NanjingUniversity腫瘤NanjingUniversity背景癌癥威脅人類生命(2009年)2007年2020年全世界新患者1200萬2000萬死亡者760萬1000萬中國新患者250萬/年550萬/年死亡者150萬/年250萬/年NanjingUniversity每年新增病例312萬（美國為166萬），即全國每一分鐘有6人被診斷為癌癥。每年癌癥死亡人數270萬（美國為58萬）。前五大癌癥為肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、食管癌。男性肺癌、胃癌、肝癌比例明顯高于女性。女性癌癥分布較分散，子宮癌、宮頸癌、卵巢癌等發病率也較高。美國死亡率較高的前列腺癌、乳腺癌在中國卻不如胃癌、肝癌。肺癌在全球榮膺“癌癥之王”。背景2012中國腫瘤登記年報流行病學調查CANADA:LeukemiaRegionsofHighestIncidenceBRAZIL:CervicalcancerU.S.:

ColoncancerAUSTRALIA:SkincancerCHINA:LivercancerU.K.:LungcancerJAPAN:StomachcancerNanjingUniversity談癌色變的年代NanjingUniversity癌癥的認識歷程癌癥的認識過程：埃及EdwinSmithPapyrus（3000BC）描述了乳腺癌古希臘西醫之父Hippocrates(約460BC-370BC)描述了數種腫瘤，稱之為癌圣經啟示錄中描述為惡而且毒的瘡,導致很多人死亡古羅馬百科學家AulusCorneliusCelsus（25BC-50AC）提出外科治療手段古羅馬醫學家、內外科醫生、哲學家AeliusGalenus（129AC-216AC）提出瀉藥治療癌癥NanjingUniversity癌癥的本質正常細胞是嚴格按照設計好的程序去參與構建不同的組織從而使機體生存下來，腫瘤細胞卻只考慮一件事情：盡可能繁殖自我，卻不盡本分嚴格地說，腫瘤不是細胞的病，而是組織病NanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：腫瘤組織是由失去了聚集能力和構成正常組織能力的細胞構成的癌癥的本質NanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：組織病理分類：良性腫瘤--只在某一處生長而不侵襲到鄰近組織；惡性腫瘤能夠侵襲到鄰近組織和發生轉移（引起90%死亡）。癌癥的本質TimeNanjingUniversity一、腫瘤源于正常組織：組織病理分類：良性腫瘤--只在某一處生長而不侵襲到鄰近組織；惡性腫瘤能夠侵襲到鄰近組織和發生轉移（引起90%死亡）。癌癥的本質結腸癌肝臟轉移乳腺癌腦轉移NanjingUniversity癌癥的本質二、腫瘤源于機體內許多特定種類的細胞

人類大多數腫瘤來源于上皮組織。80%以上的癌癥死亡有這類腫瘤引起，包括：胃腸道上皮層、皮膚、乳腺、胰腺、肺、肝、膽囊、卵巢、膀胱等來源的腫瘤

NanjingUniversity二、腫瘤源于機體內許多特定種類的細胞：

上皮細胞癌：由保護性細胞層的上皮細胞發展而來的腫瘤稱為鱗狀細胞癌；來源于上皮組織中具有分泌能力的細胞發展而來的腫瘤稱為腺癌。兩種類型可以共存于同一個器官，如肺、子宮等。食管癌胃癌結腸癌癌癥的本質二、腫瘤源于機體內許多特定種類的細胞：來源于各種連接組織的稱為肉瘤，來源于多種間質細胞，占臨床1%，成纖維、脂肪、成骨、肌細胞等。數種常見的肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤惡性纖維組織細胞瘤纖維肉瘤滑膜肉瘤血管肉瘤軟骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤癌癥的本質二、腫瘤源于機體內許多特定種類的細胞：另一類非上皮組織來源的惡性腫瘤來源于造血系統，如白血病急性淋巴細胞型白血病急性骨髓性白血病慢性髓細胞性白血病慢性淋巴細胞性白血病多發性骨髓瘤非Hodgkin淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤急性淋巴細胞性白血病急性骨髓性白血病多發性骨髓瘤癌癥的本質二、腫瘤源于機體內許多特定種類的細胞：最后一類非上皮組織來源的腫瘤，是由構成中樞和外周神經系統的細胞惡性轉化而來多形性成膠質細胞瘤星形細胞瘤硬腦（脊）膜肉瘤神經細胞瘤眼癌成神經細胞瘤室管膜瘤少突膠質細胞瘤成神經管細胞瘤星形細胞瘤膠質母細胞瘤癌癥的本質NanjingUniversity腫瘤是由單克隆發育而來（一個被廣泛認可的事實？）

