第十二章

藥品生產質量管理第十二章藥品生產質量管理

我國《藥品管理法》第九條第一款規定：“藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規范》組織生產。藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求進行認證；對認證合格的，發給認證證書。”這就從法律的角度明確了藥品生產企業實施gmp對于保證藥品質量的重要意義。第一節藥品生產監督管理概述第二節《藥品生產質量管理規范》（gmp）

概述第三節gmp認證管理第四節國外gmp第十二章藥品生產質量管理

為確保所生產藥品的質量，進一步加強藥品生產監督管理，規范藥品生產行為，原國家藥品監督管理局于2002年12月11日頒布《藥品生產監督管理辦法(試行)》，并于2003年2月1日起實施。2004年8月5日以第14號局令發布實施《藥品生產監督管理辦法》，原試行辦法同時廢止。新修訂的管理辦法秉承管理更加規范，責任更加明確的原則，為保證藥品質量提供了行之有效的監督管理依據。第一節藥品生產監督管理概述一、藥品生產企業開辦與管理二、藥品委托生產管理三、藥品生產監督管理第一節藥品生產監督管理概述

一、藥品生產企業開辦與管理

（一）藥品生產企業（車間）的申請與審批1.申請新開辦藥品生產企業，申請人應當向擬辦企業所在地省級藥品監督管理部門提出申請，并提交《藥品生產監督管理辦法》規定的相應材料，同時，申請人應當對其申請材料全部內容的真實性負責。第一節藥品生產監督管理概述一、藥品生產企業開辦與管理

（一）藥品生產企業（車間）的申請與審批1.申請新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，應當自取得藥品生產證明文件或者經批準正式生產之日起30日內，按照國務院藥品監督管理部門的規定向相應的藥品監督管理部門申請《藥品生產質量管理規范》認證。第一節藥品生產監督管理概述（一）藥品生產企業（車間）的申請與審批2.審批省級藥品監督管理部門是新開辦藥品生產企業（車間）審批的主體。審批程序為：省級藥品監督管理部門收到申請后，應當根據情況分別作出相應處理，并于收到申請之日起30個工作日內，作出決定。無論受理或不予受理藥品生產企業開辦申請，均應出據加蓋本部門受理專用印章并注明日期的《受理通知書》或《不予受理通知書》。第一節藥品生產監督管理概述（一）藥品生產企業（車間）的申請與審批2.審批經審查符合規定的，予以批準，并自書面批準決定作出之日起10個工作日內核發《藥品生產許可證》；不符合規定的，作出不予批準的書面決定，并說明理由，同時告知申請人享有依法申請行政復議或者提起行政訴訟的權利。第一節藥品生產監督管理概述

一、藥品生產企業開辦與管理

（二）《藥品生產許可證》的變更管理《藥品生產許可證》的變更分為許可事項變更和登記事項變更。《藥品生產許可證》變更后，原發證機關應當在《藥品生產許可證》副本上記錄變更的內容和時間，并按照變更后的內容重新核發《藥品生產許可證》正本，收回原《藥品生產許可證》正本，變更后的《藥品生產許可證》有效期不變。第一節藥品生產監督管理概述第

一

節

藥

品

生

產

監

督

管

理

概

述

一、藥品生產企業開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理1.許可事項變更項目許可事項變更是指企業負責人、生產范圍、生產地址的變更。藥品生產企業變更《藥品生產許可證》許可事項的，應當在原許可事項發生變更30日前，向原發證機關提出《藥品生產許可證》變更申請。未經批準，不得擅自變更許可事項。關于許可事項的變更相關要求如下：第一節藥品生產監督管理概述

一、藥品生產企業開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理1.許可事項變更（1）原發證機關應當自收到企業變更申請之日起15個工作日內作出是否準予變更的決定；不予變更的，應當書面說明理由，并告知申請人享有依法申請行政復議或者提起行政訴訟的權利；第一節藥品生產監督管理概述

一、藥品生產企業開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理1.許可事項變更（2）變更生產范圍或者生產地址的，藥品生產企業應當按照《藥品生產監督管理辦法》第五條的規定，提交涉及變更內容的有關材料，并報經所在地省級藥品監督管理部門審查決定；（3）藥品生產企業依法辦理《藥品生產許可證》許可事項的變更手續后，應當及時向工商行政管理部門辦理企業注冊登記的變更手續。第一節藥品生產監督管理概述

