群體藥物動力學及其應用

PopulationPharmacokineticsandItsApplication盧煒北京大學藥學院研究群體藥物動力學的目的

-更加深入完整地了解藥物的體內過程觀測病人群體的藥物動力學和藥效動力學的整體特征

觀察相關因素(固定效應)對於群體藥物動力學和藥效動力學的影響評估個體間、個體內隨機變異性的影響群體藥物動力學模型

與

傳統藥物動力學模型

的比較

一室模型靜脈注射某藥物靜脈給藥時服從一室模型分布，且其表觀分布容積(V)與體重(BW)呈正相關關系:X,VivKXo普通藥物動力學表達方法tij

:亞群體i的第j個采樣時間BW

:V的體重校正因子Cij

:亞群體i的第j個濃度值Vpop:V的典型值Ki,Vi

:亞群體i的動力學參數群體藥物動力學表達方法Kpop

Vpop:參數典型值Vpopi:亞群體i的V典型值(當Vi=0時)Ki

Vi:參數K和V的個體間變異ij

:亞群體i第j個濃度值的模型誤差(個體內/實驗間變異)對藥物體內過程

可能產生影響的因素

-群體藥物動力學的研究對象固定效應因素

-個體間差異隨機效應因素

-個體間差異、個體內/實驗間差異固定效應因素

-可測量,相對穩定生理學因素年齡、性別、體重、種族、肝腎功能、習慣嗜好(吸煙、飲酒)等病理學因素疾病種類、程度、并發癥、合并用藥等環境因素實驗人員、場所、時間、藥品批次、來源等固定效應因素

對藥物體內過程的影響方式連續性變化因素

-年齡、體重、肝腎功能等非連續性變化因素

-種族、嗜好、性別等連續性變化因素(以體重為例)非連續性變化因素(以劑型為例)隨機效應因素

-難以測量,但符合某種分布特征個體間隨機變異

(0,2)個體內/實驗間隨機變異

(0,2) 未知的生理病理狀態、無法測定的病理或遺傳學差異、不易察覺的環境變化、無法避免的測量誤差以及模型偏差個體間隨機變異因素

對藥物體內過程的影響參數個體間變異的分布特征

-正態分布(右圖),對數正態分布(左圖)個體間隨機變異

(0,2)Ppopi:亞群體i的參數典型值ij:個體間隨機變異Pij:亞群體i個體j的參數個體值個體內/實驗間隨機變異因素

所反映的模型誤差個體內/實驗間隨機變異

(0,2)Obsi–觀測值Pred-模型預測值-模型隨機誤差誤差模型

-加合型(左),比例型(中),指數型(右)藥物動力學中的常用研究方法簡單合并數據法

(NaivePoolData，NPD)

將所有個體的數據合并之后進行處理，仿佛這些數據均來自于同一個體。簡單平均數據法

(NaiveAverageData，NAD)

將每個時間點的各個個體的數據平均，然后對此數據進行擬合，求出藥物動力學參數。標準兩步法

(StandardTwoStage，STS)

第一步:對各個體數據分別擬合,得出每一個體的藥物動力學參數

第二步:由個體參數求算群體平均,方差和協方差等。

最小二乘法

(OrdinaryLeastSquares,OLS)

擴展最小二乘法

(ExtendedLeastSquares,ELS)

貝易斯氏評估法

(BayesianEstimation)

-群體藥物動力學的有力工具

貝易斯定理根據某一事件以往發生的概率特征(前置分布)來預測其今后發生的可能性(后發概率)

群體模型的構成個體間模型(Inter-Individual)個體內/實驗間模型(Intra-Individual/Inter-Occasion)個體內模型(加合型誤差)個體間(含1個固定效應因素)模型

群體藥物動力學模型

群體亞群體個體群體、亞群體與個體的關系群體亞群體個體群體藥物動力學的特點

-NONMEM法對于富集或稀疏數據組(richorsparsedataset)的分析各固定效應影響的統計學評價個體間/個體內隨機效應變異水平的評估臨床各期實驗中對于藥物動力學/藥效動力學相關關系的研究群體藥物動力學的模型化過程

檢視數據基礎結構模型的建立初始結構模型隨機誤差模型群體模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)逆向模型化建立最終模型(p<0.005)最終模型的校驗內部驗證外部驗證群體藥物動力學的模型化過程

