藥理學2021/7/91

第十九章鎮痛藥Analgesics2021/7/92疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產生的痛苦感覺，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。既是機體的一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀。概述2021/7/93劇烈疼痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安等情緒反應，還可引起機體生理功能紊亂，甚至誘發休克。控制疼痛是臨床藥物治療的主要目的之一。概述2021/7/94軀體痛（Somaticpain)：快痛、慢痛,對機械性、

化學性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內臟痛（Visceralpain)：對牽張、炎癥刺激敏感。神經痛(Neuropathicpain)：多由神經損傷或興奮

性增高引起，呈發作性或持續性，一般鎮痛

藥無效。概述2021/7/95疼痛的感覺傳入2021/7/96與疼痛傳導有關的神經遞質和調質神經肽類:P物質（SP）、神經激肽（NKA、NKB)。經典遞質類：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤。阿片肽類（opioidpeptides）：亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、β－內啡肽、強啡肽、內嗎啡肽等。

2021/7/97鎮痛藥（Analgesics)

在不影響意識和其它感覺的情況下，能選擇性地

緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊

張、不安等）。按其作用機制、緩解疼痛的強度和臨床用途可分

為兩大類。2021/7/98鎮痛藥（Analgesics)主要作用于中樞神經系統、緩解疼痛的作用較強，用于劇痛的藥物，在鎮痛時，意識清醒，其它感覺不受影響，但能成癮，稱麻醉性鎮痛藥,屬本章敘述范圍。2021/7/99鎮痛藥（Analgesics)作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時具有解熱、抗炎作用——解熱、鎮痛、抗炎藥，屬第十九章內容。

2021/7/9109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:01:03PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/7/911藥物依賴性（Drugdependence)

藥物與機體的相互作用所造成的一種精神狀態，有時也包括身體狀態，它表現出一種強迫要連續或定期用該藥的行為和其它反應，為的是要去感受它的精神效應，或是為了避免由于斷藥所引起的不舒適。2021/7/912身體依賴性（Physicaldependence)

長期使用依賴性藥物將使機體產生一種適應狀態，這時必須有足夠量的藥物，才能維持機體的正常功能狀態，若突然斷藥，生理功能就會發生紊亂，出現戒斷癥狀。亦稱生理依賴性。2021/7/913成癮性（Addiction)

藥物依賴性使人產生一種內在的強迫感，為了享受用藥后的的“欣快”感和避免斷藥所引起的戒斷癥狀，用藥者不顧一切不斷地尋覓和使用藥（毒）品，此即成癮性。2021/7/914阿片受體激動藥2021/7/915阿片受體激動藥2021/7/916藥理作用1.CNS系統⑴鎮痛鎮靜：選擇性激活脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質的阿片受體，產生強大的鎮痛作用。激動邊緣系統和藍斑核的阿片受體，改善疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，并可伴有欣快感。對多種疼痛有效（對鈍痛的作用>銳痛）。

2021/7/917藥理作用⑵鎮咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產生鎮咳作用。⑶抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強。急性中毒時呼吸頻率可減至3~4次/分，最后呼吸停止，是嗎啡急性中毒致死的主要原因。2021/7/918藥理作用⑷縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經。中毒時瞳

孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其他：

興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。抑制丘腦下部釋放：促性腺釋放激素；促腎上腺皮質激素釋放因子。2021/7/919藥理作用2.平滑肌⑴興奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩推進性蠕動,引起便秘，用于止瀉。⑵收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導致上腹部不適甚至引起膽絞痛。膽絞痛時合用阿托品。2021/7/920藥理作用2.平滑肌(3)大劑量時收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括約肌張力，致排尿困難，尿潴留。(5)降低子宮張力，對抗催產素對子宮的收縮作用，延長產程，產婦禁用。2021/7/921藥理作用3.心血管系統⑴擴張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓。這與嗎啡抑制延腦血管運動中樞、促組胺釋放

和擴張外周血管等作用有關。(2)間接擴張腦血管而使顱內壓升高，主要由于呼

吸抑制，CO2潴留使腦血管擴張的結果。顱腦

損傷，顱內壓高者禁用。4.其他抑制免疫系統和HIV誘導的免疫反應。2021/7/922阿片受體①丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質密度較高——

