藥品注冊中的非臨床研究評價2018.101聲明本課件僅代表個人觀點，不能被理解為管理要求本課件不涉及保密內容2在中國藥品審評是一個年輕的專業是一門科學兼具技術和管理3美國FDA：成立于1906年1938年開始要求藥品證明安全性后才可以銷售1962年開始要求藥品不僅有安全性還要證明有效才可以銷售中國CDE：成立于1985年新藥審評辦公室藥品審評中心4藥品技術審評是一門綜合學科5藥學藥理毒理臨床統計學從審評專業技術角度一個合格的審評員需要專業人員經過至少5年左右的系統訓練藥理毒理學部在職：39人高級職稱：20人博士：19人碩士：19人海歸：3人6幾個概念7幾個概念臨床前（pre-clinical)與非臨床(non-clinical)IND&NDA臨床試驗分期劑量/暴露量8幾個概念臨床前臨床上市后9臨床前研究PreclinicalStudyPreclinicalEfficacyStudyPreclinicalSafetyStudy10整體開發進程中非臨床研究與臨床研究的互動臨床前研究能否進行如何進行非預期的安全性問題臨床研究風險控制藥學相關研究幾個概念臨床前研究？幾個概念臨床前臨床上市后非臨床研究藥學研究或CMC11臨床前研究PreclinicalStudyPreclinicalEfficacyStudyPreclinicalSafetyStudy非臨床研究NonclinicalStudyNonclinicalEfficacyStudyNonclinicalSafetyStudy前臨床研究（×）臨床研究幾個概念藥物研究包括藥學研究、非臨床研究、臨床試驗藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗CMC、Nonclinical、Clinical12幾個概念IND與NDAInvestigationalNewDrug(臨床試驗申請/申請臨床）

ClinicalTrialApplication,CTA藥物上市前一系列研究的代名詞IND可能是一個，也可能是序貫的一組研究，目的在于獲得產品安全性和有效性證據涉及到申請人、臨床研究者、倫理委員會、藥品監管審評部門等各方工作和責任承擔NewDrugApplication，NDA（上市申請/申請生產）AbbreviatedNewDrugApplication,ANDA(仿制藥上市申請)13幾個概念IND是一個過程研究與評價的核心是保護受試者安全法規系統、倫理體系和科學的方法及必要的管控措施是保證這種研究符合人類最高準則的根本14幾個概念臨床試驗分期傳統上I、II、III、IV期當前分期與研究內容模糊化臨床藥理學/探索性/確證性/上市后基于臨床方案的研究評價藥物發現臨床前研究臨床試驗III期II期I期上市WhatWhyHowWhoWhere15幾個概念藥理學Phamacology主要藥效學PrimaryPharmacodynamics期望的與治療目的相關的效應和作用機制次要藥效學SecondaryPharmacodynamics非期望的、與治療目的不相關的效應和作用機制安全藥理學SafetyPharmacology治療范圍內或以上，潛在的對生理功能的不良影響一般藥理學GeneralPharmacology主要藥效學作用以外的廣泛的藥理學包括次要藥效學和安全藥理學16幾個概念一般毒理GeneralToxicology安全藥理學單次給藥毒性重復給藥毒性等特殊毒理SpecialToxicology“三致”致癌/致畸/致突變遺傳毒性生殖毒性致癌性特殊安全性試驗SpecialSafetyTest制劑安全性試驗（局部耐受性試驗）17幾個概念劑量與暴露量Dosage給藥的劑量mg/kg，mg/m2Exposure“吸收”后導致機體實際被暴露其中的量AUC,Cmax毒性或藥效可能與暴露量更相關，種屬間具有可比性18新藥研發充滿風險具有明顯的階段性需要逐漸識別和控制風險臨床前-臨床-上市后19IND受試者保護探索的過程不斷驗證失敗的過程不斷識別風險、控制風險的過程20IND要做好受試者保護，不承擔過度的風險物質基礎的一致性-藥學研究安全性識別非臨床安全性研究機制研究-有效性機制與毒性機制非臨床有效性研究作用放大的風險風險控制措施-臨床研究方案倫理21非臨床研究評價的目的意義22非臨床研究評價的目的意義初步目的試驗評價，即試驗本身通過毒理學試驗對受試物的毒性反應進行暴露，在非臨床試驗中提示受試物的安全性可根據受試物給藥的劑量、給藥途徑、給藥周期、出現的癥狀、癥狀的性質、病理學檢查發現的靶器官以及毒性反應、毒性損傷是否可逆等，通過不同的毒理學試驗，對毒性反應進行定性和/或定量暴露根據毒理學暴露的情況，判斷受試物的安全劑量及安全范圍23非臨床研究評價的目的意義最終目的為臨床研究應用提供參考，降低風險IND預測可能的人體毒性，以制定監測、防治措施推算臨床研究的首次人體劑量和安全范圍，根據適應癥、受試人群等，進行綜合評價和利弊權衡NDA為說明書的制定提供信息，尤其是那些無法在人體試驗中獲得的動物結果，限制用藥人群，幫助醫生和患者進行利弊權衡24非臨床研究評價的目的意義非臨床研究評價對于預測臨床具有局限性種屬、病理生理狀態、受試物25非臨床研究評價的目的意義非臨床研究評價對于預測臨床具有局限性種屬、病理生理狀態、受試物26非臨床研究評價的目的意義非臨床研究評價對于預測臨床具有局限性種屬、病理生理狀態、受試物局限性≠沒有意義除非可以確定動物的毒性反應與人體不相關，否則必須首先假定動物毒理學研究的結果會完全再現于人體臨床研究相關動物→提高預測價值2728關注相關性評價相關動物體內行為物質基礎代謝特征靶點/結合特性作用機制/作用過程非臨床研究評價的目的意義29關注相關性評價相關動物生物制品化學藥物相關動物選擇依經驗：如類似物選用的動物，風險大依試驗：體外/體內代謝研究組織交叉反應動物與人體數據比較-修正研究非臨床研究評價的目的意義30非臨床研究評價的內容31非臨床研究評價的內容有效性安全性藥代動力學非臨床研究評價具有整體性互相印證，不能割裂應站在藥物整體的角度進行研究評價單純某一方面的評價是沒有意義的32非臨床研究評價的內容

