化學藥品注射劑質量及穩定性研究與風險控制

主講人：霍秀敏講習組成員：蔣煜、王鵬藥品審評中心2008.10.

主要內容一、前言二、質量及穩定性研究的現狀三、質量及穩定性研究與風險控制四、小結1一、前言質量研究、穩定性研究的目的質量研究、穩定性研究的原則、關注點與風險分析2質量研究的目的

--揭示藥品的品質，制訂合理的質量標準

--指導處方工藝的篩選

--建立進行穩定性試驗的分析方法

穩定性研究的目的

--篩選和確認處方工藝及直接接觸藥品的包裝材料和容器

--確定藥品的有效期3質量研究、穩定性研究的原則、關注點與風險分析

--質量研究、穩定性研究的原則

《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》《化學藥物雜質研究的技術指導原則》《化學藥物穩定性研究技術指導原則》《化學藥品仿制研究技術指導原則》

國食藥監[2008]7號文附件1：化學藥品注射劑基本技術要求（試行）4質量研究、穩定性研究的原則、關注點與風險分析

--質量研究、穩定性研究的關注點雜質控制無菌控制輔料控制5質量研究、穩定性研究的原則、關注點與風險分析

--質量研究、穩定性研究的風險分析雜質分析通過原料藥的合成工藝、制劑的處方工藝分析可能存在的雜質通過穩定性研究分析可能產生的降解產物通過方法研究與驗證分析其對雜質控制的可靠性通過安全性研究結果和方法誤差分析雜質限度的合理性輔料用量分析通過制劑的處方工藝、穩定性及安全性研究結果分析輔料用量的合理性通過方法研究與驗證分析其對輔料控制的可靠性無菌分析通過無菌檢查方法研究與驗證分析其對無菌控制的可靠性通過穩定性試驗、容器密封性試驗分析產品的無菌情況6二、質量及穩定性研究的現狀認識不到位，缺乏風險意識關注點錯位，重視質量標準，忽視風險分析、評估及控制研究不系統，內容不全面，未針對注射劑型的特點質量研究、穩定性研究與處方工藝研究、安全性研究脫節7明確幾點共識：

--質量源于設計、過程決定質量、檢驗揭示品質

--樹立風險分析、評估和風險控制的意識

--關注關鍵質量指標對產品安全性有效性的影響（雜質、無菌、輔料用量等）

--關注處方工藝研究、安全性研究與質量研究、穩定性研究的關系

（原料藥的合成工藝、制劑的處方工藝、輔料的性能和安全性等）

--針對注射劑型的特點進行系統、全面的研究8三、質量及穩定性研究與風險控制（一）總體思路（二）具體的研究內容與結果評價（三）風險分析、評估與風險控制9（一）總體思路

----控制安全性風險：強化雜質、輔料、無菌等與安全性相關的質量的研究

----整體性和系統性：強化質量研究、穩定性研究與處方工藝研究、非臨床安全性研究、臨床研究的關系

----風險分析、評估與控制：強化風險分析和評估，通過科學嚴謹的研究過程控制風險，確保注射劑產品安全、有效、質量可控10（二）具體的研究內容與結果評價一般性的技術要求---相關的技術指導原則針對性的技術要求---化學藥品注射劑基本技術要求（試行）

---在一般性技術要求的基礎上制定

---針對注射劑研究和評價中存在的突出問題

---分析影響注射劑臨床使用安全性的主要因素

---考慮品種的上市基礎和臨床應用基礎強化了雜質等與安全性相關的質量指標的技術要求11（1）質量研究

通過全面、系統、科學的質量研究工作，揭示能夠保證藥品安全性和有效性的內在品質要求，并在此基礎上制訂可以控制藥品內在品質的質量標準確定質量研究的項目、建立并驗證分析方法、規定相關項目的限度，制訂質量標準12確定質量研究的項目建立并驗證分析方法規定相關項目的限度制訂質量標準13質量研究項目的確定

通用性項目：中國藥典、指導原則等例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、滲透壓、有關物質、細菌內毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量等14

