先天性心臟病合并肺動脈高壓第一頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺和心臟

——唇齒相依，血脈相連第二頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺動脈高壓的概念診斷標準：海平面，右心導管檢測靜息狀態下，mPAP＞20mmHg，或者，運動狀態下，mPAP＞

30mmHgPAWP＜15mmHgPH的實質是肺血管阻力(PVR)的增加肺動脈壓力只是表現形式，PAP=PVR×CO患者的癥狀和預后取決于PVR對右心功能和心排量的影響第三頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺動脈高壓新的分類(2008)

——對疾病認識的不斷深入第四頁，共三十一頁，2022年，8月28日先天性心臟病合并肺動脈高壓發病機制臨床分級診斷治療進展外科治療藥物治療介入治療基因治療第五頁，共三十一頁，2022年，8月28日發病機制左向右分流型先心病，右心輸出量增加→肺動脈被動擴張→神經體液調節機制→肺動脈被動收縮→肺動脈壓力升高→→→動力性肺高壓肺血流增加→彈性蛋白酶活性增高→平滑肌細胞肥厚、結構組織蛋白合成增加→肺血管重建→→→阻力性肺高壓血管內皮細胞增生及功能失調——肺血管重建、動力性向阻力性轉變的重要機制第六頁，共三十一頁，2022年，8月28日血管內皮細胞功能失調原因：血流切應力作用骨形態蛋白受體(BMPR)基因的變異導致肺泡BMPR基因表達的密度減少、編碼TGF受體的ALK-1基因的多形性和Ang-1的變異物結果：內皮細胞增生，NO和前列環素↓，內皮素-1(ET-1)、血栓烷、VEGF等↑→血管平滑肌增生、肥厚，血管收縮P-選擇素、血栓調節素和vWF↑→凝血活性↑→肺動脈內大量微血栓形成第七頁，共三十一頁，2022年，8月28日第八頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺動脈高壓對機體的影響右向左分流，出現嚴重缺氧和紫紺右心衰竭肺水腫左心功能損害：尚有爭議，有作者認為缺氧和代謝性酸中毒會降低左室心肌的收縮和舒張功能第九頁，共三十一頁，2022年，8月28日臨床分級mPAP：21～30mmHg輕度；31～50mmHg中度；﹥50mmHg重度PAP/ABP：﹤0.45輕度；0.45～0.75中度；﹥0.75重度PVR：﹤7woodunit輕度；7～10woodunit中度；﹥10woodunit重度第十頁，共三十一頁，2022年，8月28日診斷策略病史、查體、CXR、EKG重視UCG對右心系統的診斷價值：右心形態和功能；定量測定肺動脈壓力右心導管的應用：準確測定肺動脈壓力ACCP指南建議，所有患者均應行右心導管檢查明確診斷、病情嚴重程度評估及決定手術指征第十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日治療——基礎與進展外科治療：心內畸形矯治術：治療先心病合并肺動脈高壓最重要、有效的手段單向活瓣補片法：先心病合并重度肺高壓，可降低圍術期病死率，但遠期效果及生存率尚存在爭議肺移植或心肺聯合移植：終末期先心病第十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日心內畸形矯治術：手術指征仍存在爭議：集中在逐漸放寬的手術指征能否改善合并中重度肺高壓患者的預后及生存期一般原則：無靜息紫紺；CXR：肺血多，心影不小；UCG：左向右分流的流速、心動周期中所占時相、估測的分流量等均不低于右向左分流；右心導管：全肺阻力/體循環阻力﹤75%股動脈血氣分析：PaO2不小于60mmHg，SaO2不小于90%；對于經吸氧、擴血管藥物等治療后能達到上述水平者仍可考慮手術嬰幼兒可放寬（10woodunit），成人應收緊（7woodunit）第十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日圍術期處理：術前準備改善心功能，糾正體內水與鈉的潴留：強心；利尿；擴血管（硝普鈉）改善肺功能：每日定期吸氧，2～3L/min，每日3～4次，每次30～60min術前呼吸鍛煉術前預防性使用抗生素及霧化吸入，預防肺部感染有報道術前給予特異性降低肺動脈壓力的藥物：NO、iloprost（萬他維）、sildenafil（萬艾可）加強營養，糾正負氮平衡第十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日術中處理盡量減輕體外循環造成的全身炎癥反應引起的肺損傷和肺血管的收縮盡量縮短阻斷時間和轉流時間，實行有效的左心減壓采用中度血液稀釋方法，Hct維持在17～20%采用膜式氧合器和微栓過濾器，防止微栓對肺血管的損害體外過程中使用肺保護藥物，如糖皮質激素和烏司他丁等體外結束前行超濾，是膠滲壓達到正常水平，減輕心肺負擔，清除部分炎性介質第十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日體外循環脫機困難的處理“右心綜合征”(rightheartsyndrome)：高右房壓、高肺血管阻力、高肺動脈壓；低血壓、低心排量、低左房壓處理原則：盡量維持心臟良好灌注的前提下，設法降低肺循環阻力方法：超劑量升壓藥物+iNO+肺動脈輸注藥物付腎劑量可達0.2～0.4g·kg-1·min-1，或正腎3g·kg-1·min-1可經左房輸注（D’Ambra等報道）肺動脈給藥：硝普鈉或大劑量PGE1（80～150g·kg-1·min-1

