第六章

非甾體抗炎藥

NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)1甾體抗炎藥

SteroidalAntiinflammatoryAgents2Questions?

為什么解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學習？?

解熱鎮痛藥和非甾體抗炎藥兩類藥的區別是什么？3炎癥

Inflammation?

機體對感染的一種防御機制

主要表現為紅腫、疼痛、發熱等4抗炎藥物的作用?

治療膠原組織疾病

如風濕、類風濕性、關節炎、風濕熱、骨關節炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病5?

解熱鎮痛藥的作用

使發熱的體溫降至正常，而不影響正常人的體溫。

對慢性鈍痛有良好的作用，如牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節痛等

對外傷性及內臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效。

大多數藥物兼有抗炎作用、抗風濕作用?

非甾體抗炎藥的作用

抗炎為主，兼有解熱鎮痛作用

臨床主要用于抗炎、抗風濕

PharmacologicalActivity6解熱鎮痛藥的作用部位?

作用于下丘腦的體溫調節中樞，使發熱的體溫降至正常。?

對正常的體溫無影響7非甾體抗炎藥的作用靶點

?

抑制環氧酶(Cycloxygenase,COX)

阻斷前列腺素的生物合成?

抑制脂氧化酶(Lipoxygenase,LOX)

阻斷白三烯類的生物合成(TargetofAction)89非甾體抗炎藥與甾體抗炎藥的區別?

作用靶點不同

甾體抗炎藥：阻斷花生四烯酸的生成

抑制磷脂酶非甾體抗炎藥：阻斷花生四烯酸的代謝過程

抑制環氧合酶1011前列環素及血栓素的生物合成12環氧合酶亞型

CycloxygenaseSubtypeReceptor?

1991年由美籍華人解維林博士發現，COX至少有兩種亞型存在，即COX-1和COX-2，?

而現有的非甾體抗炎藥的抗炎作用是抑制了COX-2?

不良反應則是抑制了COX-113COX-1與COX-2

?

COX-1功能是合成前列腺素來維持機體的正常功能，保持胃粘膜的完整性和穩定性

?

COX-2是一個誘導酶

在正常生理狀態下，COX-2的水平很低或無；但在炎癥細胞中，受炎癥因子的誘導，COX-2可大量產生表達水平可升高10-80倍，引起炎癥部位的PGE2、PGI2和PGE1的含量增加，促進了炎癥反應和組織損傷。

1415Classification

?

解熱鎮痛藥

苯胺類（撲熱息痛）?

非甾體抗炎藥

非選擇性的非甾體抗炎藥(NonselectiveNSAIDs)

1、水楊酸類

（阿司匹林）

2、吡唑酮類

（安乃近）

3、芬那酸類

（甲芬那酸）

4、芳基烷酸類

芳基乙酸類（吲哚美辛）

芳基丙酸類（布洛芬）

5、1,2-苯并噻嗪類

（吡羅昔康）

選擇性的非甾體抗炎藥(SelectiveNSAIDs)

（塞利昔布）16

解熱鎮痛藥

AntipyreticAnalgesics17對乙酰氨基酚

Paracetamol?撲熱息痛解熱鎮痛藥

AntipyreticAnalgesics?N-(4-羥基苯基)乙酰胺?N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide18Discovery?

1886年發現乙酰苯胺，又稱退熱冰，因毒性大，早已淘汰（體內易水解生成毒性大的苯胺）?

乙酰苯胺的體內代謝物對氨基酚毒性較低，將羥基醚化，得到非那西丁(Phenacetin)，解熱鎮痛作用增強，曾廣泛用于臨床，但因70年代發現腎毒性大，已停用。?

1948年Brodie發現非那西丁的代謝物對乙酰氨基酚(Paracetamol,撲熱息痛）毒性及副作用較低，臨床用于鎮痛和退燒。?

Paracetamol解熱鎮痛作用較強，但無抗炎抗風濕作用。19Synthesis20KeyImpurity?

藥典規定應檢查對氨基酚

對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色21PhysicalandChemicalPropertyStability?

