心臟與炎癥標志物臨床應用NT-proBNP(N端腦鈉肽前體)

呼吸困難是最常表現出的癥狀，但不是急性心力衰竭特有的。心力衰竭的典型癥狀心肌細胞所受容量負荷和壓力負荷診斷心力衰竭的首選指標NT-proBNP(N端腦鈉肽前體)BNP（腦鈉肽）BNP與NT-proBNP的比較特征BNPNT-proBNP生物活性是否激素原片段C末端N末端半衰期（分鐘）20min120min體外樣本穩定性4小時﹥3天樣本類型全血、血漿（EDTA）血漿（肝素）或血清血中濃度低較高（BNP的3-10倍）晝夜節律變化有無采樣硅化玻璃管玻璃管/塑料管即可B型利鈉肽NT-proBNP國際專家共識（2008年）歐洲急慢性心力衰竭診斷治療指南（2008年）ACC/AHA心衰診斷指南（2009年）急性心力衰竭診斷和治療指南（2010年中國）ESC急慢性心力衰竭指南（2012年）B型利鈉肽在可疑心衰及不同嚴重程度心衰患者的心血管疾病的診斷價值和準確性已經完全被認可，作為心血管醫學中十分有價值的診斷和預后的判斷工具。共識聲明和指南文獻NT-proBNP評價急性呼吸困難患者的截定點病史，體格檢查，胸片，NT-proBNP檢測NT-proBNP國際專家共識.2008:30-39;NT-proBNP評估急性充血性心衰的多中心國際性薈萃分析.EurHeartJournal，2006:27:330腎功能不全，腎小球濾過率<60ml/min時NT-proBNP1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為85％和88％.沒有發生HF時NT-proBNP水平上升急性情況：急性冠脈綜合征；房性或室性心律失常；肺栓塞；合并肺動脈高壓的COPD；腎功能衰竭；敗血癥等慢性情況：老年人（>75歲）；房性心律失常；左心室肥厚；CKD等；

“假陽性”一詞容易使人誤解，此外即使沒有HF，NT-proBNP水平上升也與各種疾病的不良預后相關比如：PE患者NT-proBNP（發病后24小時）持續性升高（>7500pg/ml）或治療后降低<50%提示右室功能不全與預后不良BaggishAL,etal.AmJCardiol2008,101:43A-48A；NT-proBNP中國專家共識（2011）；主訴為呼吸困難的患者病史，體格檢查，CXR檢查，EKG，NT-proBNP檢測，計算PRIDECHF打分值NT-proBNP水平低于年齡閥值，和（或）PRIDECHF<7NT-proBNP水平高于年齡閥值NT-proBNP>10000pg/mlNT-proBNP<300pg/ml考慮影響因素：腎功能不全，ACS，PE，其他嚴重疾病有無CHF病史有計算干NT-proBNP變化值>25%PRIDECHF>7是很可能是CHF，然后針對性治療不可能是急性CHF，考慮其他原因，進行診斷特異性治療診斷特異性治療后，臨床癥狀改善出院考慮影響因素：腎功能不全，ACS，PE，其他嚴重疾病很有可能是CHF，而且CHF很嚴重臨床狀況穩定后，轉到相應的科室治療治療后無改善，患者危險性很高無>25%是EuropeanHeartJournal，2006,27:330-337因子分值NT-proBNP升高4間質水腫CXR結果2端坐呼吸2無發熱癥狀2伴利尿劑使用情況1肺啰音檢查1年齡>75歲1無感冒癥狀1NT-proBNP的連續檢測可更好判斷

心衰患者預后04Months05001000200015002500死亡率

(%)因HF住院

(%)n=1322高è高25.626.8n=18017.221.1低è高n=36813.610.1高è低n=16188.66.7低è低NT-proBNP(pg/mL)Massonetal,JAmCollCardiol,2008;52:997Northstar研究（2005-2010）比較分析表明，臨床管理+NT-proBNP監測組中部分患者在NT-proBNP升高30%后，出現更多的住院次數、更長的住院天數、較差的心功能分級和較低的生活質量急性不穩定性心衰治療Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累計不住院生存（%）降低>30%改變

