ACOG臨床指南—ACOG臨床指南——宮頸癌篩查（131號，2012年11月）在過去的30年中，由于宮頸細胞學篩查的廣泛應用，美國宮頸癌的發病率降低了50%以上。1975年，該發病率為每100,000女性中14.8例發病。到2008年，降低至100,000女性中6.6例發病。疾病的死亡率也有類似程度的下降，從1975年的每100,000女性中5.55例，降低至2008年每100,000女性中2.38例死亡（1）。美國癌癥協會（ACS）估計，2012年美國將會有12,170例新發宮頸癌，4,220例死于該病（2）。宮頸在全世界范圍內都很常見，尤其是在未行篩查的國家，估計每年有530,000例新發病例，275,000例患者死于該病（3,4）。宮頸癌篩查進入社區后，宮頸癌的發生率即出現顯著下降（5,6）。宮頸癌篩查的新技術在不斷改進，根據結果給出的臨床建議也不斷更新。此外，不同年齡段女性對其風險-獲益情況的考慮也有不同，體現在年齡特異性的篩查推薦方案中。美國癌癥協會、美國陰道鏡和宮頸病理學會（ASCCP），和美國臨床病理學會（ASCP）新近更新了他們對宮頸癌篩查的聯合指南（7），并且美國預防服務工作組更新的建議也已發行（8）。本文的目的在于對宮頸癌篩查的最佳證據做以綜述。背景大多數宮頸癌發生于從未篩查或篩查不充分的女性（9,10）。有研究估計50%的宮頸癌患者從未行宮頸細胞學檢查，另有10%在診斷宮頸癌之前的5年內未行篩查（11-13）。因此，大約有60%被診斷的宮頸癌是由于篩查不充分導致的。額外的公共健康措施對于改善篩查途徑非常重要，因為這些婦女經常是沒有保險或保險額不足的。盡管對于有篩查途徑的美國出生的女性，宮頸癌的發生率在減少，但移民到美國的女性，缺乏規律的健康保健資源或沒有保險的女性，患病風險尤為高（14）。宮頸腫瘤的自然病史人乳頭瘤病毒（HPV）分為2類——1）致癌性和2）非致癌性。感染致瘤性（及高危）HPV是發生宮頸鱗狀細胞癌必要但不充分的條件。因此，僅有很少一部分感染HPV的女性會發展為明確的宮頸病變或宮頸癌。目前的宮頸癌癌變模型假設HPV感染導致一過性或持續感染（15,16）。大多數HPV感染是一過性的，進展的風險很小。僅有一少部分感染是持續性的，但無論年齡因素，持續感染1年和2年則預計有顯著的后續發生宮頸上皮內瘤變（CIN）3級或宮頸癌的風險（7,17,18）。對于決定HPV持續感染的因素尚無充分的認識。HPV基因型是目前發現與持續感染和病變進展，最重要的決定性因素。HPV-16的致癌潛能最高，導致世界范圍內約55-60%的宮頸癌。HPV-18的致癌性次之，導致10-15%的宮頸癌。其他的約10種亞型與剩余的宮頸癌相關（19-21）。已知增加HPV持續感染機會的協同因素包括吸煙、免疫系統受損、HIV病毒感染（22,23）。在10多歲或20多歲的年輕女性，HPV感染非常常見，隨年齡增長感染率下降（24-27）。大多數年輕女性，尤其是小于21歲者，她們的免疫系統能在8個月內有效清除感染，85-90%女性能在平均8-24個月內將病毒負荷減低至檢測不到的水平（28-34）。在這些人群中，隨著感染的清除，大多數宮頸腫瘤也能自然消退（30,32,35-38）。與通常的認識不同，30-65歲的婦女，HPV感染的自然病程不隨年齡改變（39）。對于30歲及以上女性，無論年齡，新近獲得HPV感染都有同樣低的持續存在的可能（39）。然而，大于30歲女性中檢測出的HPV感染更可能反應的是持續感染。因此，隨年齡增加發生高度鱗狀上皮內瘤變（HSILs）的幾率升高（39）。已知低度上皮內瘤變，或CINI，是HPV急性感染的表現，病變消退轉為正常組織的概率很高，故這些病例進行期待治療是合適的。