針對性項目：與劑型、具體品種等相關例如：大容量注射液的重金屬、粉針劑的干燥失重/水分；抗生素等發酵來源藥品的異常毒性、升壓物質、降壓物質

15

關注問題：抗氧劑、穩定劑和增溶劑等可能影響產品安全性的輔料，應視具體情況進行定量檢查16

建立并驗證分析方法

常規項目：現行版藥典收載的方法例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細菌內毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質、降壓物質、不溶性微粒、重金屬等17方法適用性：輔料、雜質等干擾方法的修訂：試驗或文獻依據新建立的方法：明確方法選擇的依據，并進行詳細的方法學研究，驗證方法的可行性

18

與具體品種相關的檢測方法例如：鑒別、有關物質檢查、含量測定等方法的建立與驗證可參考相關的指導原則：

《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》《化學藥物雜質研究的技術指導原則》《中國藥典》附錄中有關的指導原則19方法驗證的內容應根據檢測項目的要求，結合所采用分析方法確定同一分析方法用于不同的檢測項目其驗證要求不同有關物質檢查和含量測定通常要采用兩種或兩種以上的方法進行對比研究，比較方法的優劣，擇優選擇20規定相關項目的限度常規檢查項：

參考《中國藥典》等與具體品種相關的檢測項目：參考相關指導原則，限度的確定要有試驗或文獻依據21關注問題：雜質限度創新性藥物：基于雜質安全性評價的結果國外上市但國內未上市藥物：

基于國外上市產品的雜質檢測結果、質量標準的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產品的要求如果達不到國外上市產品的控制要求，或無法獲得國外上市產品的質量控制信息，參照創新性藥物的要求，進行相應的安全性研究22國內上市藥物及其改劑型、改鹽品種：

必須與上市產品（原則上為原發廠產品）通過質量對比研究確定限度的合理性；雜質的種類和含量應不多（高）于已上市產品如果雜質種類增多、含量增加，則應通過加強原輔料質量控制、優化處方工藝等降至上市產品規定的質控限度內；仍達不到要求，則進行必要的安全性研究如果上市產品雜質限度的確定依據也不充分，則不宜通過對比研究確定研制產品的限度

23制訂質量標準（項目、方法、限度）

項目的確定質量標準的主要內容：藥品名稱，含量限度，性狀，鑒別，檢查，含量（效價）測定，類別，規格，貯藏，有效期24

檢查項一般包括：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重/水分、細菌內毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異等

注意根據劑型、具體品種特點確定檢查項例如，抗生素類一般還包括異常毒性、升壓物質、降壓物質等；大、小容量注射液不包括干燥失重/水分25

關注問題：根據研究結果確定是否對抗氧劑、穩定劑和增溶劑等輔料設定必要的檢測項目特別關注質量標準中和產品安全性、有效性相關的項目是否全面；仿制藥應注意根據藥品特點完善質量標準26

檢測方法的選擇

---經過方法學驗證

---符合“準確，靈敏，簡便，快速”的原則

---有一定的適用性和重現性27雜質檢查：用于限度試驗應選取靈敏度高和專屬性強的分析方法；用于定量試驗則應選用準確性好、靈敏度高和專屬性強的分析方法定量測定：當鑒別和純度檢查保證了專屬性和純度的情況下，關注準確性、穩定性和可重復性仿制藥：新建方法較國家藥品標準中收載的方法在檢測專屬性、靈敏度、準確性、穩定性、耐用性等方面要有明顯提高

