第六章

藥物研究、開發與注冊的管理一、藥品研究開發的意義及特點（一）藥品研究開發意義

是防病治病、康復保健藥品中最具活力的部分；是企業求得生存和發展的必備條件；是進入國際市場，促進藥學事業發展的需要。（二）藥品研究開發特點高投入——開發費用高；高風險——成功率低；高利潤——上市后利潤極高。第一節藥品研究開發（三）藥品研究開發的內容1、研究開發新原料藥

新化學實體（NewChemicalEntity，NCE）

新分子實體（NewMolecularEntity，NME)

新活性實體（NewActiveSubstances，NASs)2、已知化學物用作新藥3、已上市藥物結構改造——me-too藥4、已上市藥物延伸性研究——新劑型、新適應癥5、新復方制劑6、新中藥7、新工藝、新輔料二、藥物研究開發的現狀與趨勢

“以仿為主，創新結合”（一）藥物研發的重點

1、心腦血管藥物

2、老年用藥

3、手性對應體藥物

4、生物技術藥物

5、天然藥物（二）藥物研發的途徑

1、創制新穎的化學結構模型

2、生物技術藥品

3、天然藥物

4、靶向藥物

5、模仿性新藥類型衍生化與系列設計一、尋求新的模型化合物，確定顯效化學結構，獲得新結構的化合物，稱作類型衍化(Leadgeneration)

二、在某一確定模型化合物基礎上，尋求系列中最佳化合物，稱作最佳化合物設計(Leadoptimization)或系列設計(Seriesdesign)。系列設計為類型衍化的繼續和發展；類型衍化則為系列設計開辟新的設計條件和領域，兩者相輔相成，各有其重要作用。模型化合物的發掘一、隨機篩選與意外發現獲得模型化合物二、由天然產物中獲得模型化合物三、生命基礎過程研究中發現模型化合物四、藥物代謝中發現模型化合物五、由受體結構或模式推測模型化合物六、現有藥物總結研究中發現模型化合物三、藥品注冊管理法制化的發展（一）幾起重大藥害事件磺胺酏事件反應停事件

（二）各國藥品注冊管理立法1、定義新藥，明確藥品注冊范圍；2、明確新藥注冊集中于中央政府衛生行政部門（或有關部門）專門機構負責審批注冊；3、規定申請和審批程序；4、規定申請者必須提交的研究資料；5、制定各項試驗研究指南；6、實行GLP和GCP（三）、我國新藥管理的法制化

1978年衛生部、國家醫藥管理局發布《新藥管理辦法》（試行）；

1985年衛生部發布《新藥審批辦法》；

1999年SDA修訂發布《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《新藥保護和技術轉讓的規定》、《仿制藥品審批辦法》、《進口藥品管理辦法》；

1999年SDA發布《GLP》（試行）和《GCP》（試行）；

2002年SDA發布《藥品注冊管理辦法》；

2003年SFDA修訂《GLP》，《GCP》《藥品注冊管理辦法》主要內容共十五章177條和五個附件。第一章總則第二章基本要求藥品注冊的申請第三章藥物的臨床研究第四章新藥的申報與審批第五章仿制藥的申報與審批

第六章進口藥品的申報與審批第七章非處方藥的申報第八章補充申請的申報與審批第九章藥品的再注冊第十章藥品注冊檢驗第十一章藥品注冊標準和說明書第十二章時限第十三章復審第十四章法律責任第十五章附則附件一：中藥、天然藥物分類及申報資料要求附件二：化學藥品注冊分類及申報資料要求附件三：生物制品注冊分類及申報資料項目要求附件四：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求附件五：藥品再注冊申報資料要求

五、《藥品注冊管理辦法》總則一、調整范圍在中華人民共和國境內從事藥物研制和臨床研究，申請藥物臨床研究、藥品生產或者進口，以及進行相關的藥品注冊檢驗、監督管理，適用本辦法（2）二、有關術語定義1、藥品注冊：指依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行系統評價，并作出是否同意進行藥物臨床研究、生產藥品或者進口藥品決定的審批過程，包括對申請變更藥品批準證明文件及其附件中載明內容的審批2、藥品注冊申請人：指提出藥品注冊申請，承擔相應法律責任，并在該申請獲得批準后持有藥品批準證明文件的機構。3、新藥申請：未曾在中國境內上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。4、已有國家標準藥品的申請：生產已經由國家藥品監督管理局頒布的正式標準的藥品注冊申請。5、進口藥品申請：在境外生產的藥品在中國上市銷售的注冊申請。6、補充申請：新藥申請、已有國家標準藥品的申請或者進口藥品申請經批準后，改變、增加或取消原批準事項或內容的注冊申請。審批過程中的藥品注冊申請、已批準的臨床研究申請需進行相應變更的，以及新藥技術轉讓、進口藥品分包裝、藥品試行標準轉正，按補充申請辦理。藥品注冊申請：新藥申請、已有國家標準藥品申請、進口藥品申請、補充申請統稱藥品注冊申請三、藥品注冊管理機構國家藥品監督管理局主管全國藥品注冊管理工作，負責對藥物臨床研究、藥品生產和進口的審批。省、自治區、直轄市藥品監督管理局受國家藥品監督管理局的委托，對藥品注冊申報資料的完整性、規范性和真實性進行審核。一、藥品注冊的定義

