發熱（fever）第八章PathophysiologydepartmentofJiningMedicalUniversity濟寧醫學院病理生理學教研室王建禮正常成人體溫維持在37℃左右；晝夜上下波動≤1℃；極端氣溫(嚴寒或酷暑)下，體溫變化≤0.6℃概述高級中樞：視前區下丘腦前部

（preopticanteriorhypothalamus,

PO/AH）次級中樞：延髓、脊髓、大腦皮層體溫調節中樞縱切面-----體溫調節高級中樞視前區下丘腦前部（POAH）調定點（setpoint，SP）學說調定點理論認為體溫調節類似于恒溫器的調節，在體溫調節中樞（PO/AH）內有一個調定點，體溫調節機構圍繞著這個調定點來調控體溫。POAH

散熱產熱體溫=37℃

產熱散熱調定點=37℃T>37℃T<37℃概念由于致熱原的作用使體溫調定點上移而引起的調節性體溫升高。（≥正常值0.5℃）發熱（Fever）：被動性體溫升高（非調節性）體溫調節中樞損傷體溫調節障礙散熱障礙中暑、無汗腺癥、魚鱗病產熱增多甲亢過熱（hyperthermia）：腦出血、下丘腦部嚴重腦外傷等（體溫＞調定點）發熱過熱病因有致熱原無致熱原發病機制調定點上移體溫＝調定點調定點無變化體溫＞調定點防治原則針對致熱原物理降溫發熱和過熱的比較體溫升高的分類體溫升高

生理性月經前期劇烈運動應激體溫升高＝發熱病理性發熱過熱（調節性的，體溫＝調定點）（被動性的，體溫＞調定點)發熱（fever）病因和發病機制第二節發熱激活物產內生致熱原細胞內生致熱原調定點上移產熱↑體溫升高中樞調節介質散熱↓病因和發病機制一、發熱激活物能激活產內生致熱原細胞，使其產生和釋放內生致熱原的物質。外致熱原體內產物細菌病毒真菌螺旋體瘧原蟲抗原抗體復合物類固醇葡萄球菌鏈球菌白喉桿菌致熱成分：全菌體、菌體碎片、外毒素、肽聚糖可溶性外毒素致熱外毒素白喉毒素(1)革蘭氏陽性細菌1、細菌（胞壁）(2)革蘭氏陰性細菌大腸桿菌淋球菌致熱成分：內毒素

(endotoxin，ET)主要成分為---脂多糖(LPS)革蘭氏陰性細胞膜脂多糖外膜肽聚糖細胞膜胞周漿質孔蛋白脂蛋白細胞壁脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）：致熱和毒性的主要成分O-特異側鏈（O-多糖）核心多糖（R-核心）脂質部分（LipidA）(3)分枝桿菌致熱成分：全菌體、菌壁中的肽聚糖、多糖和蛋白質典型菌群

---結核桿菌致熱成分：全病毒體及所含的血細胞凝集素流感病毒SARSsevereacuterespiratorysyndrome2、病毒柯薩奇病毒-------“手足口病”----傳染性手足口病是由腸道病毒感染引起的，共有20多種病毒感染可引發手足口病，其中腸道病毒71型（簡稱EV71）和柯薩奇A16多見，EV71感染容易出現重癥和死亡。致熱成分：全菌體及菌體中所含的莢膜多糖和蛋白質口腔白色念珠菌感染（鵝口瘡）白色念珠菌3.真菌致熱成分：溶血素、細胞毒因子；代謝裂解產物；外毒素鉤端螺旋體梅毒螺旋體4、螺旋體致熱成分：裂殖子和代謝產物（瘧色素）間日瘧原蟲

瘧原蟲的裂殖子5、瘧原蟲（二）體內產物1.抗原-抗體復合物：牛血清白蛋白（Ag）Ab許多自身免疫性疾病都有頑固的發熱，如系統性紅斑狼瘡、類風濕等，循環中持續存在的抗原-抗體復合物可能是其主要的發熱激活物。----非病原微生物2.類固醇代謝產物:

如睪丸酮--本膽烷醇酮3.某些致炎物:

如尿酸結晶、石膽酸等4.體內組織的大量破壞由這些非病原微生物引起的發熱，稱非感染性發熱。（非傳染性發熱）是否所有發熱的治療都需使用抗生素呢？？發熱激活物產內生致熱原細胞內生致熱原調定點上移產熱↑體溫升高中樞調節介質散熱↓定義：

產內生致熱源細胞在發熱激活物的作用下，產生和釋放的能引起體溫升高的物質。內生致熱原（endogenouspyrogen，EP）

單核細胞巨噬細胞內皮細胞淋巴細胞可產生EP的細胞（稱產EP細胞）包括：星狀細胞腫瘤細胞LPSLBPsCD14LPS-sCD14CD14R內皮細胞內生致熱源的產生和釋放LPSLBPmCD14單核/巨噬細胞TLRNF-BIL-1、TNF、IL-6等定義：產內生致熱源細胞在發熱激活物的作用下，產生和釋放的能引起體溫升高的物質。內生致熱原（endogenouspyrogen，EP）干擾素（INF）EP白細胞介素-1（IL-1）腫瘤壞死因子（TNF）白細胞介素-6（IL-6)巨噬細胞炎癥蛋白-1（MIP-1）①抑制腫瘤生長；②致熱性：單峰熱、雙峰熱；③其它：增強吞噬細胞的殺菌能力、破骨、厭食等相關實驗：⑴將其靜脈推注或腦室注入，均可引起發熱；⑵該發熱反應可被布洛芬阻斷。巨噬/淋巴細胞分泌，有α、β二種亞型，均有致熱性TNF①致熱性；②致炎性：可引起很多疾病急性期反應，增強吞噬細胞殺菌功能等。相關實驗：⑴給鼠、家兔靜脈推注，可引起發熱；⑵導入大鼠腦室(下丘腦前部），可引起熱敏神經元放電頻率↓，冷敏神經元放電頻率↑；⑶可被水楊酸鈉阻斷。多肽糖蛋白，兩種亞型：酸性a型和中性β型，作用受體相同IL-1理化性質生物學活性相關實驗：①大鼠腹腔注射LPS，血漿和腦脊液中IL-6↑↑；②給IL-6基因敲除的動物注射LPS，不再引起發熱；③靜脈或腦室注入，均可引起發熱；并可被布洛芬或吲哚美辛阻斷。由184個aa組成。ET、病毒、IL-1、TNF等均可誘導產生。IL-6①抗病毒、抗腫瘤作用：臨床上常用重組人工IFN，治療病毒性肝炎；②致熱性：直接作用于體溫中樞引起單峰熱；反復注射可產生耐受性。單核/淋巴細胞產生，有α、β、γ三種亞型IFN理化性質生物學活性巨噬細胞炎癥蛋白－1、IL-2、睫狀神經營養因子、IL-8、內皮素等細胞因子亦是EP，具有致熱性其它一、體溫調節中樞正調節中樞：負調節中樞：

POAH（溫度敏感神經原）發熱時的體溫調節機制：中杏仁核腹中膈區弓狀核當致熱信號傳入中樞后，啟動體溫正負調節機制。一方面使體溫上升；另一方面通過負性調節限制體溫過度升高。正負調節綜合作用的結果決定調定點上移的水平及發熱的幅度和時程。（1）通過血腦屏障的可飽和轉運機制