與痛覺的感受和整合有關。②邊緣系統及藍斑核密度最高——與情緒、精神活動有關。③中腦蓋前核與縮瞳有關。④延腦的孤束核與咳嗽反射有關。⑤腦干極后區與惡心嘔吐有關。⑥迷走神經背核、腸肌也有阿片受體存在。2021/7/923孤兒阿片受體孤兒阿片受體（N/OFQ受體，Nociceptin／OrphaninReceptor）特異性配體為：孤啡肽（Orphanin，OFQ或FQ）。孤兒阿片受體－孤啡肽廣泛分布于中樞和外周神經系統，與其他阿片受體的分布相似。參與痛覺感受和調控：腦內孤兒阿片受體－孤啡肽具有明顯的抗阿片作用；脊髓水平對嗎啡鎮痛沒有影響。2021/7/924鎮痛機制痛覺向中樞傳導過程中，痛覺刺激感覺神經末梢并釋放Glu和SP，作用于相應受體而完成痛覺沖動向中樞的傳遞引起疼痛。2021/7/925鎮痛機制腦啡肽神經元釋放腦啡肽，作用于感覺神經突觸前、后膜上的阿片受體，通過G－蛋白偶聯，抑制腺苷酸環化酶、促進K+外流、減少Ca2+內流，從而抑制突觸前神經遞質釋放和使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺信號的傳遞，產生鎮痛作用。2021/7/926鎮痛機制嗎啡類外源性阿片類藥物通過作用于脊髓膠質區、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質，模擬內源性阿片肽而發揮鎮痛作用。作用于邊緣系統和藍斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。2021/7/927鎮痛機制2021/7/928體內過程1.吸收胃腸給藥，首過消除大，生物利用度

低。皮下、肌內注射吸收好。1/3與

血漿蛋白結合。2.分布腎、肺、肝脾和肌肉等部位。可透過

胎盤，小量進入血腦屏障。2021/7/929體內過程3.代謝肝臟。主要與葡萄糖醛酸結合。4.排泄大部分腎排泄，少量乳汁和膽汁(孕

婦、哺乳期婦女禁用）。2021/7/930臨床應用1.鎮痛作用強、中樞性鎮痛作用。用于各種原因的疼痛。因易成癮，一般僅用于其它鎮痛藥無效。急性銳痛，如嚴重創傷、燒傷、手術后傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。對心肌梗塞性心前區劇痛（血壓正常者）有效。2021/7/931臨床應用2.心源性哮喘輔助治療①嗎啡擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負擔。②鎮靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。③抑制呼吸，降低呼吸中樞對二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉阿片酊——單純性腹瀉2021/7/932不良反應治療量

惡心、嘔吐、便秘等。2.用量過大，急性中毒

表現昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、納洛酮。2021/7/933不良反應3.耐受性及成癮性

可耐受正常量25倍不引起中毒。停藥出現戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。2021/7/934耐受性和成癮性機制可能與神經組織對嗎啡產生的適應（adaptation）有關細胞水平的發生機制可能為：阿片受體去敏感（desensitization）受體內陷（internalization）受體下調（downregulation）腺苷酸環化酶激活2021/7/935可待因（Codeine)作用與嗎啡相似，但強度較弱。鎮痛作用為嗎啡的1／10左右。鎮咳作用為嗎啡的1／4左右。用于中等程度的疼痛和劇烈干咳。2021/7/936哌替啶（pethidine)度冷丁(dolantin)、麥啶(meperidine)藥理作用：1.鎮痛鎮靜。（鎮痛強度為嗎啡的1/7~1/10）2.沒有便秘，也無止瀉作用。3.對妊娠末期子宮不對抗催產素作用。不延長產程4.可引起體位性低血壓，顱內壓升高。2021/7/937哌替啶（pethidine)臨床應用：①鎮痛。替代嗎啡用于各種劇痛（創傷、術后、癌癥）、絞痛（與解痙藥合用）、分娩痛（產前2~4h不用）。②心源性哮喘和肺水腫。③麻醉前給藥：鎮靜、誘導麻醉。④人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）。2021/7/938美沙酮（methadone）與嗎啡比較，鎮痛作用強度相當，持續時間較長，鎮靜作用較弱，耐受性與成癮性發生較慢，戒斷癥狀略輕。口服美沙酮后再注射嗎啡不能引起原有的欣快感，亦不出現戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱，適用于創傷、手術及晚期癌癥等所致劇痛。還可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。2021/7/939芬太尼（fentanyl）：強效鎮痛藥（嗎啡80~100倍），用于各種劇痛。用于麻醉輔助用藥和靜脈復合麻醉，或與氟哌利多合用產生神經阻滯鎮痛。

2021/7/940阿法羅定（安那度）：短效鎮痛藥，用于小手術。二氫埃托啡（dihydroetorphine）：強效鎮痛藥，是嗎啡的500～1000倍。臨床用于哌替啶、嗎啡等無效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛。

2021/7/941共同特點：大多數具有部分激動藥特點有些藥物對某些受體亞型是激動藥，而對另外一些亞型是拮抗藥。以鎮痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但有擬精神病副作用。阿片受體部分激動藥2021/7/942①鎮痛作用：激動κ受體和阻斷μ受體。強度為嗎啡的1/3。用于各種慢性疼痛。②沒有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”范圍。③大劑量心率加快，血壓升高。增加心臟作功量。(與提高