本品在空氣中穩定(Hydrolysisandoxidation)?

水溶液中的穩定性與溶液的pH值有關穩定pH6,25℃時t1/221年22Identification?

水溶液與三氯化鐵溶液反應，呈藍紫色?

其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后，再與堿性-萘酚反應，呈紅色

23Metabolism24Metabolismand

SideEffect25Case37?Atwo-years-oldchildisrushedtotheemergencyroomofyourhospitalbyhisdistraughtmother.ShetellsthedoctorthatherboyateapproximatelyhalfofafullbottleofTylenol(acetaminophen)(37.1)tablets.Alongwithgastriclavage,yourecommendtheadministrationofa5%solutionofstructure37.2.26Case37-Q1?

Howisacetaminophen(37.1)normallymetabolized?Basedonthismetabolicroute,whatmedicalemergencyisfacingthischild?27Case37-Q2?

Whatisthechemicalrationalfortheadministrationofstructure37.2?28NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)非甾體抗炎藥

非選擇性的非甾體抗炎藥(NonselectiveNSAIDs)29阿司匹林

Aspirin乙酰水楊酸（一）水楊酸類

?

2-乙酰氧基苯甲酸?

2-Acetoxybenzoicacid30Discovery

?1838年SalicylicAcid

首次從植物Spiarea

提取出來?

1859年合成乙酰水楊酸

?

1899年應用于臨床，改名為Aspirin

至今已有100多年的歷史。31ImpurityinSalicylicAcid?

未反應的原料

?

產品儲存水解產生

SalicylicAcid?

檢查法:

用鐵鹽產生紫堇色

32過敏性雜質

(AllergicImpurity)?

合成中可能有乙酰水楊酸酐生成

可引起過敏反應,應做限量檢查含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響33OtherImpurities?

藥典規定應檢查碳酸鈉中不溶物（酯類雜質）34PhysicalandChemicalProperty穩定性(Stability)?

Hydrolysis

?

Oxydation:

水解產物易氧化成有色物質35OxydationofSalicylicAcid36Identification?

Aspirin的水溶液加熱放冷后,與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色?

Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應,析出白色沉淀，并發出醋酸臭氣.

37Metabolism?

代謝主產物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結合物，并以此從腎臟排出體外

38Indications?

百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮痛藥

?

現仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等

39TargetofAction?

不可逆的花生四烯酸環氧酶抑制劑?

抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成,具有強效的抗血小板凝聚作用40老藥新用途?

用于心血管系統疾病的預防和治療

?

最近研究還表明：對結腸癌有預防作用

?

其應用范圍不斷被拓展

41SideEffects?

對胃粘膜的刺激作用?

可引起胃及十二指腸出血等癥

主要是由于抑制前列腺素(PGs)的合成，而失去了PGs對胃粘膜的保護作用，使得胃粘膜易受損傷。

與游離羧基存在有關將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）42對胃腸道刺激作用的認識43AspirinDerivativesMutualProdrug“協同前藥

”44Comparisonof

ParacetamolandAspirin

?兩者解熱鎮痛作用相當?

Paracetamol

無抗炎作用

?

對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性

45羥布宗

Oxyphenbutazone?

羥基保泰松（二）吡唑酮類?

4-丁基-1-(4-羥基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮?

4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione46Discovery?

1884年合成安替比林（Antipyrinee）

?

在Antipyrinee分子中引入二甲氨基,得到氨基比林(Aminophenazone)

，鎮痛、解熱和抗風濕效果與Aspirin和水楊酸鈉相似曾廣泛用于臨床

Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，各國相繼淘汰

?

在氨基比林的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近(MetamizoleSodium)

水溶性大，可以制成注射劑毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥47Discovery?

1949年合成具有3，5-吡唑烷二酮結構的

保泰松(Phenylbutazone)

解熱鎮痛作用較弱，而抗炎作用較強,臨床上用于類風濕性關節、痛風.毒副作用較大，胃腸道副作用及過敏反應，對肝臟及血象有不良的影響.?