<30%升高

>30%時間(天數)0100200NT-proBNP下降達30%是一個合理的目標B型利鈉肽：心功能評估最重要的生物學標志物

所有的心血管疾病最終都以心功能的損害作為終點事件，評估心功能是評估心血管基礎狀態及心血管事件風險的不可或缺的組成部分。

NT-proBNP對于無癥狀的心功能不全患者具有很高的鑒別價值年齡（歲）NT-proBNP（pg/ml）＜75＜125無心功能不全＞75＜450＜75＞125很可能有左心功能不全＞75＞450HildebrandtP,CollinsonPO.AmJCardiol.2008;10125A-28A.NT-proBNP臨床應用中國專家共識，2011；NPS與ACSNT-proBNP與冠心病NT-proBNP是穩定性和不穩定性冠心病患者重要的獨立預測因子，有助于預測以后發生心力衰竭或死亡的風險：建議對ACS患者在就診時應檢測NT-proBNP，作為患者預后判斷和治療決策的依據，并建議在24-72小時后和3個月后復查NT-proBNP。ACS患者NT-proBNP＞2150pg/ml屬高危患者；AMI病人NT-proBNP＜1115pg/ml預示左室功能恢復可能性大；對穩定性冠心病患者，建議隔6-8個月測定一次NT-proBNP，作為預后判斷的參考。對臨床考慮病情有進展時，建議復查。NT-proBNP臨床應用中國專家共識.2011;2011年心臟病學實踐；心臟標志物的聯合檢測ACS患者生物標志物聯合應用可預測發病后30天死亡的相對危險性，三項標志物（心肌肌鈣蛋白，BNP/NT-proBNP，hs-CRP）均陰性死亡危險性為1.0,；1,2,3分別表示一，二，三項標志物陽性的死亡危險性。

A為心肌梗死死亡，B為心力衰竭死亡臨床醫生患者臨床應用急診室醫生急性呼吸困難患者快速診斷/排除心衰，使診斷更快速和可靠急性患者的預后和危險分層BNP藥物治療的最佳檢測手段外科醫生進行非心臟手術患者圍手術期和術后的心血管風險篩查兒科醫生先天性心臟病患者幫助診斷兒童先天性心臟病先天性心臟病的預后心內科醫生急性呼吸困難患者心衰患者體檢或超聲波檢查無法診斷的心衰的診斷（肥胖、老年患者、兒童）心衰患者的預后和危險分層BNP藥物治療的最佳檢測手段急性充血性心衰患者的長期治療監測內科醫生高危人群（糖尿病患者、高血壓患者、冠心病患者）急性呼吸困難患者心衰患者高位人群的心血管風險早期發現診斷和排除心衰更加有效精確檢測各種階段的心衰區分心衰和其他疾病心衰嚴重程度評估急性充血性心衰患者的長期監測內分泌醫生糖尿病患者早期發現肥胖人群或者糖尿病人心血管疾病風險腎內科醫生腎損害患者早期發現腎損害患者的心血管疾病腫瘤科醫生大劑量化療患者大劑量化療患者治療品后期的心血管疾病風險評估，化療藥物引起的心臟毒性的預后大劑量化療患者心血管疾病風險再評估和化療藥物引起的心臟毒性的風險評估心肌損傷三項急性冠脈綜合征(ACS)定義

以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征。類型

不穩定型心絞痛(UA)非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)ST段抬高的心肌梗死(STEMI)胸痛或胸部不適的原因心電圖(ECG)表現ACS患者心電圖的變化ST段抬高是STEMI中具有標志性的特征，但也可以在其它疾病中觀察到(例如急性心包炎和左心室室壁瘤)。注意心肌肌鈣蛋白肌鈣蛋白復合物TnITnCTnT高度敏感性和幾乎百分百的心肌組織特異性

檢測心肌損傷的首選生物標志物全球心肌梗死的統一定義

歐洲心臟病學會(ESC)、美國心臟病學會(ACC)、美國心臟學會(AHA)和世界心臟聯盟(WHF)聯合頒布的全球心肌梗死的統一定義：

通過檢測心臟生物標志物（尤其是肌鈣蛋白）含量的上升或下降，檢測值至少一次在第99百分位以上，并至少出現下列情況之一，即可診斷為心肌梗死：?出現局部缺血的癥狀；?局部缺血引起的心電圖的變化：ST-T段的改變或新的LBBB或新的Q波的形成；?新出現的心肌存活量的下降或局部室壁活動異常的影像學證據；?血管造影或尸檢發現冠脈內血栓；ESC非ST段抬高ACS治療指南有創干預的時機有創手段（起病后72h內）適用于：·至少一項高危標準·癥狀復發ⅠA緊急冠脈造影（<2h）推薦用于缺血風險極高者（頑固性心絞痛，并發心衰，致命性室性心律失常或血流動力學不穩定）ⅠC早期冠脈造影（<24h）推薦用于GRACE評分>140或者至少符合一項主要高危標準的患者ⅠA具有有創干預適應癥的高危患者標準主要高危標準次要高危標準·相關的肌鈣蛋白升高或下降·ST-T波動態改變（有無癥狀）·糖尿病·腎功能不全（eGFR<60mL/min/1.73m2）·左室功能不全（射血分數<40%）·早期梗死后心絞痛·近期PCI·曾行CABG·GRACE評分中高危肌鈣蛋白升高缺血性非缺血性