目前臨床上對CIN2的臨床處理有爭議，因為準確診斷有困難，適合的治療方案也不確定。觀察者之間對CIN2診斷有較大程度的差異。CIN2的預后似乎是低級別和高級別病變的混合，而通過組織學很難對此進行簡單的區分，而不僅僅是一種獨立的中間病變（40,41）。考慮到CIN2分類的局限性，ASCCP和美國病理學會采用了修訂后的2級組織學分類方法（低度鱗狀上皮內瘤變，［LSILs］和高度鱗狀上皮內瘤變［HSIL］），由此取消將CIN2作為獨立類型（42）。在一組對CIN3未經治療的患者中報道，30年宮頸浸潤癌的累積發生率為30.1%，證明CIN3具有進展為癌的顯著風險（43）。在估算恰當的篩查間隔時，考慮到疾病進展所需的時間非常重要。大多數HPV相關性宮頸腫瘤的進展非常緩慢。重度不典型增生進展為宮頸浸潤癌，平均需要3-7年。因此，對于這種比較緩慢的病程，適于進行頻率較低的檢查。宮頸細胞學篩查技術液基細胞和傳統方法的宮頸細胞學標本均可用于篩查。從宮頸移行帶收集脫落細胞，將其轉移至液體儲存液中，在實驗室進行處理（液基細胞技術），或直接轉移至玻片并固定（傳統技術）。污染的血液、分泌物和潤滑劑（包括患者自己用的潤滑劑）都可能干擾對樣本的解釋。至少有一個生產廠家列出了被證明不含干擾物質的潤滑劑的清單（44-46）。如果用水性的潤滑劑，盡量減少其與宮頸接觸部位的用量，并選擇符合液基細胞試劑廠家建議的一種潤滑劑，這點很重要。陰道窺具上的少量水樣潤滑劑不會降低宮頸細胞學檢查結果的質量（47-51）。4項已發表的隨機對照試驗評估潤滑劑對傳統細胞學的影響，結果表明它對宮頸細胞學檢查結果的質量沒有影響（47-51）。直接用于宮頸的大量潤滑劑（例如，1-1.5cm的帶狀潤滑劑直接覆于宮頸口）會影響標本的準確性（46），但這不是臨床操作的常規。一項對4,068例液基細胞抹片檢測的標本進行回顧性研究，0.4%有不明物質導致錯誤解釋的結果，至少有一半可能與使用潤滑劑有關（45）。用液基細胞方法收集宮頸細胞學標本的優點是：一個標本可以既做細胞學、HPV檢查、檢查是否為意義不明的非典型鱗狀上皮細胞（ASC-US）、檢測是否歐淋球菌和衣原體感染。盡管理論上，液基細胞技術有諸多優點，包括易于解釋、過濾血和其他碎片、制片不滿意率低，但8項研究和一項隨機試驗的薈萃分析顯示液基細胞技術在發現CIN的敏感性和特異性方面均不必傳統的細胞學篩查技術更有優勢（52,53）。細胞學試驗結果報告宮頸細胞學檢查結果報告的Bethesda系統，在美國被接受（見框圖1）。從1988年以來，進行過2次修訂。框圖1.2001年宮頸細胞學報告Bethesda系統標本種類：指：傳統檢查（抹片檢查）、液基細胞制片，或其他。標本的質量：的合檢測標準（描述是否有宮頸管/宮頸移行帶成分，以及其他質量標準，如部分可見出血、炎癥等。不符合檢測標準（指出原因）—樣本被拒收或未經處理（指出原因）—樣本被處理并檢測，但用于評估上皮異常是不滿意的（指出原因）一般分類（可選擇的）。未見上皮內病變或惡性病變@其他：見解釋/結果（如，40歲或以上女性的內膜細胞）?上皮細胞異常：見解釋/結果（明確是“鱗狀”或“腺樣”）解釋/結果?未見上皮內病變或惡性病變（如果沒有腫瘤的細胞學證據，無論是否有病原菌或其他肺腫瘤異常發現，需在上述一般分類，或解釋/結果部分，或這兩個部分中均注明。—病原菌陰道毛滴蟲真菌微生物，形態上符合念珠菌屬菌群改變提示為細菌性陰道病細菌形態符合放線菌屬細胞改變符合單純皰疹病毒—其他非腫瘤的異常發現（可有選擇的報告；不必全部列出）反應性細胞改變，可能與以下相關：炎癥（包括典型的修復）放射宮內節育器子宮切除術后腺細胞的狀態萎縮。