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文檔簡介
藥劑學Ⅱ1藥物制劑新技術2藥劑學Ⅱ固體分散技術包合技術納米乳與亞納米乳微囊與微球納米囊與納米球脂質體制劑新技術3藥劑學Ⅱ第一節固體分散技術(soliddispersion)4藥劑學Ⅱ固體分散技術定義:難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術。高度分散狀態:分子、膠態、微晶、無定形狀態固體載體:水溶性、難溶性、腸溶性材料等
概述5藥劑學Ⅱ1961年提出固體分散體Noyes-Whitney方程提高分散度:微粉化固體分散技術粉狀溶液dc/dt:溶出速度S:固體藥物的表面積Cs:固體藥物的溶解度6藥劑學Ⅱ應用特點提高難溶性藥物溶出速率和溶解度,以提高吸收和生物利用度制劑中間體,進一步制備速釋、緩釋或腸溶制劑劑型上可根據需要進一步制成膠囊劑、片劑、微丸劑、滴丸劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑7藥劑學Ⅱ水溶性載體材料
聚乙二醇類(PEG)
熔點低(50~63℃),最常用的是PEG4000或PEG6000,熔融法制備
聚維酮類(PVP)
熔點較高,加熱至150℃變色,溶劑法制備,抑晶作用,PVPK15,PVPk30,PVPk90
表面活性劑類
多含聚氧乙烯基,抑晶作用,泊洛沙姆188(poloxamer188)8藥劑學Ⅱ水溶性載體材料
有機酸類常用枸櫞酸,酒石酸,琥珀酸,膽酸及脫氧膽酸糖類與醇類糖類常用右旋糖,半乳糖和蔗糖。醇類常用甘露醇,山梨醇,木糖醇9藥劑學Ⅱ熔融法藥物+載體材料→混勻,加熱至熔融→迅速冷卻→形成大量膠態晶核制備方法溶劑法(共沉淀法)
藥物與載體共溶于有機溶劑→蒸去有機溶劑共沉淀溶劑-熔融法
藥物溶液(固體分散體中總量<10%,g/g)→直接加入熔融載體中(攪拌均勻)→熔融法固化10藥劑學Ⅱ制備固體分散體應注意的問題藥物劑量應小,在固體分散體中藥物占5%—20%,液態藥物重量不宜超過10%老化現象:貯存期間固體分散體的硬度變大,析出晶體或結晶粗化,從而降低藥物生物利用度的現象;解決方法:合適藥物濃度;合適載體;采用聯合載體11藥劑學Ⅱ固體分散體的類型簡單低共熔混合物—藥物與載體材料符合低共溶物比例,藥物以微晶形式存在;固態溶液—藥物在載體中或載體在藥物中以分子狀態分散;共沉淀物—藥物與載體以適當比例形成的共沉淀無定形物12藥劑學Ⅱ固體分散體的速釋原理1.藥物的高度分散狀態-分子狀態分散-膠體、無定形和微晶等狀態
分散狀態與藥物含量有關不同載體材料-不同速效程度13藥劑學Ⅱ2.載體對藥物溶出的促進作用載體提高藥物的可潤濕性—水溶性載體PVP,PEG
載體保證藥物的高度分散性—足量的載體存在載體對藥物有抑晶性—PVP、poloxamer188固體分散體的速釋原理14藥劑學Ⅱ固體分散體的緩釋作用載體材料:EC;Eudragit(E,RL,RS);膽固醇原理:載體材料形成網狀骨架結構,藥物以分子或微晶狀態分散于骨架中,緩慢釋放特點:藥物分散度大,釋放可控,適合難溶性藥物的緩控釋制劑制備15藥劑學Ⅱ固體分散體的腸溶作用目的:用于胃中不穩定藥物,使在腸道釋放,提高口服生物利用度材料:纖維素類
常用CAP,HPMCP,CMEC(羧甲乙纖維素)聚丙烯酸樹脂類
腸溶Ⅱ號或Ⅲ號聚丙烯酸樹脂
EudragitL/S型16藥劑學Ⅱ固體分散體的物相鑒定溶解度及溶出速度測定→形成固體分散體后溶出速度和溶解度會改變熱分析法→DSC或DTA圖譜上吸熱峰發生改變X射線衍射法→藥物的晶體特征衍射峰消失→表明生成無定形或非晶態物紅外光譜法→藥物的強紅外峰位移核磁共振譜法→藥物的核磁共振譜發生改變17藥劑學Ⅱ18藥劑學Ⅱ19藥劑學Ⅱ第二節包合技術20藥劑學Ⅱ概述包合技術:系指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結構內,形成包合物(inclusioncompoud)的技術包合物組成:主分子(hostmolecule)—包合材料具較大的空穴結構,可與客分子加合形成分子囊(moleculecapsule)客分子(guestmolecule)—小分子藥物。21藥劑學Ⅱ包合物在藥物制劑中的應用
