存。

18第四節膠體溶液型藥劑一、概述㈠、含義和特點一般說來，凡藥物以粒徑1-500nm的粒子均勻分散在液體分散媒中形成的液體藥劑就是膠體溶液型藥劑。如涂膜劑、蛋白質制劑、酶制劑等。膠體溶液大都能吸收或折射不同的光線呈一定顏色；膠體帶電荷。㈡、種類：親水膠和疏水膠親水膠多為高分子化合物，如明膠，碳水化合物的聚合物，如阿拉伯膠；疏水膠一般為多分子聚集體。19㈡、疏水膠的制備與穩定性

1、制備研磨法——即機械粉碎法，適于脆而易碎的藥物，如：膠體磨※膠溶法——即解膠法，如AgCl新鮮沉淀物加穩定劑AgNO3，制成AgCl溶膠。超聲波分散法。2、溶膠的結構和性質①質點具有雙電層結構而水化——溶膠由于解離作用或離子而帶電，導致產生電荷相反的雙電層，溶膠的質點是疏水的，在雙電層下而水化。②具有電動電位 溶膠制劑直接應用較少，常使用經親水膠體保護的溶膠制劑，如眼、鼻用的收斂殺菌藥氧化銀溶膠就是被蛋白保護而制成的。高分子溶液（均相）性質上與溶膠有些相似，可視為膠體分散體系。

21第五節混懸液型藥劑一、概述㈠、含義和特點混懸液型藥劑（簡稱混懸劑）系指難溶性固體藥物以較膠粒大的微粒分散在液體介質中形成的非均相分散體系。它屬于粗分散系，微粒粒徑在0.1μm以上。也可將混懸劑制成干粉，臨時加入液體分散介質。注意：為了安全和均勻，小劑量藥物和毒藥不應制成混懸劑。㈡、質量要求：混懸的微粒應均勻、下沉緩慢、其速度不影響劑量的正確量取；下沉后的微粒不結塊，稍加振搖即能均勻分散；在長期貯存中粒子大小保持不變；易傾倒；外形美觀，味道可口，具防腐能力；外用混懸劑應易于涂布，不易流散，能快速干燥并能形成不易擦掉的保護膜。22二、穩定性1、微粒間的斥力和引力因微粒帶電荷，故微粒間存在靜電斥力，又由于分子間存在范德華力，因此分子間還有引力，斥力和引力的關系將影響混懸液的穩定性；2、微粒間的布朗運動和重力將導致微粒的沉降；3、微粒和晶型的變化小微粒可能溶解而變小，大微粒可能就越來越大，沉降速度加快；同時，溫度上升能促進溶解，溫度下降又重新結晶，引起結晶長大、晶型轉變；4、流變性（物質流動和變形性能）

23四、混懸劑的制備原則：一是藥粉粒度合乎要求，二是粉粒潤濕并在液體介質中均勻分散，防止結塊。1、分散法——將藥物粉碎成微粒，再混懸于分散介質中。小劑量可用研缽，大生產可用膠體磨。2、凝聚法——用物理或化學方法使離子或分子狀態的藥物在分散介質中聚集成新相。①化學反應法兩種成分經化學反應生成不溶性藥物并混懸于液體中。如氫氧化鎂合劑。②物理凝聚法指微粒結晶法，藥物制成熱的飽和溶液，在急速攪拌下加入到另一冷溶劑中（溶劑轉換），使之析晶而得到微粒，再將微粒混懸于分散介質中。

25五、Zeta電位測定方法用電泳法Z=4πηV/εE式中ε為介質常數，η為粘度，E為外加電場強度，V為微粒電泳速度。六、混懸劑的質量評價1.沉降體積比：測定沉降物的容積，評價混懸劑的穩定性及所使用穩定劑的效果。2.重新分散實驗：優良的混懸劑在貯存后再經過振搖，沉降物應很快重新分散，這能保證其服用時的均勻性。3.微粒大小及分布4.絮凝度：測定絮凝混懸劑與無絮凝混懸劑的沉降體積比。26三、乳劑的穩定性乳劑屬于熱力學不穩定的非均相體系，其不穩定性表現在分層、絮凝、轉相、破裂及酸敗等現象。1、分層由于乳劑的分散相與連續相存在密度差，在放置過程中，體系中分散相會逐漸集中在頂部或底部，即分層，分層是可逆的，降低分層速度最常用的方法是增加連續相的粘度。2、絮凝Zeta電位降低導致產生的，是可逆的，它說明乳劑的穩定性已降低，是乳劑破裂的前奏。3、轉相O/W型乳劑轉成W/O型乳劑或者相反的變化，通常是由于外加物質使乳化劑性質改變而引起的。4、破裂絮凝后分散相乳滴合并，與連續相分離成不相溶的兩層，乳劑即破裂，是不可逆的。5、酸敗由于外界因素及微生物作用，使體系發生變質的現象，可加入抗氧劑。

