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文檔簡介
第六章
非甾體抗炎藥
NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)1甾體抗炎藥
SteroidalAntiinflammatoryAgents2Questions?
為什么解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學習??
解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥兩類藥的區別是什么?3炎癥
Inflammation?
機體對感染的一種防御機制
主要表現為紅腫、疼痛、發熱等4抗炎藥物的作用?
治療膠原組織疾病
如風濕、類風濕性、關節炎、風濕熱、骨關節炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病5?
解熱鎮痛藥的作用
使發熱的體溫降至正常,而不影響正常人的體溫。
對慢性鈍痛有良好的作用,如牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛等
對外傷性及內臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效。
大多數藥物兼有抗炎作用、抗風濕作用?
非甾體抗炎藥的作用
抗炎為主,兼有解熱鎮痛作用
臨床主要用于抗炎、抗風濕
PharmacologicalActivity6解熱鎮痛藥的作用部位?
作用于下丘腦的體溫調節中樞,使發熱的體溫降至正常。?
對正常的體溫無影響7非甾體抗炎藥的作用靶點
?
抑制環氧酶(Cycloxygenase,COX)
阻斷前列腺素的生物合成?
抑制脂氧化酶(Lipoxygenase,LOX)
阻斷白三烯類的生物合成(TargetofAction)89非甾體抗炎藥與甾體抗炎藥的區別?
作用靶點不同
甾體抗炎藥:阻斷花生四烯酸的生成
抑制磷脂酶非甾體抗炎藥:阻斷花生四烯酸的代謝過程
抑制環氧合酶1011前列環素及血栓素的生物合成12環氧合酶亞型
CycloxygenaseSubtypeReceptor?
1991年由美籍華人解維林博士發現,COX至少有兩種亞型存在,即COX-1和COX-2,?
而現有的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了COX-2?
不良反應則是抑制了COX-113COX-1與COX-2
?
COX-1功能是合成前列腺素來維持機體的正常功能,保持胃粘膜的完整性和穩定性
?
COX-2是一個誘導酶
在正常生理狀態下,COX-2的水平很低或無;但在炎癥細胞中,受炎癥因子的誘導,COX-2可大量產生表達水平可升高10-80倍,引起炎癥部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加,促進了炎癥反應和組織損傷。
1415Classification
?
解熱鎮痛藥
苯胺類(撲熱息痛)?
非甾體抗炎藥
非選擇性的非甾體抗炎藥(NonselectiveNSAIDs)
1、水楊酸類
(阿司匹林)
2、吡唑酮類
(安乃近)
3、芬那酸類
(甲芬那酸)
4、芳基烷酸類
芳基乙酸類(吲哚美辛)
芳基丙酸類(布洛芬)
5、1,2-苯并噻嗪類
(吡羅昔康)
選擇性的非甾體抗炎藥(SelectiveNSAIDs)
(塞利昔布)16
解熱鎮痛藥
AntipyreticAnalgesics17對乙酰氨基酚
Paracetamol?撲熱息痛解熱鎮痛藥
AntipyreticAnalgesics?N-(4-羥基苯基)乙酰胺?N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide18Discovery?
1886年發現乙酰苯胺,又稱退熱冰,因毒性大,早已淘汰(體內易水解生成毒性大的苯胺)?
乙酰苯胺的體內代謝物對氨基酚毒性較低,將羥基醚化,得到非那西丁(Phenacetin),解熱鎮痛作用增強,曾廣泛用于臨床,但因70年代發現腎毒性大,已停用。?
1948年Brodie發現非那西丁的代謝物對乙酰氨基酚(Paracetamol,撲熱息痛)毒性及副作用較低,臨床用于鎮痛和退燒。?
Paracetamol解熱鎮痛作用較強,但無抗炎抗風濕作用。19Synthesis20KeyImpurity?
藥典規定應檢查對氨基酚
對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色21PhysicalandChemicalPropertyStability?
本品在空氣中穩定(Hydrolysisandoxidation)?
水溶液中的穩定性與溶液的pH值有關穩定pH6,25℃時t1/221年22Identification?