新藥——是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。藥品注冊——是指國家食品藥品監督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。

（已生產的藥品①改變劑型、②改變給藥途徑的，亦按新藥管理）第二節新藥注冊管理二藥品注冊分類（附件）中藥、天然藥物：9類

1.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。

2.新發現的藥材及其制劑。

3.新的中藥材代用品。

4.藥材新的藥用部位及其制劑。

5.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑。

6.未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。

7.改變國內已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

8.改變國內已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

9.仿制藥。化學藥品：6類

1.未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復方制劑；（6）已在國內上市銷售的制劑增加國內外均未批準的新適應癥。

2.改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。

3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。生物制品（1）治療用生物制品（15類）（2）預防用生物制品（15類）三、新藥的命名明確化、簡單化、科學化、系統化。（一）藥品的命名原則

1、世界衛生組織專家委員會統一藥名的原則（P137）

2、我國藥典委員會和《藥品注冊管理法》原則（P137）

3、我國藥品名稱的類型（P137）

以學名或來源命名；以簡化的化學名命名；以譯音命名；以譯音、譯意混合命名；藥品與療效相聯系命名。

《中國藥品通用名稱命名原則》

化學藥品的名稱包括通用名、化學名、英文名、漢語拼音

中藥材的名稱包括中文名、漢語拼音、拉丁名

中藥制劑的名稱包括中文名、漢語拼音、英文名

生物制品的名稱包括通用名、漢語拼音、英文名。四、藥品商品名稱的命名1、藥品的通用名稱列入國家藥品標準的藥品名稱為藥品的通用名稱。2、藥品的商品名稱藥品生產企業為了樹立自己的品牌而注冊的獨特的商品名。3、藥品商品名稱命名原則（P140）一、臨床前研究內容1、藥學研究：

1制備工藝、

2理化性質、

3純度、

4檢驗方法、

5處方篩選、

6劑型、

7穩定性、

8質量標準第三節藥物的研究2、藥理毒理研究

1）主要藥效學研究：

2）一般藥理研究：觀察主要藥效以外的其它作用

3）毒理學研究（1）全身性用藥的毒性試驗（急性、長期）（2）局部用藥的毒性試驗（3）特殊毒理研究（致突變、生殖毒性、致癌）（4）藥物依賴性試驗

4）藥代動力學研究

要求：安全性評價遵循《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP)二、新藥的臨床研究藥物臨床研究必須經SFDA批準后實施。藥物臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。臨床研究必須執行《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）。

（一）、藥物臨床試驗的基本要求臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。（1）Ⅰ期臨床試驗

初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。要求：開放試驗；病例：20-30例。（2）Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段。要求：盲法對照試驗；病例：≥100對。（3）Ⅲ期臨床試驗治療作用確證階段。要求：盲法對照和開放試驗；病例：試驗組≥300例。（4）Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系，改進給藥劑量等

要求：開放試驗；病例：≥2000例生物等效性試驗：與已生產對照藥品的生物利用度比較試驗。要求：盲法或開放試驗；病例：18-24例（二）臨床研究用藥制備和使用管理臨床試驗藥物應當在符合GMP條件的車間，嚴格按照GMP要求制備、提供。申請人對臨床研究用藥的質量負有全部責任。臨床研究藥物使用由臨床研究者負責，必須保證按研究方案使用于受試者；不得把藥物交給任何非臨床研究者。臨床研究用藥物不得銷售。（三）藥臨床試驗的實施與完成藥物臨床研究被批準后應當在3年內實施，逾期作廢，應當重新申請。臨床研究方案及相關資料，應按規定在臨床研究實施前報送SFDA和省級藥品監督管理局。申請人完成每期臨床試驗后，應提交臨床研究和統計分析報告。臨床研究時間超過1年的，申請人每年都應提交研究進展報告。