癌癥的本質NanjingUniversity腫瘤是多階段逐步發展形成的：

正常組織增生組織發育異常成瘤遷徙轉移癌癥的本質NanjingUniversity腫瘤發生發展的多階段模型大多數人類癌癥的發生發展需要數十年時間?幾乎所有的惡性腫瘤的發生率與年齡因此存在著明顯的關系腫瘤發生發展的多階段模型多階段致癌學說的臨床依據息肉切除后患者中結腸癌的發病率比沒有手術的患者減少了80%單基因突變不足以導致細胞惡變。大多數腫瘤進展的過程是腫瘤細胞基因組改變的累積所驅動的，即突變基因數量的增加導致細胞從良性轉為惡性。？？癌癥的是如何起始的NanjingUniversity人類腫瘤90-95%是環境因素引起的，5-10%是由遺傳因素引起SomevirusesorbacteriaHeredityDietHormonesRadiationSomechemicals癌癥的是如何起始的NanjingUniversity癌癥的病因學一、環境因素（外因）：80%：（1）化學：致癌性羥（2）感染：HPV、HBV/HCV、EBV；細菌等（3）物理：射線二、自身因素（內因）：20%（1）遺傳因素:5-10%（2）免疫（3）內分泌三、環境因素與自身因素相互作用：抑郁、缺乏運動、飲食化學致癌物一、有機化學致癌物：（1）烷化劑：轉移甲基或乙基團到核酸，如亞硝胺、黃曲霉素（2）芳烷化劑：轉移芳香族或多環基團到核酸，如汽車廢氣、香煙、焦油、熏烤食物（3）芳基異羥肟胺類：轉移芳香胺到核酸，存在于各種染料、殺蟲劑、除草劑、塑料、橡膠等二、無機化學致癌物和石棉：金屬鉻、鎳、砷等化學致癌機制一、化學致癌物的代謝激活：CYP450二、化學致癌物作用于DNA：（1）DNA加合物的形成：影響堿基配對、移碼突變、染色體重排、缺失（2）癌基因和抑癌基因：點突變、擴增、易位、重排、缺失（3）表觀遺傳改變：如鎳導致DNA超甲基化、組蛋白去乙酰化等物理致癌一、輻射：（1）電離輻射：X線、gamma射線和粒子輻射（2）非電離輻射：紫外線（UV-B，280-320nm）（3）氡：U238的分解產物，衰減后形成釙218/214，釋放alpha粒子，誘發肺癌。二、物理致癌機制：（1）直接損傷DNA（2）通過形成氧自由基損傷DNA微生物類致癌物15%的人類腫瘤與病毒感染有關一、病毒：（1）DNA病毒：HBV、HCV、EBV和HPV等（2）RNA病毒：HTLV-1人T細胞白血病病毒-1二、其他微生物：（1）細菌：幽門螺桿菌（人胃MAILT淋巴瘤及胃腺癌）（2）其他：埃及血吸蟲、瘧原蟲/EBV、部分真菌（黃曲霉菌）自身因素二、自身因素（內因）：20%（1）遺傳因素:5-10%，家族性、遺傳易感性（單核苷酸多態性SNP）（2）免疫：HIV、免疫抑制劑使用者（3）內分泌：乳腺癌、前列腺癌等細胞增殖驅動細胞增殖抑制DNA修復基因正常組織細胞增殖調控方式原癌基因抑癌基因癌癥的發生機制NanjingUniversity癌基因：加速系統癌基因：存在于病毒或細胞基因組中的一類在一定條件下能使正常細胞發生惡性轉化的核苷酸序列。癌基因產物具有以下的生理功能：生長因子：加速信號生長因子受體：接收加速信號酪氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號GTP酶（G-蛋白）：活化、傳遞（放大）信號絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶：活化、傳遞信號轉錄因子結合蛋白：執行加速信號癌基因：加速系統原癌基因的異常活化基因點突變(RAS）染色體重排或基因易位（t8:14;t9:22-bcr-abl）基因擴增(MYC）基因低/去甲基化插入誘變(virus)癌基因：加速系統端粒：保護和穩定染色體，長約15kb，是5’-TTAGGG-3’的重復序列端粒酶：能以自身RNA為模板合成端粒DNA，維持染色體末端端粒酶：潤滑系統抑癌基因：剎車系統TumorSuppressorGeneProteinsDNACellnucleusSignalingenzymesGrowthfactorReceptorTranscription