28重點關注的問題

輔料問題

抗氧劑、穩定劑和增溶劑等的定量檢查

雜質問題

有機雜質（即有關物質）檢查的方法建立、驗證和限度確定無菌檢查方法問題無菌檢查方法的驗證，消除供試品抑菌性的影響29輔料問題

--輔料自身的毒性、刺激性例如：苯酚、吐溫-80等

--輔料用量的變化可能影響藥品質量，進而影響藥品的安全性和有效性例如：抗氧劑的有效性等

視具體情況進行定量檢查研究，并根據研究結果確定是否訂入質量標準30例如：IronDextranInjection（右旋糖苷鐵注射液）

美國藥典：抑菌劑苯酚不得過0.5％中國藥典：未做規定Fenoldopam

MesylateInjection（甲磺酸非諾多泮注射液）美國藥典：抗氧劑焦亞硫酸鈉不低于0.25mg/ml

中國尚未上市31雜質問題

--雜質研究的原則性要求建立合適的分析方法進行充分的方法驗證確定合理的限度要求32

雜質研究的突出問題

--檢測方法的建立缺乏針對性，驗證不規范，不能有效檢出產品中的雜質

--雜質限度的確定缺乏科學依據，雜質質控難以保證產品安全性33方法對結果的影響0.5％vs.2.0％方法學研究的誤區？34雜質限度的確定依據？根據樣品實測結果、穩定性研究結果根據原料藥擬定標準并適當放寬根據國家藥品標準規定的雜質限度根據英國藥典、美國藥典同品種的雜質限度根據上市同品種的檢測結果根據動物試驗樣品的檢測結果根據臨床試驗樣品的檢測結果35

雜質檢查的方法學研究

---分析雜質譜：可能的雜質是什么？

---建立檢查方法：基礎是什么？目標在哪里？

---確認雜質：雜質的安全性等信息？

---進行充分的方法驗證：峰純度考察的價值？雜質的檢測限？

---考慮分析方法的局限性：多種方法的相互比較、相互印證、相互補充36雜質限度的確定

---創新性藥物：基于雜質安全性評價的結果

---國外上市但國內未上市藥物：

基于國外上市產品的質控信息，或者基于雜質安全性研究結果

---國內上市藥物及其改劑型、改鹽產品：

基于上市產品的質控信息，或者基于雜質安全性研究結果37確定雜質限度的首先考慮因素：雜質的安全性安全性決定藥品中所能接受的雜質水平雜質安全性信息來源于對雜質進行的安全性研究（直接）和已上市產品的雜質對比（間接）可靠文獻報道的雜質毒性（文獻）38確定雜質限度的其他考慮因素：雜質限度與制備工藝的關系制備工藝決定藥品中真實的工藝雜質水平雜質限度與穩定性的關系藥品的穩定性決定降解產物的水平雜質限度與分析方法的關系分析方法決定可檢測出的雜質水平39雜質限度與藥物代謝的關系如某雜質同時也是該藥物在動物或人體中的主要代謝產物，則可不考慮其安全性雜質限度與臨床用藥的關系對于用于某些適應癥的藥物，可以根據用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經驗、利弊權衡等，對雜質的限度做適當的調整40案例分析1：某創新性注射液的原料藥ImpurityProposedlimitTox/ClinbatchesCommercialbatchesA0.2%＜LOQ＜LOQB0.2%0.06-0.5ND-0.2C0.2%0.05-0.3ND-0.1D0.1%＜LOQ＜LOQUnknowneach0.1%ND-0.2＜LOQ-0.1Totalunknown0.5%0.3-0.80.1-0.4Totalimpurities1.0%0.3-2.00.3-0.8

Thevalidatedlimitsofdetection(LOD)andquantitation(LOQ)are0.02%and0.05%respectively.(“ND”=notdetectable)41

在日劑量為0.5g的前提下：雜質A：0.2%的限度高于毒理和臨床研究用樣品的檢測結果，也高于生產樣品的實測結果；按照相關指導原則，收緊到0.1%是可以接受的限度，生產樣品也不難達到雜質B：0.2%的限度有毒理/臨床樣品數據支持，但和生產樣品的實測結果相比過緊；放寬到0.3%仍可以保證安全性，同時也可以避免質量符合要求的產品被判定為“不合格”42雜質C：0.2%的限度有毒理/臨床樣品數據支持，也和生產樣品的實測結果一致雜質D：0.1%的限度高于毒理/臨床樣品、生產樣品的檢測結果，但符合相關指導原則的要求單個未知雜質：0.1%的限度符合相關指導原則的規定未知雜質總量（0.5%）和雜質總量（1.0%）與各種批次的雜質數據、單個雜質限度的加和基本一致43案例分析2：某仿制注射劑

RRT雜質仿制品上市品批次1批次2批次3批次1批次2批次30.29------0.170.15--0.50A0.480.470.390.030.020.010.63-0.67------0.270.260.260.81-0.83B0.220.280.260.080.04--1.10C------0.750.730.531.20-1.24D0.330.210.290.04--0.031.28未知0.260.200.210.020.03--1.31未知0.170.170.15------1.80未知0.08----------44