（四）保障受試者安全臨床研究機構和臨床研究者有義務采取必要措施，保障受試者安全。密切注意藥物不良反應，按照規定進行報告和處理。出現大范圍、非預期的藥物不良反應，或確證臨床試驗藥物有嚴重質量問題，SFDA或省級藥品監督管理部門，可以責令暫停或終止臨床研究。（五）境外申請人在中國進行

國際多中心藥物臨床試驗

1．臨床研究用藥物應當是已在境外注冊的藥品或者已進入Ⅱ期臨床試驗的藥物；SFDA不受理境外申請人提出的尚未在境外注冊的預防用疫苗類新藥的國際多中心藥物臨床研究申請。

2．SFDA可根據需要，要求申請人在中國首先進行Ⅰ期臨床試驗。

3．在進行臨床研究時，在任何國家發現與該藥物有關的嚴重不良反應或非預期不良反應，申請人應按照有關規定及時報告SFDA。

4．臨床研究結束后，申請人應當將完整的臨床研究報告報送SFDA。

5．國際多中心藥物臨床研究取得的數據，用于在中國進行藥品注冊申請，必須符合《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》及本辦法有關臨床研究的規定，申請人必須提交多中心臨床研究的全部研究資料。三、藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）

P147

藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）

P149一、新藥申報資料項目（一）中藥、天然藥物申報資料項目綜述資料：

1.藥品名稱。

2.證明性文件。

3.立題目的與依據。

4.對主要研究結果的總結及評價。

5.藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。

6.包裝、標簽設計樣稿。第四節藥品的申報與審批

藥學研究資料：

7.藥學研究資料綜述。

8.藥材來源及鑒定依據。

9.藥材生態環境、生長特征、形態描述、栽培或培植（培育）技術、產地加工和炮制方法等。

10.藥材標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料。

11.提供植物、礦物標本，植物標本應當包括花、果實、種子等。

12.生產工藝的研究資料、工藝驗證資料及文獻資料，輔料來源及質量標準。

13.化學成份研究的試驗資料及文獻資料。

14.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。

15.藥品標準草案及起草說明，并提供藥品標準物質及有關資料。

16.樣品檢驗報告書。

17.藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。

18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

藥理毒理研究資料：

19.藥理毒理研究資料綜述。

20.主要藥效學試驗資料及文獻資料。

21.一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

22.急性毒性試驗資料及文獻資料。

23.長期毒性試驗資料及文獻資料。

24.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗資料和文獻資料。

25.遺傳毒性試驗資料及文獻資料。

26.生殖毒性試驗資料及文獻資料。

27.致癌試驗資料及文獻資料。

28.動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

（二）化學藥品申報資料項目及其說明

綜述資料

1.藥品名稱。

2.證明性文件。

3.立題目的與依據。

4.對主要研究結果的總結及評價。

5.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻。

6.包裝、標簽設計樣稿。

藥學研究資料

7.藥學研究資料綜述。

8.原料藥生產工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。

9.確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。

10.質量研究工作的試驗資料及文獻資料。

11.藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品。

12.樣品的檢驗報告書。

13.原料藥、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書。

14.藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料。

15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。

（三）藥理毒理研究資料

16.藥理毒理研究資料綜述。

17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料。

19.急性毒性試驗資料及文獻資料。

20.長期毒性試驗資料及文獻資料。

21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。

22.復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。

23.致突變試驗資料及文獻資料。

24.生殖毒性試驗資料及文獻資料。

25.致癌試驗資料及文獻資料。

26.依賴性試驗資料及文獻資料。

27.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。

（四）臨床試驗資料

28.國內外相關的臨床試驗資料綜述。

29.臨床試驗計劃及研究方案。

30.臨床研究者手冊。

31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。

32.臨床試驗報告。二、新藥審批管理（一）申報和審批管理的基本要求1．資料規范真實2.建立快速審批制定（1）未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分及其制劑，新發現的藥材及其制劑；（2）未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；（3）抗艾滋病病毒及用于診斷、預防艾滋病的新藥，治療惡性腫瘤、罕見病等的新藥；（4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；（5）突發事件應急所必需的藥品。（二）、新藥臨床研究的審批