factorsCellproliferationNormalgenespreventcancerRemoveorinactivatetumorsuppressorgenesMutated/inactivatedtumorsuppressorgenesDamagetobothgenesleadstocancerCancercellNormalcell抑癌基因：剎車系統抑癌基因的失活基因點突變等位基因丟失：LOH被癌基因產物失活高甲基化抑癌基因：剎車系統三個重要的抑癌基因NormalcellCellsuicide(Apoptosis)Rb：抑制E2F，使細胞周期受阻于G1期P53：分子警察，G1期阻滯，啟動修復或凋亡PTEN：有磷酸酶活性，G1期阻滯、誘導凋亡ExcessiveDNAdamageNanjingUniversity部分功能已知的抑癌基因基因基因缺失的后果編碼蛋白的功能APC家族性腸息肉結直腸腫瘤與b-catenin作用導致其降解BRCA1乳腺癌和卵巢癌DNA修復，轉錄，細胞周期調控？INK4a/ARF黑色素瘤和肺癌抑制CDK4和Mdm2MSH2遺傳性非息肉性結直腸癌錯配修復NF1vonRecklinghausen氏病，1型神經纖維瘤GTPase激活蛋白（GAP），通過p21ras調控信號轉導NF22型神經纖維瘤編碼merlin蛋白參與細胞骨架和Mdm2抑制p53Li-Fraumeni征，多種腫瘤類型細胞周期重要的轉錄因子/DNA損傷監控因子PTEN膠質母細胞瘤/前列腺癌和子宮內膜癌雙特異性磷酸酶，抑制PI3K信號Rb成視網膜細胞瘤和骨肉瘤與轉錄因子E2F結合使細胞處于G0期VHLvonHippel-Lindau征和腎細胞癌抑制HIF-1a靶基因的表達Wt1Wilms氏瘤腎發育必需的轉錄因子涉及DNA損傷的感受、信號傳遞、損傷修復及終止的相關基因DNA修復基因：檢測修復系統DNA修復基因：檢測修復系統CancerNocancerNoDNArepairNormalDNArepairBasepairmismatchTCATCAGTCGTCAGCAGTCGAGTGAGTAGTCATCTCATC涉及DNA損傷的感受、信號傳遞、損傷修復及終止的相關基因1．主要切除修復相關基因(ERCC)2．BRCA

3．ATMDNA修復基因：檢測修復系統DNA雙鏈斷裂的修復光激活修復（photoreactivationrepair）可誘導性修復（induciblerepair）跨損傷修復堿基損傷的修復DNA損傷的修復DNA修復基因：檢測修復系統代謝酶基因：個體差異代謝酶基因也影響腫瘤的發病絕大多數化學致癌物都是間接致癌物，需經細胞內代謝酶的活化才具有致癌作用。代謝酶基因明顯的多態性，產生了個體間對某種特定化學致癌物代謝能力和腫瘤易感性的差異。化學致癌物的代謝酶Ⅰ相代謝酶:CYP450系統,是代謝活化前致癌物為終致癌物的主要酶類Ⅱ相代謝酶:參與對致癌物的解毒過程，包括環氧物水解酶、谷胱甘肽轉硫酶（GST）、N-乙酰基轉移酶（NAT）、硫轉移酶、UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶等代謝酶基因：個體差異表觀遺傳改變促進腫瘤的發生表觀遺傳：即沒有DNA序列變化的、可遺傳的表達改變。如DNA的甲基化、組蛋白的乙酰化/去乙酰化、泛素化等。表觀遺傳的改變可以控制上述三類基因的表達，可能多過基因的改變，調控的靶點（如miRNA)更廣泛。表觀遺傳與腫瘤免疫在腫瘤發展的三個階段NK細胞是“預先規劃好的”去識別癌細胞，是通過識別表達在轉化細胞表面上特有的分子模式（正常細胞不具有該模式）抗腫瘤免疫腫瘤細胞對免疫細胞的反擊腫瘤免疫逃避策略機制逃逸對象隱藏身份抑制腫瘤抗原的表達，下調MHC-I類分子表達細胞毒性T淋巴細胞隱藏壓制抑制NKG2D配體（如MICA）NK細胞失活免疫細胞破壞免疫細胞的受體通過腺苷、MICA飽和免疫細胞受體NK細胞、細胞毒性T細胞NK細胞、各種免疫細胞避免凋亡通過增加IAP抑制caspase級聯反應；對FasL介導的凋亡抵抗誘導免疫細胞凋亡釋放可溶性FasL，釋放細胞因子IL-10、TGF-β細胞毒性T細胞細胞毒性T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞中和細胞內毒素通過酶作用解毒H2O2，前列腺素E2巨噬細胞、NK細胞中和補體過度表達mCRP補體系統MelanomacellstravelthroughbloodstreamMelanoma