一、藥品生產企業開辦與管理（二）《藥品生產許可證》的變更管理2.登記事項變更登記事項變更是指企業名稱、法定代表人、注冊地址、企業類型等項目的變更。藥品生產企業變更《藥品生產許可證》登記事項的，應當在工商行政管理部門核準變更后30日內，向原發證機關申請《藥品生產許可證》變更登記。原發證機關應當自收到企業變更申請之日起15個工作日內辦理變更手續。第一節藥品生產監督管理概述

一、藥品生產企業開辦與管理

（三）《藥品生產許可證》的換發與繳銷《藥品生產許可證》由國務院藥品監督管理部門統一印制。《藥品生產許可證》分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力，有效期為5年。《藥品生產許可證》有效期屆滿，需要繼續生產藥品的，藥品生產企業應當在有效期屆滿前6個月，向原發證機關申請換發《藥品生產許可證》。第一節藥品生產監督管理概述（三）《藥品生產許可證》的換發與繳銷1.《藥品生產許可證》的換發管理（1）原發證機關結合企業遵守法律法規、gmp和質量體系運行情況，按照《藥品生產監督管理辦法》關于藥品生產企業開辦的程序和要求進行審查，在《藥品生產許可證》有效期屆滿前作出是否準予其換證的決定；符合規定準予換證的，收回原證，換發新證。第一節藥品生產監督管理概述

一、藥品生產企業開辦與管理（三）《藥品生產許可證》換發與繳銷1.《藥品生產許可證》的換發管理（2）《藥品生產許可證》遺失的，藥品生產企業應當立即向原發證機關申請補發，并在原發證機關指定的媒體上登載遺失聲明；原發證機關在企業登載遺失聲明之日起滿1個月后，按照原核準事項在10個工作日內補發《藥品生產許可證》。第一節藥品生產監督管理概述

一、藥品生產企業開辦與管理

（三）《藥品生產許可證》的換發與繳銷2.《藥品生產許可證》的繳銷藥品生產企業終止生產藥品或者關閉的，由原發證機關繳銷《藥品生產許可證》，并通知工商行政管理部門。第一節藥品生產監督管理概述

二、藥品委托生產管理藥品委托生產，是已經取得藥品批準文號的企業，委托其他藥品生產企業生產該藥品品種的行為。委托生產的藥品，其批準文號不變，質量責任仍由委托方承擔，受托方只負責按照委托方要求的標準生產藥品。疫苗制品、血液制品以及國務院藥品監督管理部門規定的其他藥品不得委托生產。第一節藥品生產監督管理概述

二、藥品委托生產管理（一）藥品委托生產管理監督管理部門一般藥品委托生產申請，由委托生產雙方所在地省級藥品監督管理部門負責受理和審批。注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省的藥品委托生產申請，由國務院藥品監督管理部門負責受理和審批。麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品的委托生產按照有關法律法規的規定辦理。第一節藥品生產監督管理概述

二、藥品委托生產管理（二）委托生產的審批進行藥品委托生產，委托方應向國務院藥品監督管理部門或者省級藥品監督管理部門提出申請，并提交相應的申請材料。受理申請的藥品監督管理部門應當自受理之日起20個工作日內，按照規定的條件對藥品委托生產的申請進行審查，并作出決定；20個工作日內不能作出決定的，經批準，可以延長10個工作日，并應當將延長期限的理由告知委托方。1.《藥品委托生產批件》2.跨國委托加工第一節藥品生產監督管理概述

二、藥品委托生產管理（三）對委托雙方的要求

藥品委托生產的委托方負責委托生產藥品的質量和銷售，委托方應當是取得該藥品批準文號的藥品生產企業，要向受托方提供委托生產藥品的技術和質量文件，并應對受托方的生產條件、生產技術水平和質量管理狀況進行詳細考查，對其生產全過程進行指導和監督。第一節藥品生產監督管理概述

二、藥品委托生產管理（三）對委托雙方的要求藥品委托生產的受托方應當是持有與生產該藥品的生產條件相適應的《藥品gmp證書》的藥品生產企業。受托方應當按照gmp進行生產，并按照規定保存所有受托生產文件和記錄。第一節藥品生產監督管理概述

二、藥品委托生產管理

（四）對委托藥品的管理委托生產藥品的質量標準應當執行國家藥品質量標準，其處方、生產工藝、包裝規格、標簽、使用說明書、批準文號等應當與原批準的內容相同。在委托生產的藥品包裝、標簽和說明書上，應當標明委托方企業名稱和注冊地址、受托方企業名稱和生產地址。第一節藥品生產監督管理概述