申請人填寫《藥品注冊申請表》→省DA：形式審查、現場考察→省藥檢所：注冊檢驗（樣品檢驗、標準復核）→SDA：予以受理發受理通知單→技術審評→《藥物臨床研究批件》（三）、新藥生產的審批程序申請人報送臨床研究資料等→省DA：形式審查、現場考察、抽連續3批樣→省藥檢所：注冊檢驗→SDA：予以受理發受理通知單→全面審評→《藥物注冊批件》→新藥證書，同時發布藥品注冊標準和說明書→（具《藥品生產許可證者》）藥品批準文號樣品生產要求：在具有《藥品生產許可證》、《藥品GMP》認證證書的車間生產

新藥的藥品說明書藥品說明書由SFDA根據申請人申報的資料核準。藥品生產企業應當對藥品說明書的正確性與準確性負責，并應當跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，必要時應當及時提出修改藥品說明書的申請。藥品說明書必須按照SFDA的規定印制。

藥品批準文號的格式為：國藥準字H（Z、S、J）＋4位年號＋4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進口藥品分包裝。

《進口藥品注冊證》證號的格式為：H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號；《醫藥產品注冊證》證號的格式為：H（Z、S）C＋4位年號＋4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。對于境內分包裝用大包裝規格的注冊證，其證號在原注冊證號前加字母B。

新藥證書號的格式為：國藥證字H（Z、S）＋4位年號＋4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。

（四）、新藥監測期的管理

1、新藥的監測期SFDA根據保護公眾健康的要求，可以對批準生產的新藥設立監測期，對該新藥的安全性繼續進行監測。監測期內的新藥，SFDA不批準其他企業生產和進口。新藥進入監測期后，SFDA不再受理其他申請人同品種的新藥申請。省、自治區、直轄市藥品監督管理局應當將已經收到的申請退回申請人。新藥的監測期自批準該新藥生產之日起計算，不超過5年。2、監測期新藥的保護設立監測期的新藥從批準之日起2年內沒有生產的，SFDA可以批準其他藥品生產企業生產該新藥的申請，并繼續進行監測。新藥進入監測期時，已經批準其他申請人進行藥物臨床研究的，該申請可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續辦理；符合規定的，SFDA可以批準生產或進口，并對境內藥品生產企業生產的該新藥一并進行監測。新藥進入監測期時，SFDA已經受理但尚未批準其他申請人藥物臨床研究的，該項申請應當予以退審；該新藥監測期滿后，申請人可以提出已有國家標準的藥品注冊申請。3、監測期新藥的管理監測期內的新藥，藥品生產企業應當經常考慮生產工藝、質量、穩定性、療效及不良反應等情況，每年向所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理局報告。省、自治區、直轄市藥品監督管理局對于新藥有嚴重質量問題、嚴重的或者非預期的不良反應，應當立即組織調查，并報告SFDA。一、進口藥品注冊管理（一）申請進口條件1、獲得上市許可或經SFDA批準申請進口的藥品，必須獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區的上市許可；未在生產國家或者地區獲得上市許可，經SFDA確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口。2、符合GMP申請進口的藥品應當符合所在國家或者地區藥品生產質量管理規范及中國《藥品生產質量管理規范》的要求3、藥包材、原輔料來源合法：

（二）申請審批程序填寫《藥品注冊申請表》，報送有關資料、樣品、相關證明文件→SFDA→SFDA形式審查→受理，發給受理通知單→中國檢所藥品注冊檢驗（→SFDA現場考察）→復核的藥品標準、檢驗報告書和復核意見報送SFDA→SFDA全面審評→批準臨床研究臨床研究結束后，報送臨床研究資料、樣品及其他變更、補充資料→SFDA→全面審評→發給《進口藥品注冊證》或《醫藥產品注冊證》。（三）進口藥品分包裝的申報與審批1、定義指藥品已在境外完成最終制劑過程，在境內由大包裝改為小包裝，或者對已完成內包裝的藥品進行外包裝，放置說明書、粘貼標簽等。2、進口藥品分包裝有關要求（1）申請進行分包裝的藥品已經取得了《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》；（2）該藥品應當是中國境內尚未生產的品種，或者雖有生產但是不能滿足臨床需要的品種；（3）同一制藥廠商的同一品種應當由一個藥品生產企業分包裝，期限一般不超過5年（4）申請藥品分包裝，應當在該藥品《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》有效期滿前1年以前提出。3、接受分包裝的藥品生產企業條件必須持有《藥品生產許可證》，并取得GMP認證證書；分包裝的藥品應當與受托方《藥品生產許可證》和《藥品生產質量管理規范》認證證書中載明的生產范圍一致。