——有效性主要藥效學——研究與新藥防治作用有關的藥理效應采用公認的方法提示化合物的有效性特點為臨床有效性提供參考為安全性評價提供參考33非臨床研究評價的內容

——有效性34研究方式：體外試驗（細胞、病原體、分子…）體內試驗（相關動物疾病模型）主要研究內容：在不同系統/模型上的有效性有效劑量范圍最佳給藥周期起效時間和療效維持時間與陽性藥物比較的作用特點作用機制探索非臨床研究評價的內容

——有效性試驗方法與模型問題新機制vs公認的方法多種模型vs提示化合物作用特點/機制種屬差異靶點、作用方式病理生理狀態差異預測價值35非臨床研究評價的內容

——有效性試驗方法與模型問題藥效學模型應能夠表現出所預測的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關性。36藥效學模型需符合以下基本要求：模型對標準藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關聯。模型應該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對其它指征的作用有明顯區別，陽性數據可以反映其對病人的治療作用。非臨床研究評價的內容

——有效性劑量設置量效關系時效關系對照組驗證模型是否成功對比研究活性強度37Pharmacodynamics非臨床研究評價的內容

——有效性轉化醫學vs動物模型Biomarker與疾病的相關性Biomarker的種屬差異38非臨床研究評價的內容

——有效性39體外研究、體內研究、機制研究的關系：試驗設計上——相互提示試驗結果上——相互印證根據品種和適應癥的具體特點和研究進展，各有側重。綜合評價藥物的有效性，共同支持臨床擬定適應癥。如：抗HIV藥物抗腫瘤藥物抗銀屑病藥物非臨床研究評價的內容

——安全性安全藥理學單次給藥毒性重復給藥毒性遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性特殊安全性（局部刺激、溶血、過敏等）免疫毒性、毒理機理研究等40非臨床研究評價的內容