29四、復合型乳劑——復乳系具有兩種乳劑類型（O/W及W/O）的復合非均相液體制劑。可控制藥物的滲透和擴散速度，因此可作為藥物的“控制釋放體系”。其制備采用二步乳化法，即先將水、油、乳化劑制成一級乳，再將一級乳作為分散相與乳化劑、水或油再乳化得二級乳。復乳比一級乳更為復雜、更不穩定。30五、乳劑的制備1.處方的設計：包括乳化劑、防腐劑以及抗氧劑的選擇。2.制備工藝：有濕膠法（油相加入含乳化劑的水相中）、干膠法（水相加入含乳化劑的油相中）和混合法（油相、水相混合后加入至乳化劑中，迅速研磨而形成初乳，再加水稀釋）三種。3.影響乳化劑制備的因素：①溫度外加能量可使液體分散成小的液滴，溫度升高，可降低溶液粘度，有利于乳劑形成。②振搖及攪拌程度③時間時間因素很復雜，一般乳化時間過長，會增加乳滴聚集的機會，因此要避免乳化時間過長。4.乳化器械：簡單攪拌器、乳勻機、超聲波乳化器等。31液體藥劑實例實例1：復方碘溶液（溶解法）處方：碘50g蒸餾水適量碘化鉀100g共制成1000ml制法：取碘與碘化鉀，加蒸餾水100ml溶解后，使全量成1000ml即得。本品俗稱盧戈氏溶液，碘化鉀為助溶劑，溶解碘化鉀時盡量少用水，以使其濃度大，碘才容易形成絡合物而溶解，反應式為：I2+KI→KI3→K++I3-32實例2：過氧化氫溶液（雙氧水）（稀釋法）處方：濃過氧化氫溶液（25%）100ml蒸餾水適量共制成1000ml濃過氧化氫溶液具有強烈的腐蝕性，能使皮膚變白，且有劇痛感，取用時應注意。

33實例3：濃薄荷水處方：薄荷油20ml蒸餾水適量95%乙醇600ml共制成1000ml先將薄荷油溶于乙醇，小量分次加入蒸餾水至足量（每加后用力振搖），再加滑石粉50g，振搖，放置數小時，過濾，自濾器上添加蒸餾水至全量，即得。注：滑石粉為分散劑，與揮發油混勻后使油粒吸附在其顆粒周圍，加水振搖可增加揮發油在水中的均勻分布及溶解速度。所用滑石粉不宜太細，否則能通過濾紙，使溶液渾濁。

34實例4：枸櫞酸哌嗪糖漿處方：枸櫞酸哌嗪160g蔗糖650g蒸餾水適量防腐劑適量調味劑適量共制成1000ml蔗糖加入蒸餾水溶解后用40目銅篩除去異物，過濾，如濾液不清，可加滑石粉助濾。另取蒸餾水適量，加入枸櫞酸哌嗪，攪拌溶解，必要時過濾，濾液與上述單糖漿液混合，分別將防腐劑、調味劑溶解，在攪拌下緩緩倒入上混合液，加蒸餾水至全量，混勻，測定主藥含量，合格后灌裝，封口，即得。35實例5：鹽酸可卡因膠漿（胃鏡檢查時作麻醉用）（膠漿劑：含有水溶性高分子物質在水中分散而成的制劑。）處方：鹽酸可卡因5g甘油100ml甲基纖維素17g枸櫞酸1g5%尼泊金乙酯醇溶液20ml蒸餾水適量共制成1000ml36實例6：胃蛋白酶合劑處方：胃蛋白酶（1∶3000）25g稀鹽酸20ml單糖漿100ml橙皮酊20ml5%尼泊金乙酯醇液10ml蒸餾水適量共制成1000ml

37實例7：磺胺嘧啶混懸劑處方：磺胺嘧啶100g氫氧化鈉16g枸櫞酸鈉50g枸櫞酸29g單糖漿400ml4%尼泊金乙酯醇液10ml蒸餾水適量共制成1000ml將磺胺嘧啶混懸于200ml蒸餾水中，將氫氧化鈉加適量蒸餾水溶解，將氫氧化鈉溶液緩緩加入磺胺嘧啶混懸液中，邊加邊攪拌，使磺胺嘧啶成鈉鹽溶解，另將枸櫞酸鈉與枸櫞酸加適量蒸餾水溶解，過濾，濾液慢慢加入上述鈉鹽溶液中，不斷攪拌，析出細微磺胺嘧啶。最后加入單糖漿和尼泊金乙酯醇液，并加蒸餾水至1000ml，搖勻即得。此法為化學凝聚法38實例8：爐甘石乳劑處方：爐甘石60g氧化鋅60g液化酚5.5ml甘油12ml芝麻油500ml氫氧化鈣溶液適量共制成1000ml取爐甘石、氧化鋅，研細，混合后與芝麻油混勻，逐漸加入新鮮配置的氫氧化鈣溶液（內含甘油、液化酚）至足量，乳化完全即得。本品芝麻油中的油酸甘油酯與脂肪酸通過與氫氧化鈣作用，生成的鈣皂將剩余的油乳化成W/O型乳劑。爐甘石、氧化鋅則混懸于乳劑中。甘油作保濕劑，液化酚為消毒防腐劑。可添加1%的羊毛脂及0.5%油酸增加其穩定性。

39實例9：胰島素復乳處方：W/O初乳：胰島素（23.0IU/mg）需要量液狀石蠟40%乳化劑Ⅰ（司盤80-聚山梨酯80，HLB=6）10%0.5%明膠溶液2.5%蒸餾水47.5%W/O/W復乳：W/O初乳50%1%PVP（聚乙烯吡咯烷酮）溶液0.1%乳化劑Ⅱ（司盤80-聚山梨酯80，HLB=11）5%蒸餾水

44.9%以二步乳化法制備復乳。先將胰島素、明膠溶液加入蒸餾水中制成水相，乳化劑Ⅰ加入至液體石蠟中（油相），經超聲波乳化即得初乳。再將乳化劑Ⅱ、PVP溶液加入蒸餾水中制成外水相，然后將新制備的初乳在攪拌下緩緩滴入外水相中，再經超聲波乳化即成復乳

40練習題一、名詞解釋