其他（未全部列出）—內膜細胞（40歲及以上女性）（如果沒有鱗狀上皮內病變時需指出）。上皮細胞異常—鱗狀細胞不典型鱗狀細胞（ASC）意義不明的（ASCUS）不能除外HSIL（ASC-H）低度鱗狀上皮內瘤變（LSIL）（包括：HPV/輕度增生/宮頸上皮內瘤變CIN1高度鱗狀上皮內瘤變（HSIL）（包括：中重度增生、原位癌；CIN2和CIN3）可疑浸潤（如果懷疑有浸潤時）鱗狀細胞癌—腺細胞不典型宮頸管細胞（不另行說明，或在注釋中注明）內膜細胞（不另行說明，或在注釋中注明）腺細胞（不另行說明，或在注釋中注明）不典型宮頸管細胞，傾向腫瘤腺細胞，傾向腫瘤宮頸管原位腺癌（AIS）腺癌宮頸管子宮內膜子宮外未特殊說明的。其他惡性腫瘤（需指出）輔助檢查對檢查方法和報告結果進行簡短說明，使臨床醫生方便理解。自動閱片如果為自動閱片，注明設備和結果。交代注意事項和建議建議應簡明，并符合專業組織發布的臨床隨訪指南（可包含相關發布內容的參考資料）ReprintedfromSolomonD,NayarR（editor）.TheBethesdaSystemforReportingCervicalCytology,SecondEdition.NewYork：Springer-Verlag，2004withkindpermissionofSpringerScienceMedia.人乳頭瘤病毒檢測美國FDA已經批準了幾項用于發現宮頸HPVDNA的檢測。他們可以檢測脫落宮頸細胞中有潛在導致宮頸癌風險（高危型）的15-18種HPV亞型（54）。其中的13-14種亞型是最常見的高危型。這些試劑盒應根據FDA批準的適用范圍正確使用，并達到臨床檢查的標準（55-57）。未獲批準的檢查不能應用。HPV檢測的適應征為：令對細胞學ASCUS的婦女，決定是否需要行陰道鏡（分流檢查）。今對30-65歲以上女性，與細胞學一同進行宮頸癌篩查（聯合篩查）。該檢查僅能用于檢測高危型HPV病毒。檢測低危HPV病毒沒有意義，故不應進行低危HPV病毒檢測（58）。本文中關于HPV檢測的參考文獻均指高危型HPV。一些主要學會的指南還包括一些非適應癥的使用，如治療后隨診。這些非適應癥使用應嚴格依據這些主要學會的指南。HPV分型目前有兩項HPV分型檢查經過FDA批準并投入商業使用。一項僅針對HPV-16，另一項針對HPV-16、18或二者共存。指南支持在30-65歲接受細胞學和HPV聯合篩查的女性中，如果細胞學陰性，而HPV高危型檢測陽性，則可以使用HPV分型檢測，上述兩種檢查均可使用。HPV疫苗目前介紹的疫苗針對兩種最常見的致癌HPV亞型：HPV-16和18,提前了宮頸癌的基礎預防。但該疫苗對HPV-16和18以外的導致約30%宮頸癌的其他亞型，其交叉保護作用有限（60,61）。疾病控制中4（CDC）的接種咨詢委員會（ACIP,advisorycommitteeonimmunizationpractices），和美國婦產科學會（ACOG）推薦，9-26歲女性注射疫苗（62-64）。ACIP建議在女孩可能有HPV暴露的年齡之前注射疫苗。然而，更多的女性愿意年長一些或在病毒暴露后接受疫苗。據估計，在廣泛應用疫苗后20年可能將會出現宮頸癌顯著下降（65）。目前，宮頸癌篩查仍然是保護婦女免受宮頸癌的最佳途徑。推薦篩查方法暫不考慮HPV疫苗的情況（7）。本文是基于普通人群的宮頸癌篩查指南。權衡宮頸癌預防中的獲益及風險預防宮頸癌是篩查的主要目的，但隨著疾病發生的降低，在決策過程中其他方面的考慮變得同等重要。