——安全性系統性從不同角度全面地反映安全性，特殊時可合并適應臨床研究和毒理研究的需要關聯性藥理毒理范疇內：非臨床安全性—非臨床有效性非臨床安全性—非臨床藥代動力學整個新藥研發過程：非臨床安全性—藥學研究非臨床安全性—臨床研究41非臨床研究評價的內容

——安全性最大暴露的一般原則模擬臨床并采用放大的方式（給藥劑量和周期）盡量暴露可能存在的毒性定性和定量暴露毒性反應動物出現的毒性反應癥狀、性質、靶器官以及毒性損傷是否可逆等，判斷安全范圍可接受的安全性安全性沒有絕對，具有相對性根據適應癥、用藥人群、現有治療措施等判斷42非臨床研究評價的內容

——安全性毒性并不可怕劑量/暴露量時間人群與適應癥有無早期預測與控制的措施可逆性不能預期的、不可逆的毒性需要關注毒性試驗的目的就是采用劇烈的方式暴露可能存在的安全性問題不必要刻意隱瞞或無原則降低劑量43非臨床研究評價的內容

——安全性安全性研究評價的持續性在新藥開發過程中持續存在安全性研究評價的階段性階段性推進，逐步釋放風險能支持當前擬進行的臨床研究/研究方案即可前后相互印證試驗劑量與毒性指標（試驗目的）不斷調整反對“一次性”試驗計劃4445優化先導化合物短期給藥毒性遺傳毒性受體結合藥物發現非臨床研究臨床試驗III期II期I期上市非臨床研究評價的內容

——安全性46GLP非臨床安全性評價GLP毒代動力學GLP遺傳毒性GLP生殖毒性藥物發現非臨床研究臨床試驗III期II期I期上市非臨床研究評價的內容

——安全性47致癌性研究生殖毒性研究重復給藥毒性試驗環境影響的評價藥物發現非臨床研究臨床試驗III期II期I期上市非臨床研究評價的內容

——安全性48支持變更給藥途徑支持新的劑型支持復方用藥藥物發現非臨床研究臨床試驗III期II期I期上市非臨床研究評價的內容

——安全性研究目的通過安全藥理學的研究，確定藥物非期望藥理作用的性質，它可能關系到人的安全性；評價藥物在毒理學或/和臨床研究中所觀察到的不良藥物作用和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的不良藥物作用機制。安全藥理學49意義與藥效、毒理作用的關系-藥物臨床前研究是一個系統工程，為長毒試驗設計指標提供參考安全藥理學屬于廣泛的藥理作用和安全性試驗的范圍，與藥效、毒理研究密切相關有助于了解新藥藥理作用的機制有利于新的藥理作用的發現安全藥理學50核心組合試驗（CoreBattery）心血管、中樞神經系統、呼吸系統指標重視藥品潛在安全性心室復極化延遲作用（QT間期延長)的評價:抗精神病、抗組胺類、抗心率失常類、消化系統藥物、氟喹諾酮類藥物當心室復極化延遲和QT間期延長，尤其伴有其他風險因素時，患者發生室性快速心律失常的風險增加，包括尖端扭轉型室性心動過速（torsadedepointes，TdP）。

