藥物不良反應與藥源性疾病藥物不良反應-概述藥物不良反應(adversedrugreaction,

ADR)：廣義的定義：凡與用藥目的無關，并給病人帶來不適或痛苦的反應。WHO的定義：藥物在正常用法和用量時引起機體出現不期望產生的有害反應。ADR特點：發生率高、危害大

美國每年因嚴重藥物不良反應而住院者和病人在住院期間發生嚴重不良反應者占住院病人總數的6.7％，因此而死亡的占住院總人數的0.32％。因藥物不良反應而死亡的人數為10.6萬（7.6～13.7萬），居各類死亡的第4～6位。

發展中國家住院病人中藥物不良反應發生率 為10％～20％。

我國每年約500～1000萬住院者發生藥物不良 反應，約19.2萬人死亡。

據北京藥品不良反應監察中心對1993－1999年期間5900份北京地區藥物不良反應報表分析表明，引起不良反應的藥物種類中，抗生素占首位（48.2％），中藥以13.4％的比例占第二位。北京醫科大學第三醫院對1994至1999年10月因藥源性疾病住院病例進行調查，結果發現，在致病藥物中，中藥僅次于抗生素和解熱鎮痛藥，排在第三位。

中藥不良反應導致的主要器官損害包括消化道出血、腎損害、藥物性肝炎、嚴重心律失常等。常用的魚腥草、丹參、板蘭根、穿心蓮、雙黃連等中藥制劑一旦使用不當，均可誘發過敏性休克。

藥物不良反應-概述ADR特點：危害大、發生率高，隨著各類新藥不斷涌現及臨床用藥的增多，ADR的發生率呈不斷上升趨勢，日益引起醫藥工作者的高度重視。第一節藥物不良反應類型表現發生機制判斷、監測和報告一、藥物不良反應類型分類依據：與藥物藥理作用及藥物劑量 有無關系A型不良反應（量變型異常反應）B型不良反應（質變型異常反應）A型不良反應-特點發生與劑量直接相關，嚴重程度具有劑量依賴性發生率高、死亡率低一般可預測肝腎功能障礙者易發生苯巴比妥↓困倦→嗜睡→昏睡→昏迷→死亡B型不良反應-特點發生與藥物劑量無關發生率低死亡率高難以預測與劑量有關(A型)和無關(B型)的不良反應的特點反應性質定量定性可預見性可不可發生率高低死亡率低高肝或腎功能障礙毒性增加不影響預防調整劑量

避免用藥治療調整劑量

停止用藥

與劑量有關與劑量無關二、藥物不良反應表現副作用毒性反應（急性、慢性）后遺效應特異質反應變態反應依賴性致癌、致畸和致突變作用藥物不良反應表現（一）副作用(Sideeffect)：

治療量下與治療目的無關的藥理學作用所引起的不適反應。產生副作用的原因是藥物選擇性低，作用范圍廣，治療時所用一個作用，其它作用就成了副作用。隨著治療目的不同，副作用也可以轉為治療作用。

可預知，難以避免藥物不良反應表現(二)毒性反應(toxiceffect)

藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產生 的有害作用。

急性毒性多發生在循環、呼吸和中樞神經系統

慢性毒性多發生在肝臟、腎臟、骨髓、 血液和內分泌系統。

減少劑量或縮短給藥時間可以防止毒性反 應的發生。（可預知，應盡量避免）

氨基比林致粒細胞減少癥

氨基比林于1893年合成,1909年進入美國市場。1922年以后,德、英、美、丹麥、瑞士、比利時等國逐漸發現,許多服過此藥的病人出現口腔炎、發熱、咽喉痛等癥狀,臨床檢驗結果為白細胞減少或粒細胞減少癥。調查最終證實,氨基比林可導致粒細胞缺乏。從1931～1934年,僅美國就因此而死亡1981人,歐洲死亡200人。