ACS非ACS冠脈非冠脈典型AMISTEMINSTEMI缺血全腦缺血灌注不足心胸外科手術需氧量增加（穩定冠心病損傷）高血壓（小血管）痙攣栓塞操作過程相關的，如PCI，心胸手術等可卡因/甲基安非他明系統性心源性CHF病毒性心肌病心包炎心肌炎消融手術惡性腫瘤應激性心肌病浸潤性疾病PE蒽環類中毒鈍性胸壁損傷腎衰竭膿毒癥卒中蛛網膜下腔出血分析性異嗜性抗體干擾性物質《2012年美國心臟病學院基金會關于肌鈣蛋白檢驗分析和統計的專家共識》Ⅰ肌鈣蛋白升高只是一個檢驗結果，表示可能發生心肌壞死，檢驗本身或檢驗結果并不提示任何病因。Ⅱ有助于鑒別缺血誘導的心肌損傷和非特異性心肌損害的一個特性是，心臟生物標志物的動態變化。肌鈣蛋白的升高水平在適當的取樣間隔內相對恒定(如6～9h的基線和12～24h再次抽血檢驗)，更可能由慢性疾病導致，如腎衰竭、心力衰竭、心肌炎、淀粉樣變性疾病。ⅢNACB建議與基線值相比，3-6h20％的變化提示心肌梗死，升高(一種肌鈣蛋白的升高)或降低(一種肌鈣蛋白的降低)。Ⅳ患者癥狀發作時間不明確或檢驗前ACS可能性低的臨床情況，應該避免依賴單次肌鈣蛋白測值診斷，建議以系列檢驗取代單次測值。肌紅蛋白（Myo）主要生理功能

肌肉組織中儲存氧，在肌肉運動需要能量時是供養給能的生成系統。心肌輕度受損即從心肌細胞直接進入血液循環。分子量小、快速進入血液、1~2h后就開始升高，4~6小時即達高峰，1天左右降至正常腎功能障礙、骨骼肌損傷、外傷或其它疾病時均會升高陰性作為排除AMI的依據觀察AMI早期溶栓，血管是否再通，預測再梗死肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)CK-MM：骨骼肌、心肌CK-BB：腦組織、胃腸、肺組織等CK-MB：心肌CK-MB主要存在于心肌細胞的外漿層，是臨床診斷心肌損傷的心肌酶譜中最具特異性的酶。影響CK-MB升高的因素不穩定型心絞痛急性冠脈綜合征心臟炎心肌疾病循環衰竭和休克橫紋肌溶解癥惡性高熱心臟手術骨骼肌創傷皮肌炎 多發性肌炎肌肉萎縮癥高強度運動慢性乙醇中毒中華醫學會心臟標志物臨床檢測應用建議所有疑似ACS患者都應當檢測心肌壞死生化標志物。在診斷評估可疑MI患者過程中，應結合考慮臨床表現，ECG和生化標志物。ECG已有ST段抬高和（或）出現病理性Q波的ACS患者，應立即采取必要的診治手段，不必再等待心肌心肌損傷標志物的檢測結果。檢測心肌肌鈣蛋白后，診斷AMI時不再應用乳酸脫氫酶，天冬氨酸轉氨酶等心肌酶譜的測定。心肌肌鈣蛋白是診斷MI的首選標志物。對多數疑似ACS患者，入院即刻和入院6-9小時后連續采血檢測。如果前面兩次的檢測結果都正常，而臨床上強烈懷疑心肌梗死，則在入院12-24小時再檢測一次用于確診。入院就診初始評估ECG心臟標志物診斷治療