ICHS7B：評價人用藥品潛在致心室復極化延遲作用（QT間期延長）的安全藥理學研究安全藥理學51hERG鉀通道等離子通道研究安全藥理學52NormalSinusRhythmTorsadesdePointesTdP:雖然常主動消失，僅產生短暫的暈厥，但有時會發展為室顫和死亡。追加的安全藥理學研究（Follow-up）如果對已有的動物和/或臨床試驗結果產生懷疑，可能影響人的安全性時，應進行追加的安全藥理學研究。中樞神經系統：對行為、學習記憶、神經生化、視覺、聽覺和/或電生理等指標的檢測。心血管系統：對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標的檢測。呼吸系統：對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等指標的檢測。安全藥理學53補充的安全藥理學研究（Supplemental）評價藥物對中樞神經系統、心血管系統和呼吸系統以外的器官功能的影響對泌尿系統、自主神經系統、胃腸道系統和其它器官組織的研究安全藥理學54建議采用清醒動物麻醉狀態下，心率、血壓、體溫等逐漸降低麻醉藥物影響心血管系統，如戊巴比妥鈉，深度麻醉可見QT間期延長舉例：XX脂質體，麻醉犬QT間期顯著延長安全藥理學55概念急性毒性試驗：研究動物一次或24小時內多次給予受試物后，一定時間內所產生的毒性反應AcutetoxicitytestSingledosetoxicitytest單次給藥毒性試驗56急性毒性試驗意義的歷史演變OECD1987多個劑量組、適當的劑量間距，產生一系毒性和死亡率，得到劑量-效應關系和精確的LD50標化藥物強度計算藥物的治療指數是后續重復給藥毒理試驗劑量選擇的參考獲得一些生物利用度的信息試驗結果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的癥狀，為臨床毒副反應監測提供參考單次給藥毒性試驗57隨著科學的進步，越來越多的新藥研發機構和管理當局意識到了經典的急性毒性試驗存在的局限性提供的信息不足以支持長毒試驗的劑量選擇從生物學的角度看，LD50沒有恒定的數值通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大人和動物對藥物的敏感性差別很大不必要的動物和資源的浪費單次給藥毒性試驗58進展LD50值的不確定性試驗數據處理后計算產生的一個數值不同試驗對于同一藥物所得出的結果差別較大，可達2.44~8.38倍從依達拉奉和阿德福韋酯的研究結果可以得出類似結論單次給藥毒性試驗59單次給藥毒性試驗60LD50值的不確定性導致這種不確定的原因可能包括但不僅限于生物學不確定性的存在動物品質差異試驗條件差異受試物制備的差異，如濃度、溶劑等給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現重要因素單次給藥毒性試驗61LD50值的不確定性意義如果以LD50值為參考進行后續非臨床或臨床劑量設計的精確計算，可能存在風險上述結果提示在同一動物種屬中多次試驗獲得相同LD50值的幾率很小試圖通過測定LD50來確定不同來源、不同批次、不同生產工藝、不同雜質含量的同一化合物的毒性，科學性值得商榷單次給藥毒性試驗62《藥物單次給藥毒性研究技術指導原則》2014.5.13發布廣義單次給藥毒性概念弱化LD50增加和重視觀察指標急性毒性信息的獲得可從其他來源獲得單次給藥毒性試驗63概念通過重復給藥的動物試驗表征受試物的毒性作用ChronicToxicityStudy強調時間概念、相對性RepeatedDoseToxicityStudy強調給藥次數長期毒性試驗重復給藥毒性試驗重復給藥毒性試驗64是非臨床安全性評價的核心內容與單次給藥毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理學研究有著密切的聯系，是藥物從藥學研究進入臨床試驗的重要環節預測其可能對人體產生的不良反應，降低臨床試驗受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險重復給藥毒性試驗65預測受試物可能引起的臨床不良反應性質、程度、劑量－反應、時間－反應、可逆性判斷受試物反復給藥的毒性靶器官或靶組織推測臨床試驗的起始劑量和重復用藥的安全劑量范圍提示臨床試驗中需重點監測的指標還可以為臨床試驗中的解毒或解救措施提供參考最終為臨床試驗和臨床用藥服務重復給藥毒性試驗66受試物制備工藝穩定、符合臨床試驗用質量標準規定受試物應注明名稱、來源、批號、含量（或規格）、保存條件及配制方法等，并附有研制單位的自檢報告。