1961年發現Phenylbutazone體內的代謝物羥布宗（Oxyphenbutazone）

具有消炎抗風濕作用,毒性低，副作用小

48PhysicalandChemicalProperty?

Acidity:?

Identification:49Structure-ActivityRelationship

50Metabolism51甲芬那酸

MefenamicAcid

（三）芬那酸類（滅酸類）?

2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸?

2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]benzoicacid

52Discovery?

采用生物電子等排原理設計以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物

?

并無明顯的優點

53生物電子等排體

Bioisostere?

傳統的電子等排體(Isostere)

不僅具有相同總數的“外層電子”，在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度）構象、電子分布脂水分配系數、pKa化學反應活性和氫鍵形成能力等等?

電子等排體的概念在分子藥理學中的應用，意指既符合電子等排最廣泛定義，又有相同生物作用（包括拮抗作用）的原子、原子基團或化合物。54Bioisostere?

Abioisostereisacompoundresultingfromtheexchangeofanatomorofagroupofatomswithanother,broadlysimilar,atomorgroupofatoms.?Theobjectiveofabioisostericreplacementistocreateanewcompoundwithsimilarbiologicalpropertiestotheparentcompound.?Thebioisostericreplacementmaybephysico-chemicallyortopologicallybased.

55ClinicalUse?

用于風濕性和類風濕性關節炎?與水楊酸類相比，并無明顯優點?且副作用較多,除胃腸道刺激外，還會引起粒細胞缺乏癥、血小板減少性紫斑，以及神經癥狀等。?

臨床應用已大大減少

甲氯芬那酸56吲哚美辛

Indometacin消炎痛（四）芳基烷酸類?

1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸?

1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid57Discovery?

5-羥色胺(Serotonin，5HT)為炎癥的化學致痛物質

其體內生物來源與色氨酸(Tryptophan)有關發現風濕患者體內Tryptophan代謝水平較高?

約350多個吲哚類衍生物中得到Indometacin

?

后來發現其抗炎作用并不是拮抗5-HT，而是作用于COX58SynthesisFischer吲哚合成法59PhysicalandChemicalProperty?

Acidity：

pKa=4.5,幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液

可被強酸或強堿水解,水溶液在pH2～8時較穩定水解產物脫羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚，可以被氧化成有色物質

60Indications?

強力的鎮痛消炎藥

藥效約為Phenylbutazone的25倍解熱作用強于Aspirin和Paracetamol

鎮痛作用為Aspirin的10倍

?

治療風濕性和類風濕性關節炎

?

毒副作用較嚴重，為水楊酸類的替代藥物

61

Indometacin

?為前藥，經肝臟代謝，甲基亞砜基轉為甲硫基起作用?起效慢、作用持久、副作用小舒林酸

Sulindac62萘丁美酮

Nabumetone?

為非酸性前藥，在體內經肝臟代謝活化成6-甲氧基-2-萘乙酸?

選擇性抑制COX-2,對胃腸道的COX-1無影響?

本身無酸性，不刺激胃腸道?

臨床上主要用于類風濕性關節炎的治療63芬布芬

Fenbufen?

亦為酮酸類前藥，在體內代謝活化成聯苯乙酸而發揮作用?

對胃腸道刺激較小?

臨床上主要用于類風濕性關節炎的治療64雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium?

雙氯滅痛?

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉?

2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt65ActionCharacters?

抗炎鎮痛活性很強，是世界上使用最廣泛的NSAIDs

之一?具有雙重抑制作用

作用機制比較特別，抑制COX外還抑制LOX,減少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4?

可以避免由于單純抑制COX而導致LOX活性突增而引起的不良反應

66Metabolism?

代謝產物活性低于DiclofenacSodium

67Synthesis68布洛芬

Ibuprofen

(芳基丙酸類）?

2-(4-異丁基苯基)丙酸?

2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid69SynthesisDarzensCondensation:Formationofα,β-epoxyesters(glycidicesters)bythecondensationofaldehydesorketoneswithestersofα-haloacids;thecorrespondingthermallyunstableglycidicacidsyieldaldehydesorketonesondecarboxylation.

