第三章藥物效應動力學Pharmacodynamics1第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs第三章2血管收縮心率加快血壓升高NE-R一、藥物作用和藥理效應藥物作用:

對機體細胞的初始作用特異性：構效關系藥理效應：引起的機體反應興奮：功能增強抑制：功能降低3阿托品M腺體眼平滑肌心臟阻斷選擇性4藥物作用副反應毒性反應后遺效應停藥反應變態(tài)反應特異質反應對因治療對癥治療補充(替代)治療治療作用不良反應對機體不利、不符用藥目的二、治療作用和不良反應5治療劑量出現(xiàn)的與治療無關的作用

1.副反應

6口干唾液分泌擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經對心臟的抑制解痙內臟平滑肌松弛阿托品M受體阻斷藥72.毒性反應

用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產生損害。藥理作用延伸急性毒性，LD50慢性毒性致畸胎致癌致突變8苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦

3.后遺效應停藥后，閾劑量下殘留藥物引起的生物效應94.停藥反應突然停藥后原有疾病加重也稱反跳長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高10

5.變態(tài)反應藥物不同，反應相同

僅見于少數(shù)特殊病人，很小量即可引起。11變態(tài)反應分型Ⅰ型過敏反應:過敏性休克,哮喘,麻疹,血管神經性水腫等。Ⅱ型溶細胞反應:溶血性貧血,粒細胞減少癥,血小板減少性紫癜等。

Ⅲ型免疫復合物反應:血清病,類風濕性關節(jié)炎,內源性哮喘等。以上為速發(fā)型。4.遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應：接觸性皮炎，藥熱等。12

6.特異質反應 特異質病人對某種藥物反應異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血13藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用14

第二節(jié)藥物的量效關系

Dose-effectRelationship第三章151、量：藥物的劑量最小有效量（閾劑量）：剛能引起效應的劑量或濃度；最小中毒量：出現(xiàn)中毒反應的最小劑量；治療量：大于最小有效量而小于最小中毒量（極量）的劑量范圍；常用量：臨床上常用的治療量；極量：小于最小中毒量，臨床上允許使用的最大治療量（藥典規(guī)定）16最小有效量最小中毒量治療量常用量最小致死量極量17

2、效：藥物作用所產生的效應根據(jù)所觀察指標的不同，分為量反應質反應18量反應與質反應(1)①量反應：可以用數(shù)量的分級來表示，高低或多少，稱為量反應。如心率，血壓，尿量等值19量效曲線20劑量達閾值方產生效應在一定劑量范圍內，效應與劑量成正比增加劑量，可產生最大效應達最大效應后增加劑量不再增強效應變異性最大效應(Emax)藥物濃度效應強度21效能藥物濃度效應強度作用強度（potency）產生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產生同一效應劑量比較2223②質反應：藥理效應用有或無、陽性或陰性表示，稱為質反應。量反應與質反應（2）如死亡、睡眠、麻醉等出現(xiàn)或不出現(xiàn)。

2425效應強度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應

50%最大效應的量26半數(shù)致死量（LD50或LC50）引起50%動物死亡的劑量27安全范圍ED95和LD5之間的范圍。

治療指數(shù)（TI）：LD50/ED50表示藥物安全性28治療指數(shù)(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應死亡治療指數(shù)29第三節(jié)藥物與受體InteractionofDrugandReceptor第三章30一類介導細胞信號傳導的功能蛋白質，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質，首先與之結合，并通過中介的信息轉導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應或藥理效應。

一、受體概念31內源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學反應二、受體的特性功能蛋白,細胞膜或細胞內可識別微量化學物質介導細胞信號傳導Receptor藥物32靈敏性

低濃度配體有顯著效應

高特異性

化學結構特異性

多樣性

同一受體可廣泛分布至不同細胞可飽和性:

與受體數(shù)量有限有關可逆性：結合后可解離；可置換33三、受體與藥物的相互作用受體結合量與效應的關系：

D+RDRE34親和力內在活性激活受體的能力100%

0作用強度與受體結合的能力

效能35激動藥

=100％ 部分激動藥 0%<<100%拮抗藥

=0％四、作用于受體的藥物分類36降低其親和力，而不改變內在活性增加激動藥劑量后量效曲線平行右移競爭性拮抗藥與激動藥競爭同一受體，可逆性結合37激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應（%）38劑量比增加后的激動藥劑量（D’）原激動藥劑量（D）劑量比為2時（D’/D=2）競爭性拮抗藥濃度的負對數(shù)反映拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強拮抗參數(shù)39非競爭性拮抗藥在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內在活性均降低，增加劑量也不能恢復到無拮抗藥時的Emax40激動藥藥物的對數(shù)濃度最大效應（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥41機制：拮抗藥與受體成強鍵結合，如共價鍵，解離速率=0，相當于滅活了部分受體拮抗藥阻斷了受體結合后的某一中介反應環(huán)節(jié)，受體的結合未受影響42儲備受體通常全部受體被占領才產生Emax高活性藥物激活部分受體即產生Emax，剩余的未被激活受體稱儲備受體43五、受體類型門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細胞內受體)(具酪氨酸激酶活性受體)441.門控離子通道型受體（離子通道型受體）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）454-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜受體活化離子通道開放膜去極化或超極化462.G-蛋白偶聯(lián)受體