三、藥品生產監督管理

（一）監督檢查部門及其職責（二）監督檢查的具體規定（1）監督檢查包括《藥品生產許可證》換發的現場檢查、gmp跟蹤檢查、日常監督檢查等。監督檢查的主要內容是藥品生產企業執行有關法律、法規及實施gmp的情況。第一節藥品生產監督管理概述

三、藥品生產監督管理（二）監督檢查的具體規定

（2）各級藥品監督管理部門組織監督檢查時，應當制訂檢查方案，明確檢查標準，如實記錄現場檢查情況，檢查結果應當以書面形式告知被檢查單位。需要整改的應當提出整改內容及整改期限，并實施跟蹤檢查。

第一節藥品生產監督管理概述

三、藥品生產監督管理

（二）監督檢查的具體規定（3）藥品生產企業質量負責人、生產負責人發生變更的，應當在變更后15日內將變更人員簡歷及學歷證明等有關情況報所在地省級藥品監督管理部門備案。

藥品生產企業的關鍵生產設施等條件與現狀發生變化的，應當自發生變化30日內報所在地省級藥品監督管理部門備案，省級藥品監督管理部門根據需要進行檢查。第一節藥品生產監督管理概述

三、藥品生產監督管理（二）監督檢查的具體規定藥品生產企業發生重大藥品質量事故的，必須立即報告所在地省級藥品監督管理部門和有關部門，省級藥品監督管理部門應當在24小時內報告國務院藥品監督管理部門。（4）監督檢查時，藥品生產企業應當提供相關材料。監督檢查完成后，藥品監督管理部門應在《藥品生產許可證》副本上載明檢查情況。第一節藥品生產監督管理概述一、gmp對機構與人員的要求二、gmp硬件條件三、gmp軟件要求第二節gmp概述

我國的gmp發展歷程為：從1982年到1988年，完成了由《藥品生產管理規范》向《藥品生產質量管理規范》的過渡，原國家醫藥管理局、衛生部對《藥品生產質量管理規范》的推行工作都給予了充分的重視，但始終作為行業標準在推行。1998年原國家藥品監督管理局成立后，對原有的內容重新修訂，并于1999年4月，頒布了《藥品生產質量管理規范》(l998年修訂)，隨著2001年《藥品管理法》的實施，確定了gmp的強制性質。第二節gmp概述

gmp的基本點是：要保證生產藥品符合法定質量標準，保證藥品質量的均一性；防止生產中藥品的混批、混雜、污染和交叉污染。gmp的指導思想是：一切藥品的質量形成都是生產出來的，而不是單純檢驗出來的。藥品生產要控制生產全過程中所有影響藥品質量的因素，用科學的方法保證質量，在保證所生產的藥品符合質量要求、不混批、不混雜、無污染、均勻一致的條件下進行生產，再經檢驗合格，這樣的藥品才屬真正合格。監督實施gmp是藥品監督管理工作的重要內容，是保證藥品質量和用藥安全有效的可靠措施。第二節gmp概述

一、gmp對機構與人員的要求（一）機構

1.機構設置藥品生產企業的內部機構設置一般為：質量管理部門、生產管理部門、工程部門、供應部門、研究開發部門、銷售部門、人事部門。

2.主要職能第二節gmp概述

一、gmp對機構與人員的要求（二）人員人員是藥品生產和推行gmp的首要條件，是gmp中最關鍵、最根本的因素。gmp不僅要求各級機構和人員職責明確，并配備一定數量的與藥品生產相適應的具有專業知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人員（包括一定數量的注冊執業藥師），也對人員的培訓作了全面的要求，強調培訓工作的針對性、有效性、持續性。1.人員資質要求2.人員培訓要求第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（一）廠址的選擇藥品生產企業的廠房、設施等硬件條件是實施gmp的基礎條件，也是保證藥品質量的先決條件。gmp對藥品生產企業的廠房、設施的總體要求是：（1）廠房位置應選擇在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環境好的區域。

第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（一）廠址的選擇（2）應遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發大量粉塵和有害氣體的工廠等嚴重空氣污染、水質污染、振動或噪聲干擾的區域。如不能遠離嚴重空氣污染區時，則應位于其全年最大頻率風向上風側（或全年最小頻率風向的下風側）。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（一）廠址的選擇（3）廠區按生產、行政、生活和輔助區的總體布局應合理，不得互相妨礙。（4）醫藥工業潔凈廠房應布置在廠區環境整潔且人流、貨流不穿越或少穿越的區域，并考慮產品工藝特點和防止生產時的交叉污染，合理布局，間距恰當。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（一）廠址的選擇（5）廠區主要道路分布應貫徹人流和貨流分流的原則。（6）潔凈廠房周圍應綠化，可鋪植草坪；盡量減少廠區內露土地面。