監測胸痛可疑ACS（臨床癥狀，病史和體格檢查）ST段持續抬高ST段壓低/T波倒置正常或者未確定肌鈣蛋白測試cTnI/CK-MB/Myo測試cTnI(-)且胸痛<6h入院6-9h重新采血檢測三合一濃度變化cTnI↑或者兩次CK-MB↑胸痛>6h且cTnI—,但CK-MB↑或Myo↑胸痛>6h且cTnI—且CK-MB—且Myo—STEMINSTEMIUA再灌注侵入非侵入后續檢測cTnI/CK-MB/Myo濃度變化及ECG胸痛患者管理策略NACB檢驗醫學實踐指南：急性冠脈綜合征的臨床特征和生物標志物的應用,2009.心肌損傷三項聯合檢測的意義急門診胸痛，胸悶病人的篩查；急性冠脈綜合征患者的監測；各類手術的術前評估和術后監測；心肌炎，心包炎，心肌病的心肌損傷檢測；各種原因造成的繼發性心肌損傷（呼吸系統疾病，腦卒中，放化療，燒傷，牙科疾病，高原缺氧，劇烈與耐力運動）的檢測；應用科室患者臨床應用心內科胸痛或胸部不適患者心肌炎患者心肌創傷患者充血性心功能不全患者心衰患者各種胸痛原因鑒別診斷檢測心肌損傷，評估心肌缺血損傷面積ACS早期診斷、危險分層及預后評估治療藥物的臨床療效監測左心室功能評估急診科婦產科兒科白血病、心肌炎、外科手術兒童、先天性心臟病等化療或手術造成的心肌損傷監測血液科化療患者化療藥物的心臟毒性損傷監測腫瘤科腎內科終末期腎病（ESRD）患者、腎臟移植患者ESRD造成的心肌損傷監測腎臟移植前檢測外科心臟外科手術患者非心臟手術圍手術期心肌損傷的監測多種心臟類手術和非心臟類手術均可能引起心梗癥狀其他科室休克、貧血、酸中毒或其他功能異常部分疾病和外在因素導致急性心肌損傷的監測降鈣素原（PCT）降鈣素原PCT血清降鈣素(CT)的前肽物質分子量：14.5kDa由116個氨基酸組成的糖蛋白質無激素活性11號染色體上的單拷貝基因轉錄甲狀腺濾泡細胞降鈣素原前體內源多肽酶降鈣素原PCT分解細胞內特殊蛋白酶降鈣素PCTMüllerB.etal.,JCEM2001PCT

在細菌感染/膿毒血癥狀態下PCT在各個組織、器官大量形成并釋放進入血液循環系統正常情況下膿毒血癥及促炎癥細胞因子影響PCT合成的因子

病毒感染時，釋放IFN-γ和IL-1β，前者阻斷了PCT的釋放；而細菌感染時只有IL-1β，造成了PCT的大量釋放。

AdaptedfromLinscheidetal.2003在一次內毒素刺激的人體試驗中

不同的標志物的動力學變化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519；快速、高特異性的增長

在膿毒癥情況下，2-6小時即可檢測到其水平的增長快速衰減半衰期約20-24小時，可以快速反映治療效果在早期診斷和疾病監測方面，PCT有著自然的優勢!PCT<0.1ng/ml健康人（年齡>4天）：對于0-72小時的新生兒需采取特殊范圍PCT的正常范圍。無全身炎癥反應PCT0.1-0.5ng/ml可檢測到，但PCT應答很低低或無明顯全身炎癥反應；可能為局部炎癥或局部感染PCT0.5-2ng/ml為中度全身炎癥反應。可能存在感染，但是很多情況（如嚴重的創傷，大型手術，心源性休克）也可誘導PCT只要不能排除膿毒癥或感染，則需考慮膿毒癥可能，并開始膿毒癥特異性治療如果發現感染，建議隨訪PCT（6-24小時）PCT2-10ng/ml嚴重全身炎癥反應，無其他已知原因，很可能是感染（膿毒癥）引起很可能為膿毒癥，重度膿毒癥或感染性休克。高度器官功能障礙風險。如果PCT持續高水平（>4天）：重新考慮膿毒癥的治療。提示預后不良，建議每日復查PCT。PCT≥10ng/ml顯著全身炎癥反應，幾乎均為嚴重細菌性膿毒癥或感染性休克所致常伴有器官功能障礙，高度死亡風險。需每日監測PCT水平以監測治療是否成功。

