第五章神經胚形成及神經系統發育神經系統的發育過程包括：神經細胞的發生、增殖過程神經細胞的遷移過程神經細胞的分化神經系統功能的建立

一、神經管的形成二、神經誘導作用三、神經管的分化四、神經元的分化五、神經元的生長和凋亡六、神經嵴細胞

一、神經管的形成

神經管(neuraltube)是中樞神經系統的原基，其形成稱為neurulation。其方式分primaryneurulation和secondaryneurulation兩種。

1.Primaryneurulation:

由外胚層細胞增殖、內陷并最終離開外胚層表面而形成中空的神經管。絕大多數脊椎動物前部神經管的形成采用此種方式。

外胚層細胞的命運：背部中線區的細胞將形成腦和脊髓；中線區外側的細胞將生成皮膚；上述二者相交處的細胞為神經嵴細胞(neuralcrest)，它們將遷移各處形成外周神經元、色素細胞、神經膠質細胞等。

神經管形成的起始：來自背部中胚層的信號誘導預置神經板邊緣的細胞的背測收縮，而預置的表皮細胞向中線移動，使表皮與神經板交接處凸起形成神經褶。

Primaryneurulation的過程神經管形成的掃描電鏡圖

神經管與相鄰外胚層細胞分離可能與細胞粘連分子有關神經管沿A－P軸線依次閉合，完成形成過程。

中胚層的早期分化及神經管形成圖22三胚層胚盤與神經管形成光鏡圖神經管形成神經嵴早期演變中胚層分化體節與神經溝

人類胚胎的神經管閉合缺陷癥

不同區域的神經管的封口時間不同。第二區封口失敗，胚胎的前腦不發育，即致死性的無腦癥；第5區不封口導致脊柱裂口癥。SonicHedgehog、Pax3等因子是神經管閉合所必需的。孕婦服用葉酸和適量的膽固醇可降低胎兒神經管缺陷的風險。無腦畸形伴脊髓脊柱裂

2.SecondaryNeurulation

特點：神經管由胚胎內細胞組成的實心索中空而成。鳥類、哺乳類、兩棲類動物胚胎的后部神經管及魚類胚胎的全部神經管的形成采取此種方式。斑馬魚神經管的形成

1.Organizermesoderm

誘導神經管的形成

兩棲動物胚胎胚孔背唇誘導第二胚軸形成的作用叫做primaryembryonicinduction二、神經誘導作用

主要胚胎誘導作用也存在于其它物種上鴨的Hensen`snode移植到雞胚上誘導一個次級胚軸形成斑馬魚的胚盾具有組織中心活性

神經誘導作用的機制

組織中心產生的信號分子(如Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗腹部化信號(如BMP4)，從而使其附近的外胚層細胞朝預置的神經命運發育。三、神經管的分化

1.腦的分區2.后腦的分區

脊椎動物后腦一般都再分出多個菱腦原節(rhom-bomeres),每個菱腦原節是一個發育單位，節內的細胞可交換，而節間不能交換。

后腦產生控制面部和頸部的神經，其產生的神經嵴細胞分化出周邊神經和面部骨骼和結締組織。Hox基因在不同的后腦區域有不同的表達譜Hox基因在菱腦原節表達的轉基因動物模型

Hoxb2的一個增強子使lacZ在r3和r5中表達；而Hoxb1的一個增強子使堿性磷酸酶在r4表達。四、神經元的分化1.神經元命運的確定－lateralinhibition

跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神經元命運確定中起關鍵作用。二者互作后，Notch通過一系列反應抑制NeuroD和Neurogenin的表達。Neurogenin是激活Delta表達所必需的。2.脊髓沿D－V軸線的分化

脊髓沿背－腹軸線的不同區域的細胞有不同的發育命運.Commissuralneurons

Dorsalrootganglia

Sensoryneurons

Motorneurons

脊髓沿D－V軸分化的機制

腹部命運：決定于來自脊索和floorplate的信號。將脊索置于脊髓的側面或背部，其接觸的脊髓部位將形成第二個floorplate,附近分化出motorneuron,但背部標志基因pax3和pax7的表達受抑制。腹部信號分子是SonicHedgehog，其不同的濃度決定了不同的腹部命運(高濃度誘導motorneurons,而低濃度誘導C.neurons)。

背部命運：決定于來自神經管形成中背部外胚層產生的BMP4和BMP7,它們能夠誘導脊髓背部細胞表達BMP4和Dorsalin-1。

背、腹部信號分子間的互作提供了脊髓細胞分化的位置信息。如將notochord去除后，Dorsalin的表達區就向腹部擴展。SHH

BMP4、BMP7

BMP4、BMP7

BMP4Dorsalin-1SHH

3.中樞神經系統的分層

在不同時間點產生的神經元的最終停留位置不同，最早產生的最靠近管腔。左圖為人類胚胎神經管不同區域的管壁的分層圖示。最靠近管腔的一層為室管膜層，又叫室管增殖區，其內的細胞維持了分裂能力。