）若藥物無效時，可考慮右室轉流或ECMO第十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日術后監測與處理常規放置Swan-Ganz導管，連續監測體、肺動脈壓力循環支持增強心肌收縮力調整心臟負荷調整心律和心率降低肺動脈壓力藥物的應用：早期、持續、足程、個體化及時糾正內環境紊亂：特別是代謝性酸中毒加強營養支持第十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日術后監測與處理呼吸支持：是術后早期處理的關鍵保持充分鎮靜：芬太尼是首選，對循環影響小，且可以減輕肺血管對吸痰的反應性，0.1～1g·kg-1·min-1保證充分氧供：但吸入氧濃度盡可能低于60%，PEEP2～

4cmH2O，若有肺水腫、灌注肺，可加至8～10cmH2O保持適度過度通氣：關鍵不是PaCO2，而是pH值，使pH維持在7.50～7.60加強呼吸道管理：吸痰應在充分鎮靜、充分還氧的前提下進行嚴格掌握停止輔助呼吸的指征：合并重度肺高壓者術后可能需要足夠長的呼吸輔助時間，必要時行氣管切開第十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日肺動脈高壓危象及處理危象的發生：死亡率高達50%以上，是術后早期死亡的主要原因缺氧、酸中毒、應激反應及各種對氣管和支氣管的機械刺激均可引起肺血管劇烈痙攣收縮肺循環血流明顯減少，隨之發生右心衰竭；回到左心的氧合血驟減，引起低心排，組織供血供氧不足處理：重在預防搶救關鍵在于及時發現及時搶救，呼吸支持（保證氧供+過度通氣）+加深鎮靜（芬太尼+肌松劑）+iNO+藥物（萬他維吸入+經S-G導管肺動脈內輸注硝普鈉或大劑量PGE1