檢視數據圖,表分析剔除異常數據背景分析驗證固定效應因素的代表性群體藥物動力學的模型化過程基礎結構模型的建立初始結構模型(目標函數,AIC,圖形,合理性)(1,2,3室模型)隨機誤差模型群體模型的建立正向模型化建立全量模型(p<0.05)劑型因素與廠家因素校正前(左圖)后(右圖)的比較逆向模型化建立最終模型(p<0.005)群體模型的建立逆向模型化建立最終模型(p<0.005)固定效應校正前(左上)后(右下)參數V2分布特征的變化群體藥物動力學的模型化過程最終模型的校驗內部驗證數據分割法(大部建模,少數驗證)交錯確認法(每次以n-1建模,驗證所余1)刀切法(Jackknife法)自舉法(Bootstrap法)外部驗證平均絕對誤差標準預測誤差作圖法群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監測

新藥研究

臨床前以及臨床各期新藥評價

藥物動力學/藥效學模型化

實驗計劃仿真

群體藥物動力學的應用臨床藥學

治療藥物監測腎移植病人應用環孢A的

群體藥物動力學研究研究目的以群體藥物動力學方法建立以中國人群為對象的智能化環孢A數據庫,指導臨床合理化用藥實驗設計對象:成年腎移植病人給藥:100~550mg/日采樣時間:C0,C2模型化工具:NONMEM病人背景信息分析固定效應因素的背景分析環孢A原始血藥濃度-時間曲線(部分)個體間/個體內變異模型個體間模型個體內/實驗間模型PopulationPKModelBaseModelStatisticalModel&ResidualRandomEffectModel

FixedEffect(Covariate)ModelModelingProcessCovariates△OFVP-valueCovariates△OFVP-valueForwardInclusionBackwardEliminationPOD-366.32<0.05ALT10.808>0.001TBIL-71.923<0.05HCT47.239<0.001CBW-55.226<0.05INHI52.955<0.001Age-48.85<0.05Age57.155<0.001INHI-55.551<0.05CBW78.848<0.001HCT-45.838<0.05TBIL62.557<0.001ALT-10.81<0.05POD134.26<0.001HORM-3.109>0.05HGHT-2.437>0.05ALP-2.434>0.05GGT-1.261>0.05DRUG-1.06>0.05

PopulationPharmacokineticParameterEstimatesParameterEstimate%RSEInter-individualvariability

CL/FTV(L/h)28.53.2719.7%V/FTV(L)1334.03－KaTV(1/h)1.28－179%fPOD

1.2416.9fTBIL0.25217ResidualerrorfCBW0.18818.71-Proportional30.8%fAge0.19117.52-Additive42.4ng/mlfINHI2.4527.2fHCT0.21219.2CsAFinalPopulationPKModelPOD-PostoperativeDays,TBIL-TotalbilirubinCBW-CurrentBW,INHI-Inhibitor,HCT-HematocritObservation(OBS)versuspopulation(PRED)&individual(IPRED)predictionsWeightresidual(WRES)versuspopulationprediction(PRED),postoperativehours,andpatientID

Inter-IndvVariabilityversusCovariates

BaseModelFinalModelModelValidationInternalValidation(n=99)ExternalValidation(n=21)Mean,SE&95%C.I.from10subsets&thosefromfulldataset

NONMEMestimate

JackknifeestimateParameterEstimateSE95%C.I.EstimateSE95%C.I.CL/FTV(L/h)28.50.93226.7-30.328.50.84926.6-30.4V/FTV(L)1335.36122-1441342.848127-140fPOD

1.240.210.830-1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.2520.0430.168-0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119-0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126-0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14-3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132-0.2920.220.0490.108-0.332

Predictionerrorsestablishedinthevalidationgroup

BasemodelFinalmodelME(ng/mL)(95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8–10.8)(-17.4–12.84)MSE(ng/mL)22735923387(95%C.I.)(22408–32310)(18820–27953)RMSE(ng/mL)(95%C.I.)115.1101.1(103.5–126.9)(89.7–112.4)SPE

Value(95%C.I.)-0.05(-0.04-0.14)S.D.-0.97ClinicalApplicationofCsA’sPopulationPKModelTrialS