外套層(mantlezone)來自室管膜層的細胞分化為神經元和神經膠質細胞。

邊緣區(marginalzone)主要為神經軸索和膠質細胞。神經管細胞的遷移

有絲分裂后的細胞開始分化并向基板遷移，細胞聚集形成外套層；灰質：外套層神經細胞體分布的區域。白質：邊緣層軸突和樹突分布的區域。細胞分裂

室管層

最初形成的神經管上皮細胞分裂產生兩類細胞：能夠繼續分裂的上皮細胞；失去再分裂能力的神經細胞，它們沿放射狀分布的膠質細胞向外遷移。

輻射纖維：在神經系統層狀結構的發育中，由神經膠質細胞伸出的、輻射狀排列的突起。在大腦皮層中神經細胞的遷移一直緊緊貼附于輻射狀排列的神經膠質細胞的突起上。室管膜層區細胞的分裂方式與子細胞命運的關系

Verticaldivision:分裂面與表皮細胞長軸平行，產生2個有繼續分裂能力的子細胞。

Horizontaldivision:分裂面與表皮長軸垂直，只產生一個有繼續分裂能力的子細胞。

原因：Notch-1和numb蛋白的不均勻分布。神經細胞的分化

室管膜細胞產生神經元和神經膠質細胞前體。神經細胞開始遷移時，神經元細胞不再分裂，而神經膠質細胞卻可持續進行分裂。大腦皮層的組織發生：皮層板發育為新皮層，最后分化為6層細胞：

Ⅰ：分子層

II：外顆粒層(大鼠妊娠21天)III：錐體細胞層(妊娠19天)Ⅳ：內顆粒層(妊娠18天)V：神經節細胞層(妊娠17天)Ⅵ：多形細胞層(妊娠16天)分子層

外顆粒層錐體細胞層內顆粒層神經節細胞層多形細胞層小腦皮層的組織發生顆粒層浦肯野細胞層中間層

室管膜分子層

浦肯野細胞層

內顆粒層外顆粒層小腦立體結構脊髓神經系統的分層

副交感神經系統交感神經系統五、神經元的生長和凋亡1.神經元的結構

神經元一般包括4個組成部分：soma,dendrites,axon,growthcone.軸突絕緣層－髓鞘(myelinsheath)：由神經膠質細胞圍繞axon形成的多層膜系統，以防止電脈沖在傳輸過程中損耗。外周神經元的髓鞘由Schwanncell形成，而中樞神經元oligodendrocytes形成。由神經元和神經膠質細胞組成2.Guidanceforaxongrowth

神經軸突的生長首先決定于其自身表達的基因產物。

神經軸突的生長也決定于其所處的環境因素(environmentalcues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。這些環境因素包括其伸展途徑中的組織結構、胞外基質成分、相鄰細胞的表面特性。神經管中的netrin分泌蛋白對連合神經神經元軸突的生長具有吸引作用體節生骨區中的ephrin對motorneuron的生長起排斥作用昆蟲肢體中跨膜蛋白semaphorin對感覺神經元的生長起排斥作用神經營養因子的作用由靶細胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距離趨向因子，某種因子對一種神經元起吸引作用，但可能對另一種神經元起排斥作用。3.Synapseformation

當神經元的生長錐抵達靶位(肌細胞、其它神經元、腺體)時，將在二者間形成特化的連接，即神經突觸。如運動神經元與肌細胞間將形成neuro-muscularjunction.Agrin誘導乙酰膽堿受體重排和激活其表達的機制4.Neuralsurvival

在中樞和周邊神經系統的發育中，50％以上的神經元將凋亡。一個神經元對肌細胞的激活將引起其它與該肌細胞接觸的神經元的凋亡。不同類型的神經元的存活需要不同的營養神經因子，同類神經元在不同的發育階段也需要不同的因子維持存活。六、神經嵴細胞

發生部位:神經管閉合處的神經管細胞和與神經管相接的外表層細胞，它們間質細胞化而成為神經嵴細胞。

特點:具有遷移性。

神經嵴細胞分化命運：

因發生的部位和遷移目的地不同而不同。可分化為：⑴感覺神經系統的神經元⑵自主神經系統（交感及副交感神經系統）的神經元和神經膠質細胞⑶腎上腺髓質細胞⑷表皮含黑色素的細胞⑸頭部骨骼和結締組織成分軀干神經嵴細胞的遷移

Dorsolateralmigrationpathway:由背部向側翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體節之間，分化為色素細胞。

Ventralmigrationpathway:進入體節的的遷移，有的在體節中形成背根神經節，有的穿越體節的前半區分化為交感神經和腎上腺髓質細胞。

遷移機制：即將遷移前表達Slug蛋白,用反義寡核苷酸抑制SlugmRNA導致其不遷移；E-和N-cadherin在遷移前表達，在遷移時停止表達。Migratingneuralcrestcells其它組織對神經嵴細胞遷移的影響

體節細胞的影響:不同A－P部位的神經嵴細胞都只能從體節的前半部遷移，即使將體節做180o旋轉也如此。其原因可能是