例如，有創診斷操作的效益（如，陰道鏡和活檢），對可能自然消退的病變過度治療，會導致負面后果，花費增加，并有影響生育結局的可能。對于參加宮頸癌篩查項目的患者，應認真考慮HPV感染可能導致的焦慮和名譽損害（66-68）。臨床問題和建議?篩查應于何時開始？宮頸癌篩查應在21歲開始。不考慮是否開始性生活或其他行為相關危險因素，小于21歲的女性不做篩查（見表1）（7）。不考慮開始性生活時間，建議21歲開始篩查的建議，因為21歲之間年齡組的女性很少發生癌，并且缺乏此類篩查有效的資料（69,70）。僅有0.1%的宮頸癌病例在20歲以前發病（1）,也就是15-19歲的女性中，每年每1,000,000人中有大約1-2例宮頸癌（1,71）。此外，美國和英國的研究表明年輕女性篩查不能降低其宮頸癌的發生率。（69,72）。表1.宮頸癌的篩查方法：美國癌癥協會、美國陰道鏡和宮頸病理協會、美國臨床病理協會聯合建議人群 篩查方法的建議 說明21歲以下女性無需篩查21-29歲女性每3年一次細胞學30-65歲女性 每5年一次細胞學和HPV不推薦單獨HPV檢測聯合檢測每3年一次細胞學65歲以上女性此前篩查充分陰性，則無既往有CIN2、CIN3需篩查 或AIS，應繼續常規的該年齡段的篩查，至少進行20年全子宮切除術無需篩查 針對沒有宮頸，且在后女性既往20年中無后女性CIN2,、CIN3、AIS和宮頸癌病史者接受HPV疫苗依照各年齡段的建議(與的女性 未接受免疫的婦女相同)縮寫：CIN,宮頸上皮內瘤變；HPV,人乳頭瘤病毒。ModifiedfromSaslowD,SolomonD,LawsonHW,KillackeyM,KulasingamSL,CainJ,etal.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathologyscreeningguidelinesforthepreventionandearlydetectionofcervicalcancer.CACancerJClin.2012;62(3):147-72.年輕女性通常在初次陰道性交后短期內獲得HPV感染(30-33,72,73)。幾乎所有人在1-2年內免疫清除病毒，并不引起腫瘤改變(23,30,34-38)。青少年患癌很罕見，但上皮內瘤變不罕見。對10,090例12-18歲女性進行宮頸抹片檢查，422例標本報告LSIL(5.7%)，僅55例標本為HSIL(0.7%)(74)。較推薦的時間提前開始篩查可能會增加焦慮、患病率和花費，并導致過度隨診。要特別注意對青少年帶上性傳播疾病或潛在癌前病變的標簽所導致的情緒反應，因為青少年期是高度重視自我形象和剛開始性活動的時期。有研究表明既往行切除瘤灶手術的女性發生早產的幾率明顯升高（75）。但一項全面綜述和薈萃分析顯示，只有與既往無異常宮頸細胞學結果和陰道鏡檢查陰性的人相比，接受該手術的女性早產風險才有顯著增加（76）。對于年輕女性應避免不必要的宮頸切除，盡管長期以來被接受的LEEP和妊娠不良結局有關的結論已經受到挑戰。生育衛生保健開始不應基于宮頸癌篩查。對于小于21歲女性宮頸癌的重要預防策略包括，HPV疫苗和減少性傳播疾病暴露的安全性行為咨詢。?篩查應做何種檢查？21-29歲女性應行細胞學檢查，每3年篩查一次。30歲以下女性不必行聯合檢查。30-65歲。推薦每5年行細胞學和HPV聯合檢查一次。每3年單獨行細胞學檢查也是可行的。用傳統或液基細胞方法篩查均可（7）。上述篩查建議不針對宮頸癌患者、HIV感染者、免疫抑制者，以及宮內乙烯雌酚暴露者。HPV檢測較細胞學檢查更敏感，但特異性較低（77）。