最多，其作用需G-蛋白參與47肽鏈，7個-螺旋反復穿過細胞膜氨基酸組成不同導致配體特異性細胞內部分有GP結合區(qū)48G-蛋白

(鳥苷酸結合調節(jié)蛋白)：細胞膜內側，由、、亞單位組成

Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP49503.具酪氨酸激酶活性的受體細胞外段，與配體結合區(qū)中間段，穿透細胞膜細胞內段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子51配體與細胞外段結合構型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細胞內蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產生生物學效應52STATSTATJAKJAKYYPPPPPP細胞因子STATSTATPP核轉位與DNA結合誘導轉錄細胞表型改變細胞因子應答元件

酪氨酸磷酸化534.細胞內受體配體

皮質激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D54IntracellularMechanism:SteroidEffect55HRE靶基因基因組DNA皮質激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D受體mRNA共激活因子TBPRNA聚合酶II蛋白質生理效應基礎轉錄因子TATAbox56第一信使系指多肽類激素、神經遞質及細胞因子（包括白細胞介素和生長因子兩大類）等細胞外信使物質。

第二信使有環(huán)核苷酸類(cAMP、cGMP)、細胞膜肌醇磷脂代謝產物(IP3、DG)以及Ca2+。

第三信使是指負責細胞核內外信息傳遞的物質，包括生長因子、轉化因子等。參與基因調控，細胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程。57七、受體的調節(jié)

細胞膜上的受體數(shù)目或反應性是可以發(fā)生變化的，它受周圍的生物活性物質如神經遞質、激素或藥物的調節(jié)。58㈠向下調節(jié)(downregulation)表現(xiàn)為受體對激動劑的敏感性降低，出現(xiàn)脫敏或耐受現(xiàn)象。㈡向上調節(jié)(upregulation)受體對該生物活性物質的敏感性增高，出現(xiàn)超敏或高敏性，停藥癥狀或“反跳”現(xiàn)象。591、選擇性低的藥物，在治療量時往往呈現(xiàn)A．毒性較大B．副作用較多C．過敏反應較劇烈D．容易成癮2、藥物作用的兩重性是指A．治療作用與副作用B．防治作用與不良反應C．對癥治療與對因治療D．預防作用與治療作用3、副作用是在下述哪種劑量時產生的不良反應?A．治療量B．無效量C．極量D．中毒量4、效應強度是指能引起等效反應的A．相對藥物濃度或劑量B．最小藥物濃度或劑量C．最大藥物濃度或劑量D．藥物中毒濃度或劑量5、藥物產生副作用的藥理基礎是A．藥物的劑量太大B．藥物代謝慢

C．用藥時間過久D．藥物作用的選擇性低606、安全范圍是指藥物A．最小有效量至最小致死量間的劑量距離B．最小治療量與中毒量間的劑量距離C．最小有效量與最小中毒量間的劑量距離D．ED95與LD5之間的劑量距離7、完全激動藥是與受體有A．較強的親和力和較強的內在活性B．較弱的親和力和較弱的內在活性C．較強親和力，無內在活性D．較弱的親和力，無內在活性8、藥物的內在活性(效應力)是指A．藥物穿透生物膜的能力B．藥物激動受體引起的反應強度C．藥物水溶性大小D．藥物對受體親和力高低619、受體阻斷藥(拮抗藥)的特點是對受體A．有親和力而無內在活性B．無親和力而有內在活性C．有親和力和內在活性D．親和力大而內在活性小10、阿托品用于解除胃腸痙攣時，可引起口干、心悸、便秘等不良反應屬于A．毒性反應B．副反應

C．后遺效應D．變態(tài)反應11、竟爭性拮抗劑具有的特點是A．與受體結合后能產生效應B．能抑制激動藥的最大效應C．同時具有激動藥的性質

D．使激動藥量效曲線平行右移，最大反應不變62多項擇選題1、對后遺效應的理解是A．血藥濃度降至閾濃度以下B．血藥濃度過高C．殘存的藥理效應 D．機體產生依賴性2、通過量效曲線可以反映A.最小有效量B.效應強度C.最小中毒量D.最大效應3、下述對受體的描述，正確的是A．是細胞膜上的蛋白組分B．細胞膜上受體數(shù)量不變