非那西丁致嚴重腎損害

1953年以后，歐洲許多國家忽然發現腎臟病人大量增加,經調查證實,主要是由于服用非那西丁所致。歐洲報告了2000例,美國報告了100例,加拿大報告了45例,幾百人死于慢性腎功能衰竭。有關國家緊急限制含非那西丁的藥物出售。有證據表明,即使停用非那西丁長達8年以后,還有人因腎功能衰竭而死亡。

龍膽瀉肝丸導致腎損害 龍膽瀉肝丸中的關木通含馬兜鈴酸,1964年曾報道馬兜鈴酸造成的腎損害,因是個例,未引起重視。1993年,比利時醫學界發現馬兜鈴酸導致腎病,國外將其稱為“

中草藥腎病”。北京中日友好醫院自1998年10月起共收治100多例此類患者,其中最多的是服用龍膽瀉肝丸導致的腎損害。協和醫院、朝陽醫院等亦多次有此類病例。

SFDA下發通知,自2003年3月1日起對含關木通的“

龍膽瀉肝丸”嚴格按處方藥管理,后于4月2

日取消了關木通的藥用標準,要求用木通代替。

藥物性耳聾據調查,我國有1770萬聽力語言殘疾人,其中七歲以下聾兒達80萬,老年性耳聾有949萬,由于用藥不當造成的約占20%,并以每年2～4萬人的速度遞增。目前已發現能引起聽神經損害、導致耳聾的藥物有百余種。藥物不良反應表現（三)后遺效應(residualeffect)

停藥后仍殘留在體內的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的效應。

短暫的如巴比妥類催眠藥物在次晨引起的宿醉現象。持久的如長期應用腎上腺皮質激素停藥后引起的腎上腺皮質功能減退。藥物不良反應表現（四）特異質反應(idiosyncraticreaction)：發生在有遺傳性藥物代謝異?；蚍磻儺惖膫€體，多與機體缺乏某種酶，使藥物在體內代謝受阻有關。

伯氨喹致嚴重的溶血性貧血異煙肼致多發性神經炎藥物不良反應表現（五）變態反應（allergyreaction)

是機體因事先致敏而對某藥或結構與之相似的藥物發生的一種異常反應，由免疫系統介導，停藥后反應消失。藥物不良反應表現（六）依賴性（dependence）

精神依賴性、身體依賴性藥物不良反應表現（七）致癌作用(carcinogenesis)

致畸作用(teratogenesis)

致突變作用(mutagenesis)

為藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質在細胞的表達發生相互作用的結果。

致癌作用

大多數有致癌作用的藥物作用的靶物質是DNA，某些RNA和蛋白質也可能是其靶物質。某些藥物只是前致癌物，須經體內代謝后生成有致癌作用的代謝產物后，才能和親核靶物質結合。某些藥物如烷化劑具有和親核物質直接結合的能力，使得烷化劑一方面可殺死腫瘤細胞，另一方面又可誘發腫瘤.table10-1

乙雙嗎琳誘發白血病乙雙嗎琳自20世紀80年代初批準生產，治療牛皮癬見效快,價格便宜。乙雙嗎琳是一種免疫抑制劑,能抑制

DNA的合成,易引發白血病,而且潛伏期較長,一般為3個月到15年,患者難以察覺到它的危害。我國牛皮癬患者數千萬,每年都有部分患者因使用乙雙嗎琳導致白血病?；颊咭?/p>

20～50歲之間最多。

乙雙嗎琳早在1985年就被世界衛生組織宣布為禁用藥物。我國衛生部從上世紀

80年代初開始收集其不良反應信息,是近20

年來報告例數最多的5種藥品之一。從1999

年開始,國家藥監局每半年就對列入“黑名單”的藥物組織專家進行審核,乙雙嗎琳等藥物因上報資料不全未被列入禁藥。

SFDA于2002年10月正式發文,停止該品種的使用。

藥物的致畸作用

指藥物引起胚胎結構或功能異常，嚴重者可導致自發性流產和胚胎死亡。

主要是孕婦用藥所引起；少數是父親用藥引起的。

已經證實或高度懷疑有致畸作用的藥物有：白消安、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、巰嘌呤、甲氨蝶呤、秋水仙堿、孕酮類、己烯雌酚、雄激素類、異維A酸、苯妥英、丙戊酸、丙咪嗪、沙利度胺(反應停)等。