懷疑膿毒癥，嚴重膿毒癥或感染性休克檢測PCT應用PCT診斷膿毒癥

發熱，白細胞升高，低血壓等<0.5ng/ml≥0.5ng/mland<2ng/ml>2ng/ml復查PCT(12-24小時)排除膿毒癥膿毒癥可能確診膿毒癥如果強烈懷疑尋找局部感染灶；如果PCT<0.1ng/ml，基本排除嚴重細菌感染；尋找引起炎癥的其他原因尋找感染源；開始抗生素治療/膿毒癥針對治療；18歲男性，從中非（馬里）旅游回來；正常健康的青年人，無基礎疾病；送到急診部時，有發燒、頭痛、腹痛癥狀，無腹瀉。初診報告：血壓=115/70,(正常)心率=70/mn(正常)體溫=40°C(高)身上有昆蟲咬傷膿毒癥診斷的臨床病例調查的第一次結果WBC:15,500x103/microL(高)CRP:222mg/L(高)瘧疾檢測:陰性胸部X-射線:正常尿分析:陰性腹部超聲圖:正常 腰椎穿刺:正常初步診斷很有可能是細菌感染，但是沒有明確的感染源；PCT數值:168ng/mL（非常高）PCT檢測確認了細菌感染，所以開始使用抗生素，病人住院接受觀察。計劃第二天將病人轉到傳染病部門。從急診部轉入傳染病部之前檢查生命特征：但是，情況惡化了：血壓:85/60mmHg(非常低)心率:80/mn(高)取消轉入傳染病部門，開始實施緊急治療-對可疑傷寒癥采用液體復蘇和抗生素治療。立即轉入重癥護理部并將診斷改為重度膿毒癥。三天后，血培養呈陽性：產膿鏈球菌最終診斷：從皮膚起源的重度膿毒癥較高的PCT檢測結果表明病人出現膿毒性癥狀，而且極有可能是重度膿毒癥

檢測PCT應用PCT檢測膿毒癥病情變化

膿毒癥患者PCT水平每天下降30-50%復查PCT(12-24小時)感染已經控制連續幾天PCT水平每天下降30-50%每24小時復查PCT，直至水平降至<0.5ng/mlPCT水平維持在高水平，

或持續升高感染沒有控制進一步診斷性檢查，如果需要調整膿毒癥的治療措施復查PCT(12-24小時)

強烈建議不使用抗生素建議不使用抗生素建議使用抗生素強烈建議使用抗生素考慮使用PCT來追蹤病程如果開始使用抗生素：抗生素治療的指導方針<0.1ng/mL

0.1-0.25ng/mL

>0.25-0.5ng/mL

>0.5ng/mL

基本沒有細菌感染的可能性

可能存在需要治療的細菌感染細菌感染的可能性不大

很可能存在需要治療的細菌感染（1）如果用于測定PCT的血樣是研究初期提取的，那么6–12小時再檢測一次以進一步確診；（2）對于入院已經服用抗生素的患者，PCT<0.25ng/ml建議停用已經使用的抗生素。（1）停用抗生素,使用上述相同的臨界值（2）在病程第3，5，7天重新測量PCT（3）如果初始PCT值仍然持續偏高，那么考慮治療失敗（例如：抗藥性株，積膿癥，ARDS）；（4）門診患者：根據上次PCT結果決定抗生素使用時間：>0.25-0.5ng/mL：...3天>0.5-1.0ng/mL：.....5天>1.0ng/mL：...........7天外科術后、大面積創傷、燒傷等患者

PCT濃度變化

此類患者一般在48-72小時以內，PCT血清濃度會明顯上升，但是72小時以后、如果患者沒有出現細菌性感染，那么PCT血清濃度會急劇下降。因此，對于此類患者是否出現細菌感染的監測，一般采用在48小時左右先進行一次PCT檢測，然后在72小時以后（第4天或第5天）再檢測一次PCT濃度，如果PCT呈現進行性降低，再一定程度可說明患者并沒有出現感染跡象，但是如果患者在以后仍出現持續性發熱等感染癥狀，建議每隔1－2天可進行PCT監測。新生兒的PCT參考范圍

在剛出生的前兩天PCT值有一個生理學的增長。因此，適用于早產兒和新生兒的參考范圍不同。在剛出生的前兩天內參考范圍在幾小時即發生改變。但是，在剛出生的48小時內，患有早期膿毒癥的新生兒的PCT值也明顯高于健康的新生兒。

成年人的參考范圍從出生后3天起適用。出生后時間（以小時計）PCT[ng/mL]0-626-12812-181518-302130-361536-42842-482新生兒的正常范圍（覆蓋所有測量值的95％）膿毒癥新生兒

Vs健康的新生兒PCT可能的假陽性結果包括:手術創傷、多處創傷：在手術后的前兩天出生48小時以