4、申請與審批程序（1）境外制藥廠商應當與境內的藥品生產企業簽訂合同后，向境內藥廠所在地省級藥監局提出申請；（2）省級藥監局在規定時限內完成審核，報送SFDA；（3）SFDA對資料進行審查，符合規定的發給藥品批準文號；5、藥品分包裝質量管理（1）分包裝的藥品應執行進口藥品注冊標準（2）分包裝的前3批產品應當送SFDA指定的藥品檢驗所檢驗合格后方可銷售（3）提供藥品的境外制藥廠商應對包裝后的藥品質量負責，出現質量問題的，SFDA可以撤銷分包裝藥品的批準文號，必要時撤銷該藥品的《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》。

6、委托加工的分包裝管理接受境外制藥廠商的委托，采用其提供的制劑和包裝材料在境內進行藥品包裝，但不在境內銷售使用的，由進行包裝的境內藥品生產企業向所在地省藥監局提出申請，經批準后方可進行包裝，并向SFDA備案，但不發給藥品批準文號。一、條件

申請人應當是持有《藥品生產許可證》、《GMP》認證證書的藥品生產企業。所申請的藥品應當與《藥品生產許可證》和《GMP》認證證書中載明的生產范圍一致。已有國家標準藥品審批管理二、有關規定

新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或者新增生產劑型，未取得《GMP》認證證書的，必須在規定的時限內取得《GMP》認證證書；逾期未取得的，其藥品批準文號自行廢止，并由SFDA予以注銷。三、申請審批程序申請人填寫《藥品注冊申請表》→省DA：形式審查、現場考察、抽連續3批樣品→省藥檢所樣品檢驗→SDA：予以受理發受理通知單→技術審評（→需臨床研究者：《藥物臨床研究批件》→臨床研究結束報送有關資料）→

SFDA發《藥品注冊批件》對符合規定的，發給藥品批準文號《GMP》認證證書中載明的生產范圍一致。（四）關于臨床研究問題申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究。需要進行臨床研究的，化學藥品可僅進行生物等效性試驗；需要用工藝和標準控制藥品質量的中成藥和生物制品，應當進行臨床試驗。在補充申請中，已上市藥品增加新適應癥或者生產工藝等有重大變化的，需要進行臨床研究。（五）不受理和暫停受理情況SFDA和省、自治區、直轄市藥品監督管理局不受理依據試行標準提出的已有國家標準的藥品注冊申請。需要進一步評價藥品療效和安全性的已有國家標準的藥品注冊申請，SFDA可以暫停受理和審批。三、非處方藥的申報與審批（一）申請范圍：申請注冊的藥品屬于以下情形的，可以同時申請為非處方藥：1、已有國家藥品標準的非處方藥的生產或者進口；2、經SFDA確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應癥、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；3、使用SFDA確定的非處方藥活性成份組成新的復方制劑。（二）審批程序符合國家非處方藥有關規定的注冊申請，SFDA在批準生產或者進口的同時，將該藥品確定為非處方藥。不能按照非處方藥申請注冊的藥品，經廣泛的臨床應用后，方可申請轉換為非處方藥。（三）非處方藥臨床研究規定非處方藥改變劑型，但不改變給藥途徑的，且其制劑符合非處方藥的要求的，一般不需進行臨床試驗，但口服固體制劑應當進行生物等效性試驗。使用SFDA確定的非處方藥活性成份組成新的復方制劑，應當說明其處方依據，必要時應當進行臨床試驗。

（四）非處方藥的說明書非處方藥的說明書用語應當科學、易懂，便于消費者自行判斷、選擇和使用該藥品，并必須經SFDA核準。非處方藥的包裝必須印有國家規定的非處方藥專有標識。（五）非處方藥轉換為處方藥經SFDA批準的非處方藥，在使用中發現不適合繼續作為非處方藥的，SFDA可以將其轉換為處方藥。第四節

藥品補充申請和再注冊一、藥品補充申請的申報與審批（一）申請范圍變更藥品批準證明文件及其所附藥品標準、藥品說明書、標簽內載明事項的，以及改變生產工藝影響藥品質量的，申請人應當提出補充申請。（二）申請人藥品批準證明文件的持有人或者藥品注冊申請人。（三）審批機關1、增加藥品適應癥或者功能主治、修改藥品標準、變更輔料等的補充申請，由省、自治區、直轄市藥品監督管理局提出審核意見，報送SFDA審批，并通知申請人。2、改變藥品包裝規格、變更企業名稱、根據SFDA的要求修改藥品標準及說明書等的補充申請，由省級DA審批，報送SFDA備案，并通知申請人。3、進口藥品的補充申請，由SFDA審批。二、藥品的再注冊（一）定義藥品的再注冊，是指對藥品批準證明文件有效期滿后繼續生產、進口的藥品實施的審批過程。（二）主管機關藥品生產企業向省DA提出，填寫《藥品再注冊申請表》，并提供有關申報資料。進口藥品的再注冊申請由申請人向SFDA提出。（三）不予再注冊的情形：