不建議對＜30歲女性進行聯合篩查，因為這個年齡組性活躍的女性高危型HPV感染率高，但宮頸癌的發生率很低（78））。對改組人群使用聯合篩查將會發現大量一過性沒有致癌性的HPV感染。對小于30歲人群，與單獨進行細胞學篩查比較，進行聯合篩查敏感性增加，特異性降低，將導致更多的檢查，但對降低癌癥發生沒有幫助（79）。30歲以上女性如果細胞學和HPVDNA檢測均為陰性，那么在后續4-6年中發展為CIN2或CIN3的風險極低（80）。其風險較僅有細胞學陰性結果的女性低很多（77）。有3項隨機試驗對30-65歲女性進行聯合篩查和單獨細胞學篩查進行了比較（81-83）。每一項試驗的方案復雜，在評價HPV陽性患者的方法上也有差別。在每一項試驗中，第一輪檢測使用聯合篩查組發現高級別不典型增生的比例較高，而第二輪中后續單獨應用細胞學檢測發現低比例的癌。第一項試驗表明在第二輪篩查中CIN3和癌檢出明顯降低，第2項試驗表明第二輪篩查CIN3和癌的檢出率有統計學上的顯著下降，從0.03%至0%（81,82）。第三項研究未報道癌癥檢出比例的差異（83）。單獨細胞學檢查對宮頸腺癌的檢出情況不如宮頸鱗癌（84）。聯合檢測對于發現宮頸腺癌及其癌前病變要由于單獨細胞學檢查（85,86）。教育患者宮頸癌篩查的原理、局限、以及延長篩查間隔的合理性，是非常重要的。?對21-29歲女性宮頸細胞學篩查的最佳頻率是多久？僅有少數研究專門針對21-29歲女性的篩查間隔進行探討。一項模擬研究觀察20歲女性篩查10年以上的結局，預測如果這些女性每3年而不是每年篩查一次，她們接受的陰道鏡操作會減少一半，而終身的患癌風險僅有很小差異（0.69%vs0.33%）（66）。其他比較每隔1年、2年、3年篩查關系的文章與上述結論相似（87）。與每3年篩查一次相比，每2年一次相關的癌癥風險幾乎沒有差異（每100,000位女性37例Vs每100,000位女性39例），但后者進行更多陰道鏡操作（每100,000位女性176例Vs每100,000位女性134例）。英國的一項研究顯示，20-39歲女性在其末次陰性結果的檢查后，間隔2年或3年篩查，其宮頸癌的發病風險沒有差異（88）。每年篩查以投入巨大的花費進行檢查操作和治療，而僅使宮頸癌預防有微小提升，因此不應采用。2年和3年篩查間隔在降低宮頸癌風險方面相似，因此采用3年間隔方案需要的檢查更少，因此對于21-29歲女性應每隔3年篩查一次。?對30-65歲女性宮頸細胞學篩查的最佳頻率是多久？對30-65歲女性，建議每5年進行一次聯合篩查。如果單獨細胞學篩查，傳統或液基細胞學技術均可，每3年一次。每年篩查不必進行。與單獨細胞學篩查相比，聯合篩查大的敏感性增加，可以發現更多CIN3（7,80）。然而特異性降低導致需要更多的隨訪檢查。到目前為止，每3年一次細胞學篩查所獲得癌癥發生率的減少仍是保健的標準方案，被認為是可行的。與之相比，每5年一次的聯合篩查能輕微降低癌癥發病率，而篩查次數更少，隨診陰道鏡檢查更少。一項對7個歐洲研究的匯總分析報道，聯合篩查陰性之后6年，CIN3或癌的發病風險為0.28%，而細胞學陰性3年后該風險為0.51%（80）。一項人群研究報道，331,818例接受聯合篩查的女性，在聯合篩查結果陰性后5年，宮頸癌的風險為0.016%，細胞學篩查陰性后3年，患癌率為0.018%（85）。美國衛生保健研究和治療機構（AgencyforhealthcareResearchandQuality）曾進行癌癥、死亡和創傷的模型研究（經陰道鏡評價）（87）。