致突變作用

藥物引起細胞的遺傳物質(DNA，染色體)異常，使遺傳結構發生永久性改變。突變如發生在生殖細胞，可導致遺傳性缺損。這種缺損可以出現在第一代子代，也可能成為隱性形狀，只有當兩個具有由藥物引起的突變個體結婚后的子代才有明顯表現。因此，藥物的致突變作用不是幾個月或幾年可以發現的。間隙期越長，越難找到致病藥物，故應特別警惕。

突變如發生在體細胞，可使這些組織細胞產生變異而發生惡性腫瘤。致突變作用與致癌作用高度相關，在已知的突變物中，90%有致癌性。已確認有致突變作用的藥物有抗癌藥烷化劑、咖啡因、己烯雌酚等。

己烯雌酚與少女陰道癌

1966～1969年間,美國波士頓市婦科醫院在短時間內遇到8個10多歲的女孩患陰道癌,比同齡組20世紀以來報道的陰道癌總數還多。流行病學調查證明與患者的母親在懷孕期服用己烯雌酚保胎有關。服藥婦女所生的女兒患此癌的危險性比不服藥的大132倍。

至1972年，各地共報告91名8～25

歲的陰道癌病例，其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌酚。該案例說明,己烯雌酚的這種不良反應要在幾年、十幾年甚至二十年后在下一代身上才暴露出來。二、藥物不良反應表現副作用毒性反應（急性、慢性）后遺效應特異質反應變態反應依賴性致癌、致畸和致突變作用三、藥物不良反應的發生機制A型不良反應的發生機制B型不良反應的發生機制三、藥物不良反應的發生機制藥物不良反應是藥物特有的性質和病人某種決定個體對藥物反應方式的先天性和獲得性性狀相互作用的結果。某些ADR主要取決于藥物（理化性質、劑量、劑型、給藥速率、途徑等）某些ADR主要取決于病人的性狀（遺傳、生理及病理變異等）A型不良反應的發生機制藥動學因素1、藥物的吸收2、藥物的分布3、血漿蛋白結合率4、藥物與組織結合5、腎排泄6、藥物的生物轉化靶器官的敏感性

藥理作用↑作用靶點作用部位藥物濃度↑敏感性↑藥動學因素－－吸收（absorption）

吸收指藥物未經化學變化而進入血液的過程。大多數藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當可引起A型不良反應。①藥動學因素－－吸收（absorption）

胍乙啶的劑量范圍是10mg～100mg/d，但吸收率可從3%～27%不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反應。②藥動學因素－－分布（distribution）

藥物進入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉運。組織、器官血流量—心衰時lidocaine的消除速率下降與血漿蛋白結合率—低蛋白血癥時phenytoinsodium的游離濃度增加與組織成分的結合力—tetracyline與新生骨的鈣螯合，chloroquine與黑色素的結合③藥動學因素－－代謝（metabolism）

1）肝細胞微粒體氧化酶（肝藥酶）：氧化反應的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個體差異。

③藥動學因素－－代謝（metabolism）

2）酶誘導作用：有些藥物能誘導肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝加速。

3）酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝延緩。③藥動學因素－－代謝（metabolism）

4）乙酰化是異煙肼、磺胺類、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型和慢代謝型兩種，主要由遺傳基因控制。④藥動學因素－－排泄（excretion）腎臟是最重要的藥物排泄器官。嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產生A型藥物不良反應。

尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注意。④藥動學因素－－排泄（excretion）

經同一機制分泌的藥物可競爭轉運載體而發生競爭性抑制奎尼丁與地高辛合用

2.藥效學因素藥物作用靶器官的敏感性增高疾病狀態合用藥物年齡

B型不良反應的發生機制藥物因素機體因素1、遺傳異常2、免疫異常藥物異常性藥物有效成份的分解產物

添加劑、增溶劑、穩定劑、著色劑等賦形劑藥物中的雜質病人異常性遺傳異常少數病人的特異性遺傳素質使機體產生異常藥物反應。免疫異常絕大多數藥物的變態反應為B型不良反應。四、藥物不良反應的判斷、監測和報告藥物不良事件(adversedrugevent,ADE)