水溶液與三氯化鐵溶液反應,呈藍紫色?
其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后,再與堿性-萘酚反應,呈紅色
23Metabolism24Metabolismand
SideEffect25Case37?Atwo-years-oldchildisrushedtotheemergencyroomofyourhospitalbyhisdistraughtmother.ShetellsthedoctorthatherboyateapproximatelyhalfofafullbottleofTylenol(acetaminophen)(37.1)tablets.Alongwithgastriclavage,yourecommendtheadministrationofa5%solutionofstructure37.2.26Case37-Q1?
Howisacetaminophen(37.1)normallymetabolized?Basedonthismetabolicroute,whatmedicalemergencyisfacingthischild?27Case37-Q2?
Whatisthechemicalrationalfortheadministrationofstructure37.2?28NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)非甾體抗炎藥
非選擇性的非甾體抗炎藥(NonselectiveNSAIDs)29阿司匹林
Aspirin乙酰水楊酸(一)水楊酸類
?
2-乙酰氧基苯甲酸?
2-Acetoxybenzoicacid30Discovery
?1838年SalicylicAcid
首次從植物Spiarea
提取出來?
1859年合成乙酰水楊酸
?
1899年應用于臨床,改名為Aspirin
至今已有100多年的歷史。31ImpurityinSalicylicAcid?
未反應的原料
?
產品儲存水解產生
SalicylicAcid?
檢查法:
用鐵鹽產生紫堇色
32過敏性雜質
(AllergicImpurity)?
合成中可能有乙酰水楊酸酐生成
可引起過敏反應,應做限量檢查含量不超過0.003%(W/W)時,則無影響33OtherImpurities?
藥典規定應檢查碳酸鈉中不溶物(酯類雜質)34PhysicalandChemicalProperty穩定性(Stability)?
Hydrolysis
?
Oxydation:
水解產物易氧化成有色物質35OxydationofSalicylicAcid36Identification?
Aspirin的水溶液加熱放冷后,與三氯化鐵溶液反應,呈紫堇色?
Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應,析出白色沉淀,并發出醋酸臭氣.
37Metabolism?
代謝主產物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物,并以此從腎臟排出體外
38Indications?
百年來的臨床應用,證明為有效的解熱鎮痛藥
?
現仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等
39TargetofAction?
不可逆的花生四烯酸環氧酶抑制劑?
抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成,具有強效的抗血小板凝聚作用40老藥新用途?
用于心血管系統疾病的預防和治療
?
最近研究還表明:對結腸癌有預防作用
?
其應用范圍不斷被拓展
41SideEffects?
對胃粘膜的刺激作用?
可引起胃及十二指腸出血等癥
主要是由于抑制前列腺素(PGs)的合成,而失去了PGs對胃粘膜的保護作用,使得胃粘膜易受損傷。
與游離羧基存在有關將Aspirin制成前藥(鹽、酰胺或酯)42對胃腸道刺激作用的認識43AspirinDerivativesMutualProdrug“協同前藥
”44Comparisonof
ParacetamolandAspirin
?兩者解熱鎮痛作用相當?
Paracetamol
無抗炎作用
?
對Aspirin有過敏的患者,對Paracetamol有很好的耐受性
45羥布宗
Oxyphenbutazone?
羥基保泰松(二)吡唑酮類?
4-丁基-1-(4-羥基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮?
4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione46Discovery?
1884年合成安替比林(Antipyrinee)
?
在Antipyrinee分子中引入二甲氨基,得到氨基比林(Aminophenazone)
,鎮痛、解熱和抗風濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似曾廣泛用于臨床
Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等,各國相繼淘汰
?
在氨基比林的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉,得到安乃近(MetamizoleSodium)
水溶性大,可以制成注射劑毒性較低,但仍可引起粒細胞缺乏癥47Discovery?
1949年合成具有3,5-吡唑烷二酮結構的
保泰松(Phenylbutazone)
解熱鎮痛作用較弱,而抗炎作用較強,臨床上用于類風濕性關節、痛風.毒副作用較大,胃腸道副作用及過敏反應,對肝臟及血象有不良的影響.?