（2）通過終板血管器（OVLT）

二、EP信號進入體溫調節中樞的途徑慢性感染，顱腦炎癥、損傷等→血腦屏障通透性↑目前被認為是EP作用于體溫調節中樞的主要通路。

EP作用的部位示意圖EP調定點上移？為什么將EP注入動物體內后，總要經過一段時間（潛伏期）后才引起發熱呢？？三、發熱中樞調節介質及作用

EP不是引起調定點上升的最終物質，而是通過某種中間環節---中樞發熱介質的釋放，來改變調定點。正調節介質：負調節介質：

前列腺素E（PGE2）環磷酸腺苷（cAMP）

Na+/Ca2+比值促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）一氧化氮（NO）精氨酸加壓素（AVP）黑素細胞刺激素膜聯蛋白A1白細胞介素-10正調節介質(1)前列腺素E（PGE2）(2)促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）(3)環磷酸腺苷（cAMP）(4)Na+/Ca2+比值(5)一氧化氮（NO）中樞發熱介質前列腺素E（PGE2）：正調節介質EP可能通過激活OVLT區的巨噬細胞，表達環氧合酶（cyclooxygenase，COX），使其釋放PGE2，PGE2作用于緊鄰的溫度敏感神經元，升高調定點?；ㄉ南┧崆傲邢偎谽白三烯（LT）血栓素A2（TXA2）環氧合酶脂氧合酶環氧合酶

巨噬細胞EPPGE此發熱反應能被PGE合成抑制劑（如阿司匹林、布洛芬等）阻斷，同時CSF中的PGE↓；

腦室內注射PGE→發熱、潛伏期短。EP靜脈推注→誘導發熱、腦脊液中PGE↑↑；EP在體外與下丘腦組織共培養→PGE↑；前列腺素E（PGE2）:正調節介質促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）：正調節介質由室旁核小細胞神經元分泌，主要作用于垂體，此外還有垂體外生理功能。向中樞注入CRH腦溫、結腸溫度；

IL-1、IL-6等刺激離體or在體下丘腦釋放CRH；

CRH受體拮抗劑或單克隆抗體可阻斷CRH作用。環磷酸腺苷（cAMP）：動物靜脈或腦室內注入cAMP→體溫迅速↑；其發熱反應可被磷酸二酯酶抑制劑（茶堿）增強；而被磷酸二酯酶激活劑（尼克酸）減弱。EP誘導的發熱中：CSF中cAMP↑↑，且與體溫變化同步；cAMP被認為是重要的發熱介質的主要依據有：正調節介質cAMP5’-腺苷酸+磷酸磷酸二酯酶

NaCl

→腦內→體溫↑

CaCl2

→腦內→體溫↓

同時，CSF中cAMP↓

降鈣劑（如乙二醇雙四乙酸，EGTA）→腦內→→體溫↑

同時，CSF中cAMP↑

EPs→下丘腦Na+/Ca2+↑→cAMP↑→調定點上移Na+/Ca2+比值：正調節介質

一種新型的神經遞質，廣泛分布于中樞神經系統。一氧化氮

（NO）：正調節介質作用于POAH、OVLT等部位，介導發熱時的體溫上升高；增加棕色脂肪組織的代謝活動→產熱↑；抑制發熱時負調節介質的合成與釋放。負調節介質：（1）精氨酸加壓素(AVP)（2）α-黑素細胞刺激素（3）脂皮質蛋白-1（4）白細胞介素-10（IL-10）精氨酸加壓素（argininevasopressin,AVP）

腦室內注射→降低LPS、EP、PGE等介導的發熱反應（解熱作用）；其解熱作用可被AVP拮抗劑或受體阻斷劑阻斷；解熱機制：影響調定點、增加散熱（25℃）、減少產熱（4℃）。

負調節介質EP性發熱時，腦室中隔區-MSH↑；此處注入-MSH→發熱減弱；解熱機制：兔耳皮膚溫度↑，散熱↑負調節介質-黑色細胞刺激素(-melanocyte-stimulatinghormone,-MSH)CRH作用于腺垂體，由ACTH分解而來，有極強的解熱作用。（兔主要靠耳和皮膚血流控制散熱）

