工藝驗證吳軍

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電話Q：7320504232008.3.上海1本節內容工藝驗證介紹驗證文件介紹工藝驗證示例2什么是驗證?證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能導致預期結果的有文件證明的系列活動（中國GMP）生產工藝系指通過一項作業或一系列作業并與設備系統、人員、文件及環境有關的將原料轉變為成品(包括原料藥或成品制劑)的過程。3

工藝驗證建立書面的證據，高度保證規定的工藝能始終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的產品(FDA1987）書面化的證據，證明工藝在所建立的參數范圍內能有效和重復生產出符合預期標準和質量屬性的醫藥產品。(EU2001)規定的工藝能始終如一地生產出符合預期標準和質量屬性的產品。（PIC/S2001）4什么是工藝驗證?工藝驗證能夠很好地確保特定的工藝始終可以生產出符合預定規格和質量標準的產品的證明文件。5什么是工藝驗證?工藝驗證是GMP實施中的重要一部分內容；驗證不是被用于作為不合理工藝操作的借口：灌裝原液的過長時間儲存；產品包裝的不合理儲存；過濾器的超長時間使用；6為什么要進行工藝驗證？保證產品安全有效，保護病人生命及健康符合法律法規的要求降低質量成本工藝優化7工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業效益員工對生產工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率

8我們怎樣進行工藝驗證？工藝驗證十大原則：充分的驗證準備工作工藝驗證并非試驗必須對驗證工藝深刻理解確定驗證對象和范圍確定關鍵工藝參數確定驗證批次確定取樣計劃確定測試項目明確責任討論91）充分的準備工作有完善的操作說明書；分析方法經過驗證；關鍵檢測儀器經過校驗；生產設備設施/公共服務系統經過驗證；現場有批生產記錄操作人員經過培訓，并獲得相應資質；完成實驗性工作102）工藝驗證并非實驗驗證的目的在于建立工藝的一致性；驗證中的相關工藝參數必須進行良好的定義；驗證發現參數偏差后的處理113）必須對驗證工藝深刻理解對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執行下列內容非常重要整個工藝分為幾個階段；每個階段需要達成哪些目標；如何對這些目標進行衡量；有哪些因素會對過程的結果造成影響。124）確定驗證對象和范圍確定驗證范圍列出所有的產品清單，包括不同的規格列出所有的工藝流程列出所涉及的所有生產設備和介質明確驗證的起點與終點例：對于一個凍干粉針劑生產工藝，是否將配液/灌裝/過濾分別作為1,2項或是3項工藝進行驗證?13確定驗證對象和范圍工藝驗證又是產品驗證，不同的產品必須分別進行驗證。對于同一種產品存在不同的濃度或灌裝規格，則需要根據列出的表格進行風險評估，減少工作量。明確驗證的范圍，待驗證工藝是否包括其他工藝例如凍干粉針劑其灌裝部件的滅菌工藝例如凍干粉針劑的燈檢145）確定關鍵工藝參數關鍵工藝參數：能夠影響關鍵工藝屬性的參數關鍵工藝指標：產品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴格進行控制；如果溫度過高，將可能導致產品的變性降解關鍵工藝參數=溫度關鍵工藝指標=降解產物限度155）確定關鍵工藝參數可以從以下各方面確定和獲得各類相關參數：進行新產品研發的相關部門；以往的生產加工經驗；廠房、設備設施的相關數據。165）確定關鍵工藝參數關鍵工藝參數應經受惡劣條件挑戰，以此證明其工藝適用性用風險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰所有關鍵參數的極限惡劣條件應是發生概率較大的情況，不是百年一遇的情況176）確定驗證批次同一工藝所有品種及規格必須得到驗證驗證批量應與商業批相同或具有代表性通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認為是可接受的187）確定取樣計劃取樣地點取樣方式取樣工具樣品數目樣品規格樣品標簽樣品儲存198）確定測試計劃一般是以加強的方式，測試更密集應至少涵蓋將來例行檢測項目可接受的標準必須是：清晰明了可操作性強條理清楚相關性強209）明確責任在驗證開始時明確職責，并文件化誰組織驗證誰組織生產誰對樣品進行檢測誰對結果進行匯報誰撰寫相關報告219）明確責任姓名職位職責***工藝主管負責準備驗證方案及報告，協調驗證活動***實驗室主管負責驗證中樣品微生物項目及化學項目測試***生產主管負責組織驗證中的生產，取樣***校驗主管負責相應儀表，工具的校驗***QA主管負責保證活動符合質量體系并正確被記錄***技術經理負責審核和批準驗證方案及報告***生產經理負責審核和批準驗證方案及報告***QA/QC經理負責審核和最終批準驗證方案及報告2210）討論討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響建立一個跨功能的驗證團隊討論驗證方案QA:GMP與檢測資源方面穩定性:可能需要制訂額外的穩定性檢測方案生產:資源、時間表等法規規范:相關的法規規范產品工藝:在引進新產品新工藝時尤其重要確保所有相關人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論23工藝驗證與變更控制工藝驗證所標明的只是驗證當時的一種狀態；工藝驗證實際是廣義上的一個取樣活動驗證狀態的保持需要通過變更控制來實現：驗證狀態的改變一般作為變更控制的一部分進行評估。如有規范的變更控制及產品評價，則不需要工藝再驗證24再驗證一般使用的頻率較低；僅適用于一些成熟產品當發生以下情況時，需要進行再驗證：重復發生的無原因的產品質量偏差；在APR/PQR或其他回顧總結性文件中發現的不良趨勢。通常以信息回顧的形式體現，回顧范圍包括分析數據，工藝參數，設備情況25工藝驗證與風險管理利用風險識別，識別需要驗證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝評估風險確定關鍵工藝參數驗證結束后，評估風險確定后續行動方案，以控制風險，減少風險通過驗證后的培訓分享已知的風險26有關工藝驗證的討論工藝驗證批和正常生產批的區別工藝驗證批通常是3批工藝驗證批的測試樣品數量和項目遠遠大于正常生產批工藝驗證批完成后通常會對批生產記錄進行更新27