1961年發現Phenylbutazone體內的代謝物羥布宗(Oxyphenbutazone)
具有消炎抗風濕作用,毒性低,副作用小
48PhysicalandChemicalProperty?
Acidity:?
Identification:49Structure-ActivityRelationship
50Metabolism51甲芬那酸
MefenamicAcid
(三)芬那酸類(滅酸類)?
2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸?
2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]benzoicacid
52Discovery?
采用生物電子等排原理設計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物
?
并無明顯的優點
53生物電子等排體
Bioisostere?
傳統的電子等排體(Isostere)
不僅具有相同總數的“外層電子”,在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀(包括鍵角,雜化度)構象、電子分布脂水分配系數、pKa化學反應活性和氫鍵形成能力等等?
電子等排體的概念在分子藥理學中的應用,意指既符合電子等排最廣泛定義,又有相同生物作用(包括拮抗作用)的原子、原子基團或化合物。54Bioisostere?
Abioisostereisacompoundresultingfromtheexchangeofanatomorofagroupofatomswithanother,broadlysimilar,atomorgroupofatoms.?Theobjectiveofabioisostericreplacementistocreateanewcompoundwithsimilarbiologicalpropertiestotheparentcompound.?Thebioisostericreplacementmaybephysico-chemicallyortopologicallybased.
55ClinicalUse?
用于風濕性和類風濕性關節炎?與水楊酸類相比,并無明顯優點?且副作用較多,除胃腸道刺激外,還會引起粒細胞缺乏癥、血小板減少性紫斑,以及神經癥狀等。?
臨床應用已大大減少
甲氯芬那酸56吲哚美辛
Indometacin消炎痛(四)芳基烷酸類?
1-(4-氯苯甲?;?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸?
1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid57Discovery?
5-羥色胺(Serotonin,5HT)為炎癥的化學致痛物質
其體內生物來源與色氨酸(Tryptophan)有關發現風濕患者體內Tryptophan代謝水平較高?
約350多個吲哚類衍生物中得到Indometacin
?
后來發現其抗炎作用并不是拮抗5-HT,而是作用于COX58SynthesisFischer吲哚合成法59PhysicalandChemicalProperty?
Acidity:
pKa=4.5,幾乎不溶于水,可溶于氫氧化鈉溶液
可被強酸或強堿水解,水溶液在pH2~8時較穩定水解產物脫羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚,可以被氧化成有色物質
60Indications?
強力的鎮痛消炎藥
藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強于Aspirin和Paracetamol
鎮痛作用為Aspirin的10倍
?
治療風濕性和類風濕性關節炎
?
毒副作用較嚴重,為水楊酸類的替代藥物
61
Indometacin
?為前藥,經肝臟代謝,甲基亞砜基轉為甲硫基起作用?起效慢、作用持久、副作用小舒林酸
Sulindac62萘丁美酮
Nabumetone?
為非酸性前藥,在體內經肝臟代謝活化成6-甲氧基-2-萘乙酸?
選擇性抑制COX-2,對胃腸道的COX-1無影響?
本身無酸性,不刺激胃腸道?
臨床上主要用于類風濕性關節炎的治療63芬布芬
Fenbufen?
亦為酮酸類前藥,在體內代謝活化成聯苯乙酸而發揮作用?
對胃腸道刺激較小?
臨床上主要用于類風濕性關節炎的治療64雙氯芬酸鈉
DiclofenacSodium?
雙氯滅痛?
2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉?
2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt65ActionCharacters?
抗炎鎮痛活性很強,是世界上使用最廣泛的NSAIDs
之一?具有雙重抑制作用
作用機制比較特別,抑制COX外還抑制LOX,減少白三烯的生成,尤其是抑制LTB4?
可以避免由于單純抑制COX而導致LOX活性突增而引起的不良反應
66Metabolism?
代謝產物活性低于DiclofenacSodium
67Synthesis68布洛芬
Ibuprofen
(芳基丙酸類)?
2-(4-異丁基苯基)丙酸?