藥物治療期間患者所發生的任何不利的醫療事件（反應），該事件并非一定與該藥有因果關系。藥物不良反應的判斷、監測和報告判斷藥物不良反應主要依據不良反應的可能度1、肯定有關2、很可能有關3、可能有關4、可能無關5、肯定無關問題是否不知道

a.該反應以前是否已有報告+10

0

b.不良事件是否在使用所疑藥物后出現+2-1

0

c.當所疑藥物停用后,或使用特異的對抗劑之后不良事件是否改善+10

0

d.再次使用所疑藥物，ADE是否再出現+2-1

0

e.是否有其他原因(藥物之外)引起這種反應-1+2

0

f.當給安慰劑后這種ADE是否能再出現-1+1

0

g.血(或其他體液)的藥物濃度是否為已知的中毒濃度+10

0

h.當增大藥物劑量，反應是否加重；減少藥物劑量，反應是否減輕+10

0

i.患者以前用過相同或類似的藥物是否也有相似的反應+10

0

j.該不良反應是否有客觀檢查予以確認+10

0

--總分≥9分：肯定有關(defintite)

--總分5～8分：很可能有關(probable)

--總分1～4分：可能有關(possible)

--總分≤0分：可疑(doubtful)四、藥物不良反應的監測意義發展簡史目的監測方法藥物不良反應監測的意義

世界上幾次重大藥害事故

震驚世界的“反應停事件”30年代美磺胺酏劑60年代末日本氯碘羥喹50年代初孕激素我國的藥害事件1.四咪唑（Tetramizole）引發遲發性腦病2.90年代統計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人

海豹肢畸形兒海豹肢畸形藥物不良反應監測的意義世界上幾次重大藥害故

震驚世界的“反應停事件”30年代美磺胺酏劑60年代末日本氯碘羥喹50年代初孕激素我國的藥害事件1.四咪唑（Tetramizole）引發遲發性腦病2.90年代統計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180余萬人

藥物不良反應監測的意義1.防止嚴重藥害事件的發生、蔓延和重演2.彌補藥品上市前研究的不足,為上市后再評價提供服務。3.促進臨床合理用藥4.為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據5.促進新藥的研制開發藥品不良反應（ADR）監測的起源美國1954年、英國1964年、瑞典1965年、法國1973年、日本1965年建立ADR報告制度，較早建立ADR報告制度的還有澳大利亞、加拿大、荷蘭、新西蘭、德國等國家。例如：美國醫學會建立了針對某些藥物的重癥血液病報告制度，英國藥品安全委員會的黃卡制度（自愿報告制度）。

我國ADR監測的發展歷史我國不良反應監測工作始于80年代。《藥品毒副反應報告制度》，后改為《藥品不良反應監察報告制度》上世紀八十年代末九十年代初，衛生部藥政局和醫政司先后在北京、上海等地區共十四個醫療單位進行藥品不良反應監測工作試點1989年，衛生部藥品不良反應監察中心成立1998年3月，加入WHO國際藥品監測合作計劃組織1999年，衛生部藥品不良反應監察中心并入國家食品藥品監督管理局藥品評價中心，改為國家藥品不良反應監測中心1999年11月，法規依據的頒布——《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》2001年11月，國家藥品不良反應信息通報制度和各地藥品不良反應病例報告情況通報制度建立2001年12月1日開始實施新修訂的《藥品管理法》第71條明確提出“國家實行藥品不良反應報告制度”2003年8月18日，《藥品不良反應信息通報》正式面向社會公開發布2003年11月，在5個地區測試成功的基礎上，國家藥品不良反應遠程信息網絡開通，目前正在部分地區開展試運行2004年3月4日，修訂后的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》正式頒布實施