70Metabolism?

代謝主要發生在異丙基的-1和-2氧化71光學異構體

OpticalIsomer?

藥用外消旋體，藥理作用主要來自S(+)體(28倍)

在體內發生相互轉化

?

近來有S(+)布洛芬上市，劑量僅為消旋體的1/272萘普生

Naproxen?

(+)--甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸?

(s)-6-Methoxy--methyl-2-naphthaleneaceticacid＊73Characteristics?

右旋體,S構型

?

與血漿蛋白有高度的結合力，半衰期較長(12-15h)?

臨床用于治療風濕、類風濕性關節炎，風濕性脊椎炎等Naproxen74Synthesis75其它常用芳基丙酸類NSAIDs酮洛芬氟比洛芬非諾洛芬

76吡羅昔康

Piroxicam炎痛昔康（五）1,2-苯并噻嗪類?

2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物?4-hydroxy-2-Methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide-1,1-dioxide77SynthesisofPiroxicam

78PhysicalandChemicalProperty?

Identificaiton:Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色。?

Acidity:

Pka值在4-6之間79Metabolism所有的代謝物都失去活性80美洛昔康

Meloxicam?

對與炎癥有關的COX-2的抑制活性較對COX-1的抑制活性強，對胃腸道刺激小?

可有效治療類風濕性關節炎和骨關節炎

PiroxicamMeloxicam81小結

非選擇性的非甾體抗炎藥

(NonselectiveNSAIDs)

1、水楊酸類

阿司匹林、貝諾酯

2、吡唑酮類

安乃近3、芬那酸類

甲芬那酸4、芳基烷酸類

芳基乙酸類：吲哚美辛、舒林酸、萘丁美酮、芬布芬、雙氯芬酸鈉

芳基丙酸類：布洛芬、萘普生、酮洛芬

5、1,2-苯并噻嗪類

吡羅昔康、美洛昔康

82SuperASPIRIN？?

試圖將ASPIRIN的抗炎作用和毒副作用分開?

研究選擇性COX-2抑制劑?

為炎癥的治療開拓新的前景

83NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs(NSAIDs)

選擇性的非甾體抗炎藥(SelectiveNSAIDs)84選擇性環氧合酶-2抑制劑

(SelectiveCycloxygenase-2Inhibitors)?

90年代發現，COX有兩種亞型，COX-1和COX-2?

研究選擇性COX-2抑制劑是目前最活躍的領域之一?

幸運的是，COX-1和COX-2在結構上有較大的差異，與底物的結合點和空間都有不同，使選擇性的COX-2抑制劑的開發成為可能。DuP697為90年代開發的先導物(LeadCompound)

85塞利昔布

Celecoxib?

4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺

?

(4-[5-(4-Methylphenyl)-3-trifluromethyl-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide)186Metabolism?

口服吸收快且完全，生物利用度約為99%，?

在肝中經P450（CYP2C9）代謝氧化?

羧酸代謝物與葡萄糖醛酸結合后從尿中消除

87ActionCharacter?對COX-2的抑制作用是COX-1的400倍?

緩解類風濕性關節炎和骨關節炎引起的疼痛?

胃腸道不良反應較傳統的非甾類抗炎藥少?

對磺胺過敏的病人禁用，因含磺胺結構

88上市后監督?

上市至今已有5年?

在廣泛的應用中，藥物監督部門已收到一些不良反應

如澳大利亞藥物不良反應咨詢委員會在2000年4月已收到919份可疑的不良反應報告，其中9份為急性腎衰或使慢性腎衰加重

89反思

?

對COX-2在體內的作用還需深入地研究

●現已知在人的腎組織有COX-1和COX-2的表達●

這對腎的正常發育、穩定腎的內環境及維持腎的正常功能等，都發揮有重要作用●

COX-2抑制劑在腎衰方面的不良反應可能與此有關90非甾類抗炎藥的局限?

在減少發炎及減輕疼痛方面十分有效常規的治療用藥