2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid69SynthesisDarzensCondensation:Formationofα,β-epoxyesters(glycidicesters)bythecondensationofaldehydesorketoneswithestersofα-haloacids;thecorrespondingthermallyunstableglycidicacidsyieldaldehydesorketonesondecarboxylation.
70Metabolism?
代謝主要發生在異丙基的-1和-2氧化71光學異構體
OpticalIsomer?
藥用外消旋體,藥理作用主要來自S(+)體(28倍)
在體內發生相互轉化
?
近來有S(+)布洛芬上市,劑量僅為消旋體的1/272萘普生
Naproxen?
(+)--甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸?
(s)-6-Methoxy--methyl-2-naphthaleneaceticacid*73Characteristics?
右旋體,S構型
?
與血漿蛋白有高度的結合力,半衰期較長(12-15h)?
臨床用于治療風濕、類風濕性關節炎,風濕性脊椎炎等Naproxen74Synthesis75其它常用芳基丙酸類NSAIDs酮洛芬氟比洛芬非諾洛芬
76吡羅昔康
Piroxicam炎痛昔康(五)1,2-苯并噻嗪類?
2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物?4-hydroxy-2-Methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide-1,1-dioxide77SynthesisofPiroxicam
78PhysicalandChemicalProperty?
Identificaiton:Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應,顯玫瑰紅色。?
Acidity:
Pka值在4-6之間79Metabolism所有的代謝物都失去活性80美洛昔康
Meloxicam?
對與炎癥有關的COX-2的抑制活性較對COX-1的抑制活性強,對胃腸道刺激小?
可有效治療類風濕性關節炎和骨關節炎
PiroxicamMeloxicam81小結
非選擇性的非甾體抗炎藥
(NonselectiveNSAIDs)
1、水楊酸類
阿司匹林、貝諾酯
2、吡唑酮類
安乃近3、芬那酸類
甲芬那酸4、芳基烷酸類
芳基乙酸類:吲哚美辛、舒林酸、萘丁美酮、芬布芬、雙氯芬酸鈉
芳基丙酸類:布洛芬、萘普生、酮洛芬
5、1,2-苯并噻嗪類
吡羅昔康、美洛昔康
82SuperASPIRIN??
試圖將ASPIRIN的抗炎作用和毒副作用分開?
研究選擇性COX-2抑制劑?
為炎癥的治療開拓新的前景
83NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)
選擇性的非甾體抗炎藥(SelectiveNSAIDs)84選擇性環氧合酶-2抑制劑
(SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors)?
90年代發現,COX有兩種亞型,COX-1和COX-2?
研究選擇性COX-2抑制劑是目前最活躍的領域之一?
幸運的是,COX-1和COX-2在結構上有較大的差異,與底物的結合點和空間都有不同,使選擇性的COX-2抑制劑的開發成為可能。DuP697為90年代開發的先導物(LeadCompound)
85塞利昔布
Celecoxib?
4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺
?
(4-[5-(4-Methylphenyl)-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide)186Metabolism?
口服吸收快且完全,生物利用度約為99%,?
在肝中經P450(CYP2C9)代謝氧化?
羧酸代謝物與葡萄糖醛酸結合后從尿中消除
87ActionCharacter?對COX-2的抑制作用是COX-1的400倍?
緩解類風濕性關節炎和骨關節炎引起的疼痛?
胃腸道不良反應較傳統的非甾類抗炎藥少?
對磺胺過敏的病人禁用,因含磺胺結構
88上市后監督?
上市至今已有5年?
在廣泛的應用中,藥物監督部門已收到一些不良反應
如澳大利亞藥物不良反應咨詢委員會在2000年4月已收到919份可疑的不良反應報告,其中9份為急性腎衰或使慢性腎衰加重
89反思
?
對COX-2在體內的作用還需深入地研究
●現已知在人的腎組織有COX-1和COX-2的表達●
這對腎的正常發育、穩定腎的內環境及維持腎的正常功能等,都發揮有重要作用●
COX-2抑制劑在腎衰方面的不良反應可能與此有關90非甾類抗炎藥的局限?
在減少發炎及減輕疼痛方面十分有效常規的治療用藥
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