藥物不良反應監測的目的1.盡早發現藥品不良反應的信號2.尋找藥品不良反應的誘發因素3.探究藥品不良反應的發生機制4.定量性地進行藥品的利弊分析5.反饋、宣傳藥品不良反應監測方面的信息,為政府的管理決策提供依據。最終目的：防止藥品不良反應在更大范圍內的危害,有效保障人民用藥安全和身體健康。藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究可有效提出藥物引起不良反應的早期信號；是查出少見和罕見的、長期用藥引起的、延遲出現的反應以及藥物相互作用的可行方法。自發呈報系統

由國家或地區設立專門的藥物不良反應監察中心，負責收集、整理、分析由醫療機構和藥品的生產與經營企業自發呈報的藥物不良反應報告，并反饋相關信息。

藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究可有效提出藥物引起不良反應的早期信號；是查出少見和罕見的、長期用藥引起的、延遲出現的反應以及藥物相互作用的可行方法。藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究優點:監察范圍廣,時間長缺點:資料偏差和漏報藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究優點：結果準確可靠、 資料豐富缺點：數據缺乏連續 性，費用較高藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究優點:1.可收集到所有的資料

2.估計不良反應的發生率隊列研究

（cohortstudy）

將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內兩藥物不良事件的發生率，從而驗證因果關系的假設。藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究優點:1.可收集到所有的資料

2.估計不良反應的發生率藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究缺點:1.有時需要擴大對象人 群和延長時間

2.費用較高藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究優點：進行迅速，費用較低缺點：易出現資料偏差病例對照研究

（case-controlstudy）

通過調查一組發生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關系。藥物不良反應的監測方法自發呈報監測系統醫院全面監測系統隊列研究病例對照研究優點：進行迅速，費用較低缺點：易出現資料偏差自反應停事件后發現的重要藥物不良反應眼粘膜與皮膚綜合征普萘洛爾自發呈報血栓栓塞口服避孕藥病例對照研究腎病解熱鎮痛藥（非那西?。┳园l呈報乳酸酸中毒苯乙雙胍列對研究哮喘引起的死亡擬交感氣霧劑病例對照研究亞急性脊髓視神經病氯碘羥喹自發呈報女兒發生陰道癌己烯雌酚病例對照研究再生障礙性貧血氯霉素自發呈報

藥物

發現方法藥物不良反應的報告報告者：藥物生產、經營企業和醫療衛生機構報告方式：填寫報告表→定期逐級上報報告內容：新藥/進口藥

我國規定藥品ADR的報告范圍是:

上市五年以內的藥品和列為國家重點監測的藥品，報告有可能引起的所有可疑不良反應。上市五年以上的藥品，主要是報告嚴重的、罕見或新的不良反應。

嚴重不良反應指造成器官損害、致殘、致畸、致癌、致死以及導致住院治療或延長住院時間的反應。第二節藥源性疾病藥源性疾病是由藥物引起的人體功能或結構的損害，并有臨床過程的疾病，其實質是藥物不良反應的延伸。藥源性疾病也是醫源性疾病的組成部分：選藥不當或藥物濫用、誤用等導致患病。第二節藥源性疾病分類（根據臨床用藥的具體情況）1.A型不良反應引起的2.B型不良反應引起的3.長期用藥引起的4.后遺效應引起的常見的藥源性疾?。ㄒ唬┧幬锏淖儜B反應1.Ⅰ型（速發型）變態反應2.Ⅱ型（細胞毒型）變態反應3.Ⅲ型（免疫復合物型）4.Ⅳ型（遲發型）變態反應自身免疫反應Ⅰ型（速發型）變態反應的特點

特點：反應迅速、強烈、消退快，多為可逆性；具有明顯的個體差異和遺傳素質；補體不參與發病。主要臨床表現：鼻炎、蕁麻疹、哮喘血管性水腫、喉頭水腫、過敏性休克等Ⅱ型（細胞毒型）變態反應的特