1、未在規定時間內提出再注冊申請的；

2、未完成SFDA批準上市時提出的有關要求的；

3、未按照要求完成IV期臨床試驗的；

4、未按照規定進行藥品不良反應監測的；

5、經SFDA再評價屬于淘汰品種的；

6、按照《藥品管理法》的規定屬于撤銷藥品批準證明文件的；

7、不具備《藥品管理法》規定的生產條件的；

8、未按規定履行監測期責任的；

9、其他不符合有關規定的。三、復審申請人對SFDA作出的不予批準的決定有異議的，可以在收到不予批準的通知之日起10日內向SFDA提出復審申請并說明復審理由。復審申請的內容僅限于原申請事項。撤銷原不予批準決定的，發給相應的藥品批準證明文件；維持原決定的，SFDA不再受理再次的復審申請。第五節

藥品注冊檢驗

與藥品注冊標準管理一、藥品注冊檢驗的管理（一）定義申請藥品注冊必須進行藥品注冊檢驗。藥品注冊檢驗，包括對申請注冊的藥品進行樣品檢驗和藥品標準復核。樣品檢驗：是指藥品檢驗所按照申請人申報的藥品標準對樣品進行的檢驗。藥品標準復核：是指藥品檢驗所對申報的藥品標準中檢驗方法的可行性、科學性、設定的指標能否控制藥品質量等進行的實驗室檢驗和審核工作。（二）機構及分工藥品注冊檢驗由省級藥品檢驗所承擔。進口藥品的注冊檢驗由中國藥品生物制品檢定所組織實施。以下藥品的注冊檢驗由中國藥品生物制品檢定所或者SFDA指定的藥品檢驗所承擔：1、中藥材及其制劑，中藥或者天然藥物中提取的有效成份及其制劑；2、未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；3、生物制品；4、SFDA規定的其他藥品。二、藥品注冊標準的管理（一）定義國家藥品標準：國家為保證藥品質量所制定的質量指標、檢驗方法以及生產工藝等的技術要求，包括SFDA頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他藥品標準。藥品注冊標準：是指SFDA批準給申請人特定藥品的標準，生產該藥品的藥品生產企業必須執行該注冊標準。（二）藥品試行標準的轉正新藥經批準生產后，其藥品標準為試行標準，試行期為2年。其他藥品經批準后，需要進一步考察生產工藝及產品質量穩定性的，其藥品標準也可批準為試行標準。生產試行標準的藥品，藥品生產企業應當在試行期屆滿前3個月，按照補充申請的要求向所在地省DA提出轉正申請標準試行截止期不同的同一品種，以先到期的開始辦理轉正。標準試行期未滿的品種，由國家藥典委員會通知申請人提前向省DA辦理轉正申請。（三）藥品標準物質的管理藥品標準物質：供藥品標準中物理和化學測試及生物方法試驗用，具有確定特性量值，用于校準設備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質，包括標準品、對照品、對照藥材、參考品。

中國藥品生物制品檢定所負責標定和管理國家藥品標準物質。中國藥品生物制品檢定所也可以組織相關的省、自治區、直轄市藥品檢驗所、藥品研究機構或者藥品生產企業協作標定。第六節

GLP與GCP《藥物非臨床研究質量管理規范》

GLP,GoodLaboratoryPractice

2003年6月4日通過，自2003年9月1日起施行。

原SDA1999年10月14日發布的《藥品非臨床研究質量管理規范（試行）》同時廢止。GLP的主要內容第一章總則第二章組織機構和人員第三章實驗設施第四章儀器設備和實驗材料第五章標準操作規程第六章研究工作的實施第七章資料檔案第八章監督檢查（一）實施GLP的目的為提高藥品非臨床研究的質量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性，保障人們用藥安全。（二）GLP適用范圍適用于為申請藥品注冊而進行的非臨床研究。