大范圍假設中設立3種獨立模型，每5年聯合篩查與每3年細胞學篩查相比，癌癥患者數、癌相關的死亡數、和陰道鏡檢查次數均相似，或更少（每1,000人終身癌癥患者6.23-7.39Vs5.98-8.97；死亡數1.10-1.3Vs0.95-1.55；626-907Vs416-1,090）。單獨細胞學篩查可以作為聯合篩查的替代方案，在65歲之前，每3年一次持續進行。過去數十年的研究顯示，組織的每年一次細胞學檢查的宮頸癌篩查項目，并沒有比間隔2年，或3年獲得更多的益處（88-91）。與在年輕女性中的發現一樣，模型研究顯示1年和3年間隔的篩查均產生低的宮頸癌發生率（66,87）。每3年一次的篩查其患癌率稍高，但相伴的陰道鏡操作的次數明顯較少。決策分析表明每3年一次細胞學篩查和每5年一次聯合篩查能在獲益和篩查負擔之間獲得最佳平衡（87）。ACS、ASCCP和ASCP共識會議回顧發現，在任何一個年齡組，前次細胞學檢查陰性建議其更改隨診間隔的高質量資料尚不充分（7）。一項配伍的病例對照研究計算不同篩查間隔的浸潤性宮頸癌的發病風險，報告該風險不隨既往異常細胞檢查結果病史，或既往篩查正常結果的數目而改變（92）。?對某些特殊人群是否推薦其他篩查方案？觀察性研究發現，CIN與某些危險因素相關。有下列危險因素的女性可能需要更頻繁的宮頸細胞學篩查:aIV感染女性O免疫抑制女性（例如接受實體器官抑制患者）■宮內暴露于乙烯雌酚的女性。既往曾因CIN2、CIN3或癌治療的患者美國CDC建議感染HIV女性應在診斷HIV感染后第一年做2次細胞學篩查，之后每年一次（93）。CDC還建議，即使患者小于21歲，一但明確HIV感染即應開始細胞學篩查。這與ACS、ASCCP和ASCP的聯合指南有所不同。尚無研究或主要學會建議指導由于其他原因處于免疫抑制狀態女性的宮頸癌篩查方案。對這些患者常規行細胞學檢查，HPV檢測的特點尚不明確。對改組人群，從21歲開始每年一次細胞學檢查應該是合理的。既往曾因CIN2或以上病變治療的女性，在治療后的至少20年中，都有病變持續或復發的風險。一項薈萃分析表明有CIN2或以上病變治療病史的患者，在治療后20年內發生浸潤性宮頸癌的風險增加2.8倍（94）。由于該風險增加，對于既往有CIN2或以上病變病史的患者，應在最初治療后的20年中，堅持進行按年齡分組的常規篩查，即使超過65歲之后，仍應繼續（7,58）。?多大年齡應該停止篩查？對于既往篩查充分陰性且沒有CIN2或以上病史的患者，65歲以后應停止各種形式的篩查。既往篩查結果充分陰性被定義為，在過去10年間，連續3次細胞學陰性，或2次聯合篩查陰性，最近的一次檢查在5年之內。有CIN2、CIN3和AIS病史的女性，應該在CIN2、CIN3和AIS自然消退或妥善治療后20年內，持續進行篩查，即便已經超過65歲。65歲及以上的女性也會罹患宮頸癌，美國這個年齡段的女性在人群中占14.1%，宮頸癌的新發病例占19.5%（1,95）。與年輕女性一樣，大多數宮頸癌發生于未曾接受篩查或篩查不充分的婦女（96）。由于HPV感染后發生宮頸癌的中位時間為15-25年，對這個年齡段的女性篩查僅能預防極少數宮頸癌病例。模型研究表明，每3年一次細胞學篩查直到65歲，所繼續每3年一次篩查直到90歲，每1,000位婦女中能預防約1.6例癌癥和0.5例癌癥死亡（87）。如此微小的收獲將需要相當的代價，包括所需陰道鏡操作的增加。由于該年齡段婦女新感染病毒進而進展為癌的風險很小，故沒有必要進行篩查，即便對有新性伴侶的女性也同樣。此外，該年齡組由于上皮細胞萎縮（一般為絕經后）會另篩查變得復雜，容易導致假陽性的細胞學篩查結果。一項研究指出，對于絕經后女性，異常宮頸細胞學結果的陽性預測價值非常低（97）。大多數陽性的抹片結果未假陽性，容易導致增加其他處理、焦慮和花費。?