有關工藝驗證的討論驗證材料的準備生產材料的費用是龐大的必須保證至少3批的生產批次量和正式生產相適應測試材料的費用也是龐大的材料的交貨期必須考慮28驗證文件與驗證工作同樣重要；必須始終如一的保證高標準管理；是每次檢查都會關注的一類文件；為產品的生產和質量提供根本的支持和保證；需要有相關驗證文件的模板29驗證文件必須確保:所使用的及編寫的文件必須與SOP所規定的要求相一致；相關文件作者必須經過良好的培訓；撰寫文件應使用標準的模板。作者必須對文件的內容及所選用的標準，例如：語法、拼寫等負責。30驗證文件建議廣泛使用

檢查清單驗證結束后立即完成；有相關負責人簽名及日期；如果檢查清單被復制使用，原始版本必須與報告一起保存并且說明相關復印件的使用情況。如果文件進行電子批準，每個檢查清單都應保證被審核到31驗證報告推薦對于數據進行總結，尤其是文件進行電子批準，而數據采用紙面記錄時。報告應覆蓋驗證程序的所有要求總結所有發生的偏差必須要有明確清晰的結論對于后續行動有一定的建議32驗證報告避免使用俚語或者縮寫語卻不給予任何注釋；在原始數據記錄表格上留下空白欄，如果確實沒有相關數據，應該寫上N/A;使用主觀臆斷的數據

；在需要大量后續行動的情況下卻沒有相應的計劃。33工藝驗證方案模板概述目的時間安排人員職責工藝描述可接受標準驗證中偏差處理策略驗證細節培訓報告術語參考文獻341：概述概述相關的產品概述驗證的理由概述IQ,OQ及其他驗證情況，概述進行工藝驗證的前提條件351:項目概述項目概述對于類似引進新產品項目時是必要的對整個項目進行概述；明確標明項目的起點與終點；著重強調可能會影響驗證策略的方面列出所有相關的驗證計劃362:目的闡述此次驗證活動的目的可以有數個目的簡潔明了，清晰易懂373:時間安排注明標志性事件；注明大致的時間安排；推薦使用Ganttchart(甘特圖）。384:人員職責列出所有參與項目的重要人員最好同時注明其職位；對具體的職責權限進行定義QA必須包括在內395:工藝描述對于所需要驗證的工藝進行描述原料清單（BOM)原料的存儲條件生產工藝流程圖生產設備生產工藝詳述需要的SOP清單406:可接受標準一般接受標準及特定接受標準一般接受標準（適合于所有驗證）進行測試并在方案上簽字的人員，應當在簽名清單上簽名登記。所有預先設定的行動都已經完成所有檢查清單應當填寫完整，簽字，注明日期并且經過批準。偏差以及糾偏行動應有文件記錄。41特定接受標準（適合于本次驗證）專門針對此次工藝驗證項目通常在驗證細節中體現通常是一些工藝參數或者產品質量屬性的范圍6:可接受標準427:偏差處理闡述驗證中發生偏差后如何處理次要偏差:主要偏差:不作考慮的偏差438：驗證細節描述所需用到的文件－BPR版本，BAR版本描述驗證批次，批次量描述需要進行的關鍵屬性測試描述需要進行的取樣計劃描述特定可接受標準可以采用大量的checklist作為附件449:培訓確定需要哪些培訓。確定培訓的日程計劃安排。一般在驗證前和驗證后均需要培訓4510:報告規定一個驗證報告的準備是必要的特定情況下，每批驗證批做完可以單獨準備一個驗證總結。46Checklist總結清單必要條件檢查清單偏差總結清單，偏差登記表簽名清單培訓記錄儀器儀表校驗清單關鍵屬性檢查清單分析方法檢查清單47制劑工藝驗證項目實例分析48建立一驗證小組，人員包括實驗室，QA，生產，工藝，設備維修制定驗證計劃確定職責確定驗證前提條件確定驗證對象及范圍確定關鍵工藝參數確定驗證批次確定取樣計劃確定測試計劃49待驗證工藝無菌凍干粉針工藝，待驗證工藝從配液開始至凍干結束，驗證范圍包括：配液工藝，過濾工藝，儲液工藝，灌裝工藝，凍干工藝，無菌工藝驗證目的證明該無菌凍干粉針工藝是穩定，可行的。證明所生產無菌凍干針劑能夠始終如一的符合內控標準和法定標準。關鍵參數符合可接受標準。50關鍵工藝參數：凍干工藝條件系統的清潔程度溶液過濾效率溶液PH灌裝量有效的無菌過濾驗證批：3批51關鍵質量指標關鍵工藝參數測試及取樣方法測試的書面記錄粉餅外觀凍干工藝條件在凍干好的產品中取來自于灌裝過程的開始，中間和結束的樣品進行檢查成品批化驗記錄工藝驗證批1，2，3產品凍干后粉餅外觀檢查記錄溶液粒子狀況系統的清潔程度溶液過濾效率。BPR規定的日常清潔檢查。溶液過濾的開始，中間及結束，取濾液樣品檢查可見異物。過濾器驗證及完整性測試。