SFDA負責組織實施對非臨床安全性評價研究機構的檢查。凡為在中華人民共和國申請藥品注冊而進行的非臨床研究，都應接受藥品監督管理部門的監督檢查。（三）術語定義1、非臨床研究：為評價藥物安全性，在實驗室條件下，用實驗系統進行的各種毒性試驗，包括單次給藥的毒性試驗、反復給藥的毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、致癌試驗、局部毒性試驗、免疫原性試驗、依賴性試驗、毒代動力學試驗及與評價藥物安全性有關的其它試驗。2、非臨床安全性評價研究機構：系指從事藥物非臨床研究的實驗室。（四）組織機構和人員非臨床安全性評價研究機構應建立完善的組織管理體系，配備機構負責人、質量保證部門負責人和相應的工作人員。非臨床安全性評價研究機構負責人應具備醫學、藥學或其它相關專業本科以上學歷及相應的業務素質和工作能力。非臨床安全性評價研究機構應設立獨立的質量保證部門，其人員的數量根據非臨床安全性評價研究機構的規模而定。《藥物臨床試驗質量管理規范》

GCP,GoodClinicalPractice2003年6月4日經國家食品藥品監督管理局局務會審議通過，自2003年9月1日起施行。原SFDA1999年9月1日發布的《藥品臨床試驗管理規范》同時廢止。

藥物臨床試驗質量管理規范是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告。凡進行各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按本規范執行。所有以人為對象的研究必須符合《世界醫學大會赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。

GCP的內容第一章總則

第二章臨床試驗前的準備與必要條件

第三章受試者的權益保障

第四章試驗方案

第五章研究者的職責第六章申辦者的職責第七章監查員的職責

第八章記錄與報告

第九章數據管理與統計分析

第十章試驗用藥品的管理

第十一章質量保證

第十二章多中心試驗

第十三章附則

用語的含義：臨床試驗（ClinicalTrial），指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。試驗方案（Protocol）研究者手冊（InvestigatorsBrochure）知情同意（InformedConsent）知情同意書（InformedConsentForm）倫理委員會（EthicsCommittee）研究者（Investigator）協調研究者（CoordinatingInvestigator）申辦者（Sponsor）監查員（Monitor）第七節

藥品不良反應監測管理一、藥品不良反應的定義、分類1、定義

ADR：合格藥品在正常用法、用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。可疑藥品不良反應：是指懷疑而未確定的不良反應。嚴重藥品不良反應：是指有下列情況之一者：①導致死亡或威脅生命的；②導致持續性的或明顯的殘疾或機能不全的；③導致先無異常或分娩缺陷的。新的藥品不良反應：是指藥品使用說明書或有關文獻資料上未收載的不良反應。2、分類A類藥品不良反應（量變性異常）B類藥品不良反應（質變性異常）藥物相互作用所致不良反應遲現性不良反應（“三致”作用）藥品不良反應事件備忘1930‘s，美國，磺胺酏劑事件，107人死亡1950‘s，四環素廣普抗菌口服藥造成“四環素牙”1956年—1961年，反應停，歐美、日本等國出生萬余“海豹胎”嬰兒1970—80‘s年代，鏈霉素、慶大霉素抗菌消炎藥導致永久性耳聾殘疾1990‘s，乙雙嗎啉用于治療銀屑病引起腫瘤