所用輔料、溶媒等應注明批號、規格和生產廠家，并符合試驗要求。在藥物開發的過程中，若受試物的制備工藝發生可能影響其安全性的變化，應進行相應的安全性研究重復給藥毒性試驗67實驗動物一般化學新藥的重復毒性試驗采用兩種實驗動物一種嚙齒類＋一種非嚙齒類重復給藥毒性試驗68實驗動物先前國內，大多數試驗開始時，無法判斷不同種系實驗動物和人體對受試物的生物轉化的一致性通常采用大鼠和Beagle犬或猴當前要求根據體外代謝數據判斷動物選擇的合理性某些特殊的受試物應選用特殊種屬或品系的動物進行重復給藥毒性試驗必要時可選用疾病模型動物進行試驗重復給藥毒性試驗69重復給藥毒性試驗在試驗前采用體外試驗體系對實驗動物的種屬或品系進行篩選結構類似物亦不能例外70給藥期限根據與擬定臨床研究方案、臨床適應證和用藥人群等確定給藥結束后應有一定時間的恢復期重復給藥毒性試驗71給藥期限支持IND的重復給藥毒性試驗給藥期限不能短于臨床試驗支持NDA的重復給藥毒性試驗給藥期限按臨床用藥時間計算為最長時間（一般不超過9個月）重復給藥毒性試驗72最長臨床試驗期限重復給藥毒性試驗的最短期限嚙齒類動物非嚙齒類動物2周2周2周2周-6個月同于臨床試驗同于臨床試驗>6個月6個月9個月支持藥物臨床試驗73臨床擬用期限嚙齒類動物非嚙齒類動物2周1個月1個月2周—1個月3個月3個月1個月—3個月6個月6個月>3個月6個月9個月支持藥物上市74概念遺傳毒性研究GenotoxicityStudy用于檢測通過不同機制直接或間接誘導遺傳學損傷的受試物的體外和體內試驗，這些試驗能檢出DNA損傷及其損傷的固定主要用于致癌性預測遺傳毒性試驗75試驗內容標準試驗組合應反映不同遺傳終點，包括體內和體外試驗，從原核到真核細胞推薦的標準試驗組合一項體外細菌基因突變試驗一項采用哺乳動物細胞進行的體外染色體損傷評估試驗，或體外小鼠淋巴瘤tk試驗一項采用嚙齒類動物造血細胞進行的體內染色體損傷試驗遺傳毒性試驗76概念生殖毒性研究Reproductivetoxicitystudy反映受試物對哺乳動物生殖功能和發育過程的影響預測其可能產生的對生殖細胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響以及對子代胚胎-胎仔發育、出生后發育的不良影響生殖毒性研究在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險方面發揮重要作用生殖毒性試驗77實驗動物通常采用大鼠和家兔（II段）試驗方案試驗觀察應持續一個完整的生命周期，即從某一代受孕到其下一代受孕間的時間周期通常采用三段法其他試驗設計生殖毒性試驗78I段：生育力和早期胚胎發育毒性:A→BII段：胚胎-胎仔發育毒性（致畸敏感期/器官形成期）：C→DIII段：圍產期毒性：D→F生殖毒性試驗79從某一代受孕到其下一代受孕間的時間分段：A.從交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的發育和成熟、交配行為、受精）B.從受孕到著床（成年雌性生殖功能、著床前發育、著床）C.從著床到硬腭閉合（成年雌性生殖功能、胚胎發育、主要器官形成）D.從硬腭閉合到妊娠終止（成年雌性生殖功能、胎仔發育和生長、器官發育和生長）E.從出生到離乳（成年雌性生殖功能、幼仔對宮外生活的適應性、離乳前發育和生長）F.從離乳到性成熟（離乳后發育和生長、獨立生活的適應能力、達到性成熟的情況）男性受試者風險控制：在重復給藥毒性試驗中對雄性生殖器官進行了詳細檢查（包括全面的組織病理學檢查），雄性生育力試驗完成前，I、II期臨床試驗可入組男性受試者。雄性生育力試驗應在大規模或長期的臨床試驗開始前完成。大規模或長期的臨床試驗，可包括但不限于III期臨床試驗，視臨床方案確定，如大于150人或時間超過3個月。生殖毒性試驗80女性受試者風險控制：受試者分類：妊娠婦女無生育可能的婦女無生育可能婦女定義為絕育或絕經后婦女絕經后定義為在無替代醫療措施的情況下停經12個月有生育可能的婦女（WOCBP）生殖毒性試驗81女性受試者風險控制：妊娠婦女在妊娠婦女進入臨床試驗前，各項生殖毒性試驗和遺傳毒性試驗標準組合均應完成無生育可能的婦女如果在重復給藥毒性試驗中對雌性生殖器官進行詳細檢查，無生育可能婦女在缺少動物生殖毒性試驗的情況下可進入臨床試驗生殖毒性試驗82女性受試者風險控制：有生育可能的婦女（WOCBP）II段生殖毒性試驗為使胚胎或胎兒風險降至最低，通常有兩種可選方式：一是在I期臨床試驗前完成II段生殖毒性試驗，在知情同意書中說明可能的風險二是I期臨床試驗前不進行試驗II段生殖毒性試驗，要求臨床試驗過程中采取避孕措施以控制風險，但通常需要在III期前完成（視臨床試驗規模和時間）