對于全子宮切除術后的女性，合適應停止篩查？對于已行全子宮切除，且既往沒有CIN2或異常病史的女性，常規的細胞學和HPV檢測應停止；無論何種原因，都無需重新開始。原發的陰道癌是最罕見的婦科惡性腫瘤（98）。已切除子宮且沒有CIN2及以上病變病史的患者發生陰道癌的風險很低。改組人群中，細胞學篩查發現異常的機會很小，該檢查的陽性預測價值很低。一個匯總了19項研究資料的系統回顧研究，包括6,543例切除子宮且宮頸無CIN的患者，另有5,037例切除子宮患者有CIN3（99）。隨訪過程中，無CIN切除子宮的女性中，1.8%陰道細胞學篩查結果異常，活檢發現0.12%有陰道上皮內瘤變。無癌癥病例。因為陰道癌的發生率很低，改組女性繼續行陰道細胞學檢查沒有效益，還會導致不便、焦慮和過度治療。患者在切除子宮前有重度上皮內瘤樣病變者，術后多年，在陰道殘端可出現上皮內瘤變復發，或發生癌（100,101）。一項系統性回顧針對既往CIN3的一組女性，14.1%病例中發現細胞學異常結果，但活檢發現陰道上皮內瘤變卻很少（1.7%）；僅有一例癌被報道，在子宮切除術后3年診斷（99）。患者如已行全子宮切除，但既往20年有CIN2或以上病變病史或曾患宮頸癌，則應繼續篩查。HPV檢測在該人群中的作為尚不清楚。對仍保留宮頸或既往后CIN2及以上病變病史女性，建議其繼續篩查20年（59）。因此，在最初的治療后監測后20年，每3年一次單獨細胞學篩查，對子宮切除的患者是合理的。?單獨HPV檢測能否用作宮頸癌篩查？HPV檢測不能單獨被用于宮頸癌篩查。有幾項研究給出了初步數據，但隨訪資料尚不充分（86,102,103）。這些研究的第一輪資料顯示與單獨細胞學篩查比較，單獨HPV檢測有一些益處，尤其是能提高CIN3檢出的敏感性。但其最主要的局限即，對于如何進一步評價眾多得到HPV檢測陽性結果，目前上不明確（7）。如果解決了這個缺陷，初始HPV篩查可能在未來更加重要，特別是因為近期的系統性回顧和大樣本的基于人群的觀察研究均提示，聯合篩查較單獨HPV檢測可能只有很少的優勢（78,85）。?聯合檢查中細胞學ASCUS和HPV陰性女性，如何處理？聯合檢測結果為細胞學ASCUS、HPV陰性的女性，CIN3的風險很低，建議從即刻起按其年齡段繼續常規篩查（表2）。該建議也是對2006ASCCP指南中關于宮頸癌篩查異常結果處理部分的修訂（59）。ASCUS的處理一直都存在諸多疑問。常常一旦診斷即被處理，但事實上該結果代表診斷的不確定，混合了有鱗狀上皮內瘤變患者及其他無病變的人群。HPV檢測是分流細胞學ASCUS的有效方法。HPV陰性人群，癌前病變的風險非常低。在一項大樣本研究中，入組患者有ASCUS和HPV陰性者，CIN3的風險為0.28%（104）。在一項縱向隨訪研究中，CIN35年的發病風險為0.54%（85）。而單獨細胞學陰性女性5年CIN3的風險為0.36%。?聯合篩查中細胞學陰性HPV陽性女性，如何處理？聯合篩查中的一個重要問題就是對細胞學陰性但HPV陽性人群的咨詢和治療。最近的一項研究報道，30歲以上女性出現該結果者占3.7%（85）。這組人中嚴重病變的風險很小。對進行了1-16年的隨訪的11項前瞻性研究總結發現，改組人群12個月發生CIN3的風險為0.8-4.1%（7）。癌前病變的風險低，故對改組人群進行陰道鏡檢查診斷是一種欠佳的選擇。30歲或以上女性，如細胞學陰性HPV陽性，應依照下列兩種途徑之一進行處理：.12個月內重復聯合檢測。如果重復的細胞學檢查為LSIL或更高級病變，或HPV仍為陽性，應建議患者行陰道鏡。反之，患者應回到常規篩查程序（圖1）。.