……藥物不良反應之害

——華西醫大博士生之死2000年5月8日和6月29日，正在四川大學華西醫學中心臨床醫學院攻讀博士學位的田偉，因讀博期間患上慢性乙型肝炎的病情需要，根據醫生的建議，先后另次購買了英國葛蘭素史克公司生產的拉米夫定（賀普丁）4盒服用。不想，僅僅20多天后反而病情加重。2000年9月16日，田偉去世。經過家人的調查發現，田偉所服用的賀普丁在中國上市前后，有關該藥不良反應嚴重及致人死亡的情況已有公開報道。國外早有醫生警告公眾：服用該藥可以使慢性乙型肝炎患者體內的病毒有很高幾率變異成另一種毒力更強的肝炎病毒，最終危及生命。該藥在美國、新西蘭等國銷售時，使用說明書重和有關宣傳中，都有服用該藥可能出現問題的風險警示。然后，在中國銷售時，藥品說明書卻宣稱該藥是“首選藥物”，“安全性得到肯定”，“副作用極少”。而且該說明書還聲稱：“停止使用本品，肝炎病情可能加重”。田家人認為，英國葛蘭素史克公司故意隱瞞至關重要的風險警示信息，剝奪了田偉的知情權；田偉服用該藥有嚴重不良反應后，因為說明書的誤導，卻不敢停藥，最終死亡，英國葛蘭素史克公司應當承擔相應責任，2002年7月，將該公司起訴之法院，索賠高達百萬。2003年9月23日，成都市中級人民法院對此案件進行了證據交換；在英國葛蘭素史克公司答辯狀中稱，田偉的死亡時間是2000年9月16日，作為田偉父母的原告在死亡之前就知道田偉服用賀普丁而產生不良反應，該案件已經超過法律規定的1年的訴訟時效，請求法院駁回原告起訴。關于“康泰克”康泰克，主要成份：鹽酸苯丙醇胺（PPA）、撲爾敏適應證：減輕由于感冒、上呼吸道變態反應和鼻竇炎、枯草熱引起的各種癥狀中美史克生產的康德、康泰克占有中國感冒藥市場80%-90%的份額，每年的銷售額高達10億元(RMB)美國于2000年11月6日將含有PPA的一款康泰克暫停銷售、使用國家藥品監督管理局2000年11月15日發布通告，暫停生產、銷售和使用原因：根據國家藥品不良反應監測中心提供的現有統計資料及有關資料顯示，服用含苯丙醇胺(簡稱PPA，下同)的藥品制劑易發生心律失常、高血壓等嚴重心血管系統不良反應；美國食品與藥品管理局也有服用含PPA的藥品發生出血性中風或腦出血病例的報道。表明該藥品制劑存在不安全問題。“史克”發布了關于PPA問題的聲明，明確提出：“服從大局，大眾健康為重”。全面暫停向銷售渠道提供上述兩種含有PPA的藥品制劑，同時全力配合國家藥政部門的有關后續工作。聲明同時強調，康泰克品牌上市11年來，積累銷售已超過50億粒，康得品牌上市也有7年，兩種藥品都已被廣為使用。中藥=放心藥?“藥性平和，無毒副作用”!?“有病治病，無病健身”!?“純天然制劑，絕無毒副作用”!?中藥≠放心藥我國藥品不良反應病例報告中，與傳統藥物有關的病例數和死亡人數約占5％；在全國123種醫學、藥學期刊和高等醫藥院校學報中，有關中藥不良反應報道的例數：

1960－1979年96例

1980－1989年2467例

1990－1997年2546例龍膽瀉肝丸——清火良藥？毒藥？龍膽瀉肝丸是一個有悠久歷史的配方，其中的“關木通”引起腎損害，甚至導致尿毒癥，這是近年發現的事。北京朝陽醫院第一透析室靠透析維持生命的病人中，其中一人是某軍用機場現役軍人崔進軍的妻子，談到他妻子的病情時說，妻子是退役的女飛行員，病前身體健康，他妻子因經常上火，間斷服用龍膽瀉肝丸大半年后，身體不適。經協和醫院診斷為馬兜鈴酸腎病，現在已發展到尿毒癥。崔進軍強調說，他妻子是嚴格按照藥品說明書服用此藥，仍然不幸得了尿毒癥。2000年至2002年，北京市藥物不良反應監測中心就收到了龍膽瀉肝丸及含關木通在內的藥物不良反應80多例。同時，她提供了2000年至2001年間，見諸醫學刊物的20多篇文獻檢索，其中因龍膽瀉肝丸導致腎損害的患者累計數字為157例含馬兜鈴酸的中藥材主要有關木通、廣防已、青木香、馬兜鈴、天仙藤、尋骨風、朱砂蓮等。值得注意的是，資料還提示，長期小劑量服用含馬兜鈴酸藥物，不但可以導致慢性腎衰竭，而且還可能致癌，尤其是泌尿系統及消化系統癌癥，如膀胱癌、腎盂及輸尿管癌。據了解，馬兜鈴酸造成的腎損害，醫學上最初報道于１９６４年，因其只是個例，所以未引起醫務界的重視。１９９３年，比利時醫學界發現馬兜鈴酸導致腎病，國外將其稱為“中草藥腎病”。１９９８年，南京軍區總醫院報告了關木通可引發慢性腎損害的病例，引起了醫務界的警覺。幾位專門從事腎內科研究的大夫說，包括龍膽瀉肝丸之類含馬兜鈴酸的中成藥可以導致腎衰竭，各大醫院的腎內科大夫盡人皆知。在腎內科的學術年會上，甚至出現了關于馬兜鈴酸腎病的專題，提請大家注意診治。此外，中華醫學會腎臟病分會主任委員諶貽璞教授等人，曾多次向有關部門反映龍膽瀉肝丸導致尿