：生殖毒性試驗83女性受試者風險控制：有生育可能的婦女（WOCBP）II段生殖毒性試驗第二種方式

：①進行妊娠試驗（如測定HCGβ亞單位）、采用高效的避孕方法，并僅在確認月經期后進入試驗②進行受試者教育③上述妊娠試驗檢測和受試者教育應涵蓋整個藥物暴露期間，并可能超過臨床試驗期間④基于現有與生殖毒性相關的信息起草知情同意書⑤其他考慮生殖毒性試驗84女性受試者風險控制：有生育可能的婦女（WOCBP）I段生殖毒性試驗：在重復給藥毒性試驗對雌性生殖器官進行了評價的前提下，雌性生育力試驗需要在大規模或長期的臨床試驗（如III期試驗）前完成III段生殖毒性試驗：通常上市申請時提交生殖毒性試驗85大鼠2年致癌性試驗小鼠2年致癌性試驗轉基因動物試驗（6個月）

rasH2；Tg·AC；p53+/-；XPA-/-

致癌性試驗86是否進行致癌性試驗的考慮因素連續用藥6個月及以上以間歇方式重復用藥，如治療易復發的慢性疾病的藥物，包括過敏性鼻炎、抑郁癥、焦慮癥等連續用藥3個月，從醫學實踐考慮，大多數通常避免不了臨床上不被長期使用，可能連續用藥達6個月致癌性試驗87是否進行致癌性試驗的考慮因素以下情況，即使給藥時間較短，也需考慮進行致癌性試驗：已有證據顯示此類藥物具有與人類相關的潛在致癌性其構效關系提示致癌的風險重復給藥毒性試驗中有癌前病變的證據導致局部組織反應或其它病理生理變化的化合物或其代謝產物在組織內長期滯留致癌性試驗88是否進行致癌性試驗的考慮因素免除長期致癌性試驗：預期壽命較短時（如2～3年之內）用于晚期全身腫瘤的抗腫瘤藥物需要進行致癌性試驗：抗腫瘤藥物，明顯延長生命，有繼發性腫瘤的擔憂；當這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應癥長期使用時致癌性試驗89致癌性試驗策略的階段性通常應在申請上市時完成提交。若對患者人群存在特殊擔憂，在進行大樣本臨床試驗之前需完成嚙齒類動物的致癌試驗。對于開發用于治療某些嚴重疾病（如艾滋病）的藥物，申請上市前可不必完成動物致癌試驗，但在上市后應完成。致癌性試驗90ICHS1(R1)進展：協調內容：增加S1B增補大鼠2年致癌性試驗——~600只動物、$3.75M、2~3yr致癌性試驗91背景PhRMA，FDA，JPMA和EU產生和分析了幾個大型回顧性數據，以評價大鼠2年致癌性試驗的價值。這些分析得出的結論是，對于某些藥物，大鼠2年致癌性試驗對藥物整體致癌風險評價的貢獻價值很小。-在嚙齒動物中觀察到的許多致癌作用，可能與人類致癌風險相關性很小或根本不相關。-由于物種差異（比如靶點親和力差和藥物暴露不足），標準的嚙齒類動物致癌試驗不適用于某些確定機制的致癌性評價（例如免疫抑制劑）或者不適合解釋人類致癌性風險。應根據3R（減少/優化/替代）原則減少動物的使用，減少藥物開發資源的浪費，并將重點轉移到生成更多人類相關的數據上，同時促進安全和倫理的發展以及新藥的可及性。目標確定在某些情況下豁免大鼠2年致癌性試驗、后續致癌性風險評估策略致癌性試驗92ICHS1(R1)進展：協調內容：增加S1B增補協調過程一項獨立的前瞻性國際研究確定大鼠2年致癌性試驗對藥物的人類致癌潛力評價究竟是否有價值利用2年大鼠研究完成之前的可用數據，建立決定性的人類致癌風險評估策略。制定了一套證據權重（weight-of-evidence,WOE）標準，申請人自愿提交致癌性評價文件（carcinogenicityassessmentdocument,CAD），并預測其大鼠2年試驗評估人類致癌潛力的結果。監管機構（drugregulatoryagencies,DRAs）專家審查CAD，表明他們的觀點。收到大鼠2年試驗數據，評估CAD的判斷、預測和最終試驗結果。