即刻行針對HPV16，或HPV16/18的HPV分型檢測。HPV16或HPV16/18陽性患者應轉診直接行陰道鏡。HPV16或HPV16/18檢測陰性者，應在12個月時重復聯合篩查，對其結果的處理如上（圖2）。表2.篩查結果處理：宮頸癌的篩查方法：美國癌癥協會、美國陰道鏡和宮頸病理協會、美國臨床病理協會聯合建議篩查方法 結果 處理細胞學篩查細胞學陰性或ASCUS3年時重復篩查和HPV陰性其他情況 參照ASCCP指南聯合篩查細胞學陰性、HPV陰性5年重復篩查或ASCUS和HPV陰性細胞學陰性或HPV陽選項1：12月聯合篩查隨診選項2：HPV16或HPV16/18分型檢測?如HPV16或HPV16/18陽性，建議陰道鏡；?如HPV16或HPV16/18陰性，12月聯合篩查隨診其他情況參照ASCCP指南其他情況5年時常規聯合檢查w陰道鏡口圖1.聯合檢查中細胞學陰性、HPV陽性患者的處理——選擇之1。(SaslowD,SolomonD,LawsonHW,KillackeyM,KulasingamSL,CainJ,etal.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathologyscreeningguidelinesforthepreventionandearlydetectionofcervicalcancer.CACancerJClin.2012;62(3):147-72.)縮寫：ASCUS指意義未明的非典型鱗狀上皮細胞；HPV，人乳頭瘤病毒；1$工，低度上皮內瘤變。

圖2.細胞學陰性和HPV陽性結果的處理——選擇之2。((SaslowD,SolomonD,LawsonHW,KillackeyM,KulasingamSL,CainJ,etal.AmericanCancerSociety,AmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andAmericanSocietyforClinicalPathologyscreeningguidelinesforthepreventionandearlydetectionofcervicalcancer.CACancerJClin.2012;62(3):147-72.)沒有研究直接對比HPV陽性細胞學陰性患者的不同處理方法。隊列研究結果為重復聯合試驗提供了合理性，其結果表明大多數一過性感染將在12個月內被清除。一項隊列研究報道，HPV陽性細胞學陰性患者中，60%清除感染的中位時間為6個月（25）。一項獨立的隊列研究報道67%患者在1年內清除HPV（29）。對于1年仍持續HPV感染的而患者，在30個月內會有21%發展為CIN2或更高級別的病變。1年重復聯合檢查，則大多數一過性感染HPV并沒有致癌高危因素的患者能有足夠的時間清除HPV感染，并確定一小部分人為癌前病變高危患者，需行陰道鏡檢查。FDA批準被用于聯合篩查的高危型HPV檢測不能區分患者存在13-14種亞型中的那些亞型。FDA批準的試驗可以特異性區分HPV16或HPV16/18。這些檢測能被用于確定，聯合篩查陽性患者的HPV是否是16或18亞型。如果發現HPV16或18,數年內CIN3的風險接近10%，如此風險足以需要進行陰道鏡評價（18,105,106）。這些檢查在HPV陽性細胞學陰性的患者可以作為處理的一種選擇，如果陽性，建議患者立即行陰道鏡。如果結果陰性，1年后重復聯合篩查（因為其他亞型病毒所致的風險仍然存在），其結果的處理見圖2（107）。?注射HPV疫苗后應改變宮頸癌篩查的方案嗎？