增大溶解度:
難溶性藥物如吲哚美辛、布洛芬、苯巴比妥、氯霉素、前列腺素E2等提高穩定性:維生素A酸等液體藥物粉末化與防揮發:
揮發油類、中藥冰片、薄荷腦降低藥物刺激性與毒副作用:
5-Fu、吡咯昔康掩蓋不良臭味:鹽酸雷尼替丁、無花果提取物、大蒜精油調節釋藥速度,具緩釋性:布洛芬、硝酸異山梨酯提高藥物生物利用度:諾氟沙星(相對F提高到141.6%)22藥劑學Ⅱ包合過程非極性分子與空穴內疏水鍵作用極性分子與表面羥基形成氫鍵包合過程為物理過程,包合物穩定性取決于主客分子間的VanderWaals力主客分子比例一般為非化學計量,客分子比例最大的組成式為(H)n(G)m23藥劑學Ⅱ包合材料環糊精膽酸淀粉纖維素蛋白質核酸24藥劑學Ⅱ環糊精及其衍生物環糊精(cyclodextrin,CYD)
淀粉經環糊精葡萄糖轉位酶作用后形成的產物由6~12個D-葡萄糖以1,4-糖苷鍵連接的環狀化合物,α-,β-,γ-環糊精分別由6,7,8個葡萄糖分子構成水溶性非還原性白色結晶狀粉末結構為中空圓筒形,易發生酸解破壞圓筒形結構25藥劑學Ⅱ三種環糊精的基本性質項目α-環糊精
β-環糊精
γ-環糊精葡萄糖單體數678分子量97311351297內徑0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm溶解度(g/L)14.51.8523.226藥劑學Ⅱβ-環糊精環糊精一般與小分子藥物形成單分子化合物β-環糊精最常用Β-CYD水溶解度最小,易從水中析出結晶,毒性低R=Hβ-環糊精R=CH3甲基
-β-環糊精27藥劑學Ⅱ環糊精衍生物對β-環糊精進行結構修飾,更有利于容納客分子,改善CYD的性質水溶性環糊精衍生物:
分子中引入葡萄糖基(G),羥丙基,甲基,水溶解度增大,可制成注射劑。促進藥物吸收,提高生物利用度作用更強。疏水性環糊精衍生物:
乙基取代物在水中溶解度低,包合物耐酸性提高,具有緩釋作用
28藥劑學Ⅱβ-環糊精包合物制備方法
飽和水溶液法(重結晶法或共沉淀法)
β-CYD飽和溶液與藥物溶液(一般1:1摩爾比)→混合30分鐘以上使形成包合物→分離包合物或加入有機溶劑,促使包合物析出→低溫或減壓干燥
研磨法
β-CYD加入一定量蒸餾水→研勻→加入客分子研磨→得到糊狀物→干燥→有機溶劑洗滌→分離→干燥→干包合物冷凍干燥法噴霧干燥法
29藥劑學Ⅱ第三節納米乳與亞納米乳30藥劑學Ⅱ納米乳(nanoemulsion):
粒徑為10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成膠體分散系統,屬熱力學穩定系統。曾稱微乳(microemulsion)亞納米乳(subnanoemulsion):
粒徑為100-500nm之間,熱力學上不穩定,曾稱亞微乳31藥劑學Ⅱ32藥劑學Ⅱ機理納米乳是介于普通乳和膠束溶液之間的一種穩定的膠體分散系統,又稱膠束乳。納米乳的形成取決于乳化劑和助乳化劑。33藥劑學ⅡParticleSize:~400nmSurfaceArea:~15m2/ml~30nm~215m2/mlEmulsionOilWaterMicroemulsion34藥劑學Ⅱ乳化劑及助乳化劑乳化劑:天然乳化劑:阿拉伯膠、明膠等合成乳化劑:
脂肪酸山梨坦聚山梨酯聚氧乙烯脂肪酸酯類(Myrj)
聚氧乙烯脂肪醇醚類(Brij)助乳化劑:乙醇、乙二醇、聚甘油酯
35藥劑學Ⅱ納米乳制備大量乳化劑:油量的20-30%,普通乳僅10%助乳化劑:
形成復合凝聚膜,提高膜柔順性,降低界面張力,有利穩定調節乳化劑HLB值,使符合油相要求
W/OHLB:3-6O/WHLB:8-18
影響粒徑36藥劑學Ⅱ制備步驟確定處方油相、水相、乳化劑、助乳化劑繪制相圖配制納米乳:將各成分按比例混合
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