）第十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日藥物治療的基礎PulmonaryCirculation：三個重要的路徑第二十頁，共三十一頁，2022年，8月28日藥物治療進展iNO前列環素類藥物：epoprostenol（依前列醇）、treprostinil（曲前列環素）、beraprost（貝前列環素，德納）、iloprost（伊洛前列素，萬他維）磷酸二酯酶-5抑制劑：sildenafil（西地那非，萬艾可）內皮素受體拮抗劑：bosentan（波生坦）其他：硝酸甘油、硝普鈉、CCB、前列腺素E等藥物的聯合應用第二十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日iNONO是內源性血管擴張物質，激活鳥苷酸環化酶→cGMP↑→擴張血管平滑肌外源性NO吸入可作用于肺血管局部，特異性擴張肺小動脈平滑肌；并且NO可被迅速代謝，對體循環的影響較小iNO突然停藥可引起肺動脈壓力反彈，引起肺高壓危象，因此在停藥時必須分階段緩慢減少吸入濃度，直至安全停藥其他不良反應：代謝產物NO2的回收、高鐵血紅蛋白血癥、細胞毒性作用第二十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日iNO的濃度目前推薦治療濃度為10～40ppm，吸入更高濃度的NO并不能獲得更好的降低肺動脈壓力的效果Miller等：吸入不同劑量的NO（分別2、10及20ppm）均能明顯降低先心病患兒術后PVR，并且這種效應與吸入濃度關系不大，這為較低濃度NO治療PAH提供了依據也有一些研究發現吸入NO后肺動脈壓力無變化，考慮吸入NO僅對部分患者敏感，建議在使用較高濃度NO也未能取得理想效果的情況下，選擇換用或加用其他藥物第二十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日前列環素類藥物前列環素（PGI2）是膜磷脂釋放的花生四烯酸的代謝產物，主要由血管內皮細胞產生PGI2通過刺激cAMP的生成引起肺血管平滑肌舒張并抑制平滑肌的生長，同時有強大的抗血小板聚集作用PGI2可以促使內皮細胞釋放NO；而NO促使PGI2生成增加PGI2經靜脈注射后有血漿清除率高（93ml·kg-1·min-1）、分布容積小（357ml／kg）、血漿半衰期短（2.7min）的特點第二十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日epoprostenol：依前列醇FDA批準的第一個用于治療PAH的前列環素類藥物一項RCT：納入81例NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級的PAH患者，隨機分為常規治療組40例和epoprostenol治療組41例。12周后6MWD治療組增加47m，而常規組減少64m(P<0.003)；mPAP治療組降低8%，常規組增加3%；PVR兩組分別降低2l%和增加9%(P<0.001)。常規組有8人在試驗期間死亡，而治療組無1例死亡有研究顯示epoprostenol對先心病合并PAH有效epoprostenol在循環中的半衰期約3～5min，需要靜脈持續給藥一般從小劑量開始（1～2ng·kg-1·min-1），隨后根據藥物的不良反應和患者的耐受逐漸上調劑量。大數患者的穩態劑量在20～40ng·kg-1·min-1之間，但個體之間存在差異第二十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日beraprost：貝前列環素，德納beraprost是具有口服活性的前列環素類似物，空腹口服后能被快速吸收，30min后藥物濃度達峰值，單純口服給藥半衰期為35～40min一項為期12周的RCT：納入130例各種原因引起心功能為Ⅱ或Ⅲ級的PAH患者，包括先天性肺動脈高壓、結締組織病、先天性左向右分流、門靜脈高壓、HIV感染者。l2周后beraprost組患者（80ug，4次／d）6MWD平均增加25m，Borg呼吸困難指數也有改善，所有口服beraprost的患者均無明顯血流動力學改變第二十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日iloprost：伊洛前列素，萬他維iloprost化學性質穩定，可以通過口服、靜脈、吸入來治療肺動脈高壓吸入性iloprost（萬他維）可通過呼吸道霧化吸入，直接作用于肺血管局部，與靜脈應用相比有較高的肺血管選擇性Ivy等：22例PAH患兒（其中10例為先心病合并PAH）短期吸入iloprost后，mPAP由(66±13)mmHg降至(57±19)mmHg，PVRI由(21±14)wood·m-2降至(17±15)wood·m-2。另外，Ivy等在該研究中觀察到長期吸入iloprost可改善先心病合并PAH患者血流動力學以及心功能和活動耐量Iloprost的缺點是作用時間短，每天需吸入6～9次。大多數患者的劑量是每次吸入5ug，每天6次（共30ug）第二十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日PDE-5抑制劑磷酸二酯酶-5（PDE-5）是在陰莖海綿狀體以及肺血管、氣管、內臟平滑肌和血小板內分布廣泛的PDE同工酶PDE-5抑制劑sildenafil（西地那非，萬艾可）通過抑制PDE-5，增加cGMP濃度，擴張肺血管目前口服sildenafil主要作為行心內畸形矯治術后仍存在PAH患者在停用iNO等藥物后的繼續治療，以避免肺動脈壓力反彈FDA已經批準sildenafil用于臨床治療PAH（SUPER-1試驗正在進行中）；我國尚未批準該適應癥第二十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日sildenafil的臨床證據Nemoto等：1例5m的完全性房室間隔缺損修補術后PAH的患兒，在加用sildenafil治療后，肺動脈壓力有明顯的下降，未發生副作用，并安全停用iNO和硝酸甘油Johnson等：在使用sildenafil后可平穩停用epoprostenol，并保持了較好的臨床改善，未發生與改變用藥相關的不良后果Lim等：3例巨大房間隔缺損引起的重度PAH成人患者口服sildenafil后，2例患者肺動脈壓力下降，其中1例患者在治療8個月后肺血管阻力指數(PVRI)由7.58wood·m-2降至3.8wood·m-2，并準備接受手術治療Ghofrani等：iloprost應用效果不佳的患者，長期應用sildenafil可以提高運動耐力和改善肺血流動力學第二十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日內皮素受體拮抗劑bosentan（波