膜聯蛋白A1（annexinA1）

?一種鈣依賴性磷脂結合蛋白，體內分布廣泛，主要存在于腦、肺等器官中；

?糖皮質激素的解熱作用主要是通過腦內脂皮質蛋白-1的釋放；

?給大鼠中樞內注射脂皮質蛋白－1，可明顯抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH誘導的發熱反應。負調節介質

白細胞介素--10（IL-10）

?主要由單核、巨噬細胞、T淋巴細胞合成、分泌；

?抑制免疫應答，抑制細胞因子、炎癥介質的釋放----細胞因子合成抑制因子；

?外周負調節介質：靜脈推注后，可抑制IL-1、IL-6、TNF的釋放；?中樞負調節介質：可抑制環氧合酶和PGE的合成。負調節介質EPEP正調節介質負調節介質新體溫調定點PGEPGE22↑↑CRHCRH↑↑cAMPcAMP↑↑NaNa++/Ca/Ca2+2+↑↑NONO↑↑↑↑AVPAVP↑α↑α--MSHMSH↑↑皮質蛋白脂皮質蛋白-1IL-10↑發熱(非過熱)時，體溫升高很少超過41℃，通常達不到42℃。發熱時體溫上升的高度被限制在一定范圍內的現象稱為熱限。熱限是機體重要的自我保護機制，對于防止體溫無限上升而危及生命具有極其重要的意義。什么是熱限？圖.發熱發病學基本環節示意圖骨骼肌寒戰產熱↑發熱激活物致病微生物內毒素外毒素抗原抗體復合物類固醇單核細胞EP體溫調節中樞Na+/Ca2+↑+cAMPPGE調定點上移皮膚血管收縮散熱↓發熱－AVPα-MSH發熱過程可分為三個時相：體溫上升期高溫持續期（高峰期）體溫下降期（退熱期）交感神經（+）散熱減少產熱大于散熱1.體溫上升期調定點上移中心體溫＜調定點發熱時相升溫指令皮膚豎毛肌收縮、血管收縮出現“雞皮疙瘩”、畏寒怕冷皮膚蒼白寒戰中樞（+）骨骼肌緊張、節律性收縮，出現寒戰產熱增加體溫上升棕色脂肪細胞內脂質分解和氧化增強2.高溫持續期皮膚血管由收縮轉為舒張，血流增多皮膚發紅，散熱增多有酷熱感水分蒸發較多，皮膚、口唇較為干燥發熱時相（高峰期）中心體溫≈調定點新水平熱代謝特點：在高水平上，產熱≈散熱。3.體溫下降期注意：降溫不可過快，并注意及時補充水分，防止大量出汗導致脫水！

發熱時相（退熱期）發熱激活物、EP及發熱介質被控制、清除調定點回降至正常中心體溫＞調定點交感神經（-）發汗中樞（+）大量出汗、皮膚潮濕；體液喪失過多，易引起低血容量性休克發熱時相及其熱代謝特點：

１.

體溫上升期

產熱散熱

２.

高溫持續期

產熱散熱３.

體溫下降期

產熱散熱發熱時相第三節代謝與功能的改變物質代謝的改變生理功能改變防御功能改變一、物質代謝的改變糖代謝↑：糖原分解↑，酵解↑，乳酸↑脂肪分解↑：酮體↑蛋白質分解↑：可出現負氮平衡水、鹽及維生素代謝：體溫上升期，尿量減少，Na+和Cl-排泄減少。退熱期，尿量恢復和大量出汗，Na+和Cl-排出增加。總的來說是：分解代謝加強，體溫每上升1℃，基礎代謝率上升13％。2.循環系統：1.中樞神經系統：頭痛、幻覺（興奮）3.呼吸加快：4.消化系統：消化液分泌↓消化酶↓→食欲不振、腹脹

二、生理功能的改變體溫上升1℃→心率平均增加18次/分體溫上升期，Bp可升高；體溫下降期，Bp可下