(initialtumor)BrainLiver腫瘤為什么可怕？遷出—侵襲和轉移侵襲轉移級聯發育的6個獨立步驟extravastaion轉移的腫瘤細胞被物理滯留于毛細血管；形成微血栓；接觸基底膜；克隆性生長；侵入周圍組織遷出—侵襲和轉移遷出—侵襲和轉移克隆形成是整個轉移級聯過程中的限速步驟原發瘤第一波轉移灶肉眼可見轉移灶第二波微小轉移灶致命性轉移灶腫瘤招募合作者NanjingUniversityNanjingUniversity思考：如果我們成功地避免了各種疾病帶來的死亡，我們是否遲早將成為腫瘤的犧牲品？“長壽與腫瘤”腫瘤標志物（tumormarker）是早期診斷的基礎，其特征為：靈敏度高：可檢測出所有腫瘤患者特異性好：可準確區分所有腫瘤患者和非腫瘤患者腫瘤標志物常見腫瘤標志物1．胚胎抗原類（癌胚抗原類）2．糖脂或糖蛋白類3．酶類胚胎性抗原（fetalantigen）：是指在胚胎發育階段由胚胎組織產生的正常成分，在胚胎發育過程中逐漸減少，出生后消失或僅痕跡量存在。當細胞癌變時此類抗原可被重新合成于腫瘤細胞表面，或分泌到體液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等常見腫瘤標志物糖脂或糖蛋白類：一般細胞表面都有豐富的糖蛋白，當細胞發生惡性轉化時，這些糖蛋白也可發生改變，形成與正常細胞不同的特殊抗原，即糖蛋白類抗原，包括糖脂和糖蛋白，是臨床上廣泛應用的一類腫瘤標志物。如：糖鏈抗原CA125（卵巢癌）、CA15-3（乳腺癌）、CA19-9（胰腺癌）等。常見腫瘤標志物酶類：前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）：前列腺癌神經元特異性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）：神經母細胞瘤Alpha-L巖藻糖苷酶：原發肝癌g-谷氨酰轉移酶谷氨酰胺酶特點：特異性較差常見腫瘤標志物DNA和RNA作為腫瘤標志物血清/血漿中的DNA血清/血漿中的mRNA常見腫瘤標志物腫瘤類型臨床樣本DNA標志物RNA蛋白標志物頭頸癌唾液血清p53，微衛星改變，HPV和EBV病毒DNA細胞角蛋白SCC，CD44，CYFRA，端粒酶肺癌痰/肺泡灌洗液，血清Ras和p53突變，微衛星改變細胞角蛋白，MAGE，CEACEA，CA125，端粒酶，CYFRA乳腺癌血清微衛星改變細胞角蛋白，hMAM，MAGE，CEACA15-3，CEA，CA125結腸癌糞便，血清Ras、APC和p53突變細胞角蛋白，CEACEA，CA19-9，CA15-3，端粒酶胰腺癌糞便，血清Ras和p53突變細胞角蛋白，CEACA19-9膀胱癌尿液，血