驗證總體的一部分ICH

Q2(R1)規定參數USP<1092>提供額外幫助驗證參數驗證標準貫徹藥品生命的驗證理念驗證總體的一部分期望高精密度值差異總體影響因素ICHQ2(R1)提供了清晰的指南不要忘記溶出程序的其他部分：溶出測試本身取樣方法轉移，處理和保存分析結果的計算

-不需要

+需要

(1)如果做了重復性就無需做中間精密度分析程序類別

含量測定-溶出度(僅指測定)-含量/效價參數精確度+精密度重復性中間精密度++(1)

專屬性+檢測性-定量限-線形+范圍+舉例１空白：所有輔料包括包衣２三批空白混合樣品，與最大規格和最小規格比例一致３適當時加入墨印，沉降籃，膠囊殼４轉移至裝有37℃溶出介質的單個溶出杯中５采用該方法裝置在150rpm轉動30至60分鐘如空白干擾超過2﹪１替代的檢測波長２替代的分析方法３扣除參比波長的讀數４使用掃描光譜的二階導數５基線扣除(校正因子)６干擾物的去活性HPLC分析和藥物在相同保留時間處出峰外來峰－注入標準溶液并比較保留時間如保留時間太接近，向藥物中加入空白溶液HPLC分析延長空白，標準和樣品溶液的運行時間獲得色譜圖來識別洗脫晚的化合物溶出介質，過濾的空白溶液，標準溶液和過濾溶出樣品的典型色譜圖在空白圖譜中未出現干擾峰不超過5﹪(V/V)的有機溶劑來增強制備標準溶液的藥物穩定性制備５份藥物的標準溶液，范圍覆蓋該制劑規格溶出曲線從最低期望濃度的－20﹪至最高濃度的+20﹪至少雙份最高濃度應不超過儀器的線性范圍合適的最小平方衰退程序r2>0.98Ｙ軸截距在95﹪置信區間必須不明顯偏離0濃度水平(﹪)制劑規格的溶出度藥物濃度(ug/ml)平均吸收值（n=2）吸收單一值40﹪3.23150.126800.12680.12503.49240.137050.13780.136360﹪5.02620.200000.20220.19784.90640.193350.19490.191880﹪9.00300.356550.36000.35318.84120.352300.35610.3485100﹪13.29270.528250.53500.521512.91170.509850.51390.5058120﹪12.52590.610950.61800.603915.65530.612650.61750.6078通常為釋放過程中藥物粉末最低期望濃度的-20﹪到最大濃度的+20﹪至少３個濃度水平，每個水平測試３次合適時加入空心膠囊，混合包衣，墨印和沉降籃空白中混合量應與制劑中一致裝置１和２－根據方法中規定的條件測試輔料和藥物粉末的混合物難溶性藥物－儲備液－藥物溶解在有機溶劑中(最大不超過最終體積的5﹪)儲備液轉移至溶出杯中回收率通常為稱樣量的95﹪-105﹪緩釋制劑的酸化階段１籃法，100rpm,HPLC

２制備對照品溶液

３溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介質，加入一片空白片

４溶液介質加熱到37℃

5加入ＸmL對照品溶液

６45分鐘后取樣，過濾，分析﹪理論值﹪回收率16.3897.5096.3497.92平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.2595.2299.2981.8897.9498.0897.57平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.8697.2198.52106.4598.7898.2497.90平均下限95﹪CL上限95﹪CL98.3197.2099.41131.8098.5596.8597.33平均下限95﹪CL上限95﹪CL97.5895.4099.75平均(n=12)[﹪]97.75RSD[﹪]0.7095﹪CI平均±0.44﹪籃法，100rpm,HPLC

由線性實驗中導出：線性關系標準處方中加入標準線性斜率：11.190511.1540Y截至：-7.0650-7.5006相關因子：0.99990.9995斜率比例(點樣／標準)99.67﹪基線對API的干擾基于不同劑型的不同假設：１輔料溶于API-即恒定的比例關系２輔料在API溶出前懸浮并溶解－即輔料量恒定，API逐漸增加(標準加入技術)３輔料難溶或不溶－即機質不溶，API溶出所有適用的概念可參照制劑技術判定

系統重復性１一份對照品溶液多次測定２計算RSD方法重復性１制備相同濃度的樣品溶液多份２從準確度和線性數據推出NO.30分鐘后藥物溶出度[%]標示量200mg400mg600mg800mg1100.8100.9100.897.799.02104.198.6103.097.796.83103.9102.9100.5104.6100.74102.5100.2102.5105.1103.45104.5100.9102.3101.5100.56103.4100.0101.298.399.2制劑規格[mg]200400600800800數據個數66666平均值[%]103.2100.6101.7100.899.9標準值1.361.411.023.432.20相對標準偏差（%）1.321.411.003.402.20最小值（%）100.898.6100.597.796.8Q80%80%80%80%80%取樣時間30min30min30min15min30min◆隨機因素對方法精密度的影響◆覆蓋藥品規格范圍◆至少兩個分析員在不同日期測定◆使用含量均勻度高且品質好的藥品◆永遠不要使用一種已經成功上市的商業樣品◆兩個分析員溶出結果的平均值相差不得超過

10%，當該時間點的溶出量小于85%時；

5%，當該時間點的溶出量大于85%時可接受標準可根據特定產品規定第1天/儀器1/分析員1第2天/儀器1/分析員2平均回收率制劑規格［％］藥物溶出度制劑規格［％］藥物溶出度［％］（n=12）200mg100.8200mg106.2104.1104.9103.9101.0102.5105.6103.98%104.5105.4103.4105.5400mg100.9400mg98.998.6101.0102.999.8100.17%100.2100.4100.998.9100.099.5◆籃法，100rpm,HPLC

◆通過不同方法參數的差異，根據統計學設計測試溶出度的耐受性(方法中的“樣品制備部分”)：因素低水平中水平高水平轉籃速度95rpm100rpm105rpm表面活性劑濃度0.20%0.25%0.30%溫度36℃37℃38℃酸濃度0.9mM1.0mM1.1mM分析員An/a8儀器1n/a2制劑規格1n/a2◆這是個有意義的驗證嗎？◆這可以是方法開發的一部分嗎？◆請提供論據◆HPLC1流動相組分的差異２流速３ＰＨ值４色譜柱類型５分離溫度６波長◆光譜分析波長◆對照品溶液◆過一定時間再分析◆在每個時間間隔點與新鮮配制的對照品比較◆結果是原始結果的98%至102%◆樣品溶液◆室溫保存◆過一定時間再分析◆結果與原始結果比較◆結果是原始結果的98%至102%◆必要時溶液可以避光保存◆方法可說明溶液的有效期◆必要時溶液要避光◆必要時使用玻璃儀器替代塑料容器

采取方法◆配制溶出介質并室溫保存28天◆采用相似因子比較曲線１確認儀器的有關性能參數２確證材料，如對照品和試劑３說明采用的方法，目的和范圍４進行儀器的預驗證５規定性能參數和可接受標準６制定驗證方案或驗證操作規程７制定驗證試驗８進行全面的內部(和外部)驗證試驗９必要時調整方法參數或／和可接受標準10在驗證報告中記錄驗證試驗和結果11制定再驗證的可接受標準12制定常規執行方法的標準13制訂常規系統適用性試驗的類型和頻率參數開發階段１開發階段２上市前上市專屬性++++準確度+++－系統精密度+++－重復性+++－中間精密度+重現性+線性+++范圍+++溶液的穩定性++++過濾++++操作參數的耐受性+溶液的轉移++保存HPLC++++◆高度可變的溶出數據不允許根據預設