最大日劑量為300mg（質控限度0.2%）；仿制品中三個已知雜質（A、B、D）高于上市品，且高于0.2%；此外，未知雜質（RRT1.28）也高于0.2%雜質A：缺乏試驗和文獻資料支持其安全性雜質B：為一上市藥物，有長期人用歷史；文獻資料顯示其在體內轉化成主藥雜質D：文獻顯示其為主藥在人體的主要代謝產物RRT1.28：缺乏試驗和文獻資料支持其安全性45按ICH指導原則進行了遺傳毒性試驗、重復給藥毒性試驗雜質擬定限度研究樣品A1.0%1.47%B0.5%0.98%D0.5%0.21%RRT1.280.5%0.95%RRT1.310.2%0.31%46制劑雜質研究的兩種模式：在對原料藥雜質進行充分研究并有效控制的基礎上，制劑雜質控制主要針對制劑生產、貯存過程中產生的降解產物在制劑雜質控制中全面研究并控制包括原料藥的工藝雜質和降解產物、制劑生產和貯存過程中產生的降解產物在內的雜質47

（2）穩定性研究

通過揭示藥物穩定性特性，結合藥理毒理和臨床方面可接受情況，為質量標準項目和限度的確定提供依據，確定藥物適宜的包材和貯藏條件以及保持其安全有效特性的期限穩定性試驗設計、研究內容、分析方法和結果評價48穩定性研究的試驗設計穩定性研究的試驗內容穩定性研究的結果評價49穩定性研究的試驗設計

---樣品的批次及規模

---樣品的包裝及放置條件

---考察時間點

---考察項目及分析方法

性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）測定

50穩定性研究的試驗內容

---常規研究內容影響因素試驗、加速試驗、長期試驗

---特殊研究內容凍融試驗/熱循環試驗配伍穩定性試驗/臨床使用條件下的穩定性

51穩定性研究的結果評價

---貯藏條件的確定

綜合穩定性試驗結果，結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析并確定新藥：一般依據長期試驗的試驗條件確定仿制藥：根據穩定性研究結果，并參考已上市同品種的貯藏條件52

---包材/容器的確定首先應選擇可作為注射劑包材/容器的材料應根據特定的處方，選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包材進行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍根據影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的研究結果，進一步驗證所采用的包材/容器的合理性53

---有效期的確定注射劑的有效期應以長期試驗的結果來確定確定的有效期應不超過所檢測數據仍在質量標準規定限度之內的最后一個時間點54重點關注的問題穩定性研究的試驗設計

---試驗樣品放置方法為觀察內容物與膠塞的相容性，部分試驗樣品應平放、倒置

---考察指標細菌內毒素/熱原、無菌：至少應在試驗起始點和終點進行考察抗氧劑、抑菌劑、穩定性等的含量55穩定性研究的試驗內容

---采用半透性容器包裝產品例如多層共擠PVC軟袋注射液，加速試驗應在40℃±2℃、RH20％±2％的條件下進行中國藥典：RH20％±2％指導原則：RH20％±5％56

---凍融試驗/熱循環試驗溫度變化可能引起物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品，需要考察運輸或使用過程中由于溫度變化可能對質量造成的影響溫度變化范圍在冰點以上的藥品，試驗應包括三次循環，每次循環在28℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天可能暴露于冰點以下的藥品，試驗應包括三次循環，每次循環在-10-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天57

---配伍穩定性試驗

對于需要溶解或者稀釋后使用的注射液、粉針劑等，按照臨床使用方法配制成溶液/混懸液，考察該溶液/混懸液在一定時間內的穩定性，以確定配制后的貯存條件、使用時間對臨床擬配伍使用的溶液均應考察考察時間應涵蓋預定的臨床使用時間考察指標應與產品的特點相適應58---應進行與包材/容器的相容性研究主要考察以下兩方面：藥品成分（包括主成分、輔料）的吸附與滲出包材組分（單體、催化劑、添加劑等）的浸出應采用實際的藥品進行考