這項研究包括了長達6年研究的約50種候選藥物。致癌性試驗93ICHS1(R1)進展：協調內容：增加S1B增補根據大鼠2年致癌性試驗的價值，對藥物的分類CAT1：人高度可能有致癌性，說明書中應有相關警示，因此大鼠致癌性試驗對人風險評估可能無附加價值CAT2：根據已有藥理學和毒理學信息，不能確定人致癌性，因此大鼠致癌性試驗對人風險評估可能有附加價值CAT3a：根據公認的嚙齒類動物種屬特異性機制，大鼠很可能有致癌性，但對人不致癌，因此大鼠致癌性試驗對人風險評估可能無附加價值CAT3b：對大鼠和人都很不可能有致癌性，因此大鼠致癌性試驗對人風險評估可能無附加價值致癌性試驗94ICHS1(R1)進展：協調內容：增加S1B增補豁免申請豁免申請不應是藥物非臨床概況的一般總結。豁免申請應包括申請人對藥物的CAT分類、藥物致癌潛力的詳細評估（對每個相關WOE因素的分析）。致癌性試驗95ICHS1(R1)進展：協調內容：增加S1B增補證據權重（WOE）因素靶標藥理學信息，大鼠和人靶標分布以及次要藥理學（非期望）遺傳毒性試驗結果大鼠重復給藥毒性試驗的組織病理學評估大鼠長期毒性試驗中的暴露量范圍代謝特性激素干擾的證據免疫抑制非嚙齒類動物長期毒性試驗結果轉基因小鼠致癌性試驗非臨床研究評價的內容

——藥代動力學96血藥濃度-時間曲線及藥代動力學參數吸收研究組織分布研究排泄研究血漿蛋白結合率研究代謝轉化研究對藥物代謝酶活性的影響轉運體研究物質平衡研究生物樣本檢測方法的建立和確證非臨床研究評價的內容

——藥代動力學97非臨床藥代動力學研究的目的和意義揭示新藥在動物體內的動態變化規律闡明藥物ADME的過程和特點提供重要的藥代動力學參數提供人體藥代動力學研究反映不出的信息（如組織分布）為給藥途徑和劑型的選擇提供安全性、有效性與劑量相關性的依據為臨床研究設計提供參考，提高臨床研究設計的合理性非臨床研究評價的內容

——藥代動力學98非臨床藥代動力學研究的目的和意義藥代動力學是藥物研發的重要工具和評價信息藥代動力學是藥物研發與評價的主線，貫穿于藥物研發與評價的整個過程藥代動力學是藥物研發與評價的重要決策依據之一暴露量是關聯藥效與毒性、臨床前與臨床最直接、最可靠的評價指標ICH相關內容簡介99ICH相關內容簡介100與國際接軌是藥品研發科學和注冊技術要求的必然趨勢積極關注和參與ICH相關指導原則的制定/修訂/實施ICH相關內容簡介101CFDA

2017年6月14日加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）

2018年6月7日當選為ICH管