第二節gmp概述第

二

節

gmp

概

述

二、gmp硬件條件（二）對廠區工藝布局的要求（1）廠房應按生產工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局，防止人流、物流之間的混雜和交叉污染。（2）以下藥品的生產必須設置獨立廠房，并符合相應的布置要求：①生產青霉素類等高致敏性藥品的生產廠房必須設置獨立廠房，分裝室應保持相對負壓，排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求，排風口應遠離其他空氣凈化系統的進風口；②避孕藥品、卡介苗、結核菌素的生產廠房，要與其他藥品的生產廠房嚴格分開。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（二）對廠區工藝布局的要求（3）以下生產區域必須符合規定的要求：①β－內酰胺結構類藥品，與其他藥品生產區域要嚴格分開，使用專用設備和獨立的空氣凈化系統。②中藥材的前處理、提取、濃縮必須與其制劑生產嚴格分開。③動物臟器、組織的洗滌或處理，必須與其制劑生產嚴格分開。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（二）對廠區工藝布局的要求（3）以下生產區域必須符合規定的要求：④含不同核素的放射性藥品，生產區必須分開，生產區排出的空氣不應循環使用，排氣中應避免含有放射性微粒，符合國家關于輻射防護的要求與規定。⑤激素類、抗腫瘤類化學藥品的生產區域應避免與其他藥品使用同一設備和空氣凈化系統；不可避免時，應采用有效的防護措施和必要的驗證。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（二）對廠區工藝布局的要求（3）以下生產區域必須符合規定的要求：⑥生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品的生產區域，其加工或灌裝不得同時在同一生產廠房內進行，其貯存要嚴格分開；不同種類的活疫苗的處理及灌裝應彼此分開；強毒微生物及芽胞菌制品的區域與相鄰區域應保持相對負壓，并有獨立的空氣凈化系統。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（二）對廠區工藝布局的要求（4）廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。（5）人員凈化用室和生活用室的設置，應符合下列要求：①潔凈廠房入口處應有凈鞋設施；②人員凈化用室中，外衣存衣柜和潔凈工作服柜應按定員每人一柜；③盥洗室應設洗手和消毒設施，宜裝手烘干器；④廁所和浴室不得設在潔凈室（區）內，宜設在人員凈化用室外；⑤潔凈區域的入口處應設置氣閘室或空氣吹淋室。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（三）對潔凈室的要求1.潔凈室的分級表12-1：潔凈室（區）空氣潔凈度級別表第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求gmp要求，潔凈室（區）內空氣的微生物數和塵粒數應定期監測，監測結果應記錄存檔。潔凈室（區）的窗戶、天棚及進入室內的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應密封。空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5pa，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應大于10pa，并應有指示壓差的裝置。潔凈室（區）的溫度和相對濕度應與藥品生產工藝要求相適應。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求潔凈室（區）的具體管理應符合下列要求：（1）潔凈室（區）內人員數量應嚴格控制；其工作人員（包括維修、輔助人員）應定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面的培訓及考核；對進入潔凈室（區）的臨時外來人員應進行指導和監督。

（2）潔凈室（區）與非潔凈室（區）之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求（3）100級潔凈室（區）內不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不可避免時，手部應及時消毒。（4）10000級潔凈室（區）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區域。（5）100000級以上區域的潔凈工作服應在潔凈室（區）內洗滌、干燥、整理，必要時應按要求滅菌。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求（6）潔凈室（區）內設備保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落。（7）潔凈室（區）內應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛生工具，衛生工具要存放于對產品不造成污染的指定地點，并應限定使用區域。

第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（三）對潔凈室的要求2.潔凈室的管理要求（8）潔凈室（區）在靜態條件下檢測塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數必須符合規定，應定期監控動態條件下的潔凈狀況。（9）潔凈室（區）的凈化空氣如可循環使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。（10）空氣凈化系統應按規定清潔、維修、保養，并作記錄。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件

（四）設備1.設備選擇藥品生產企業的設備在設計、選型、安裝時應符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產操作和維修、保養，并能防止差錯和減少污染。與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。與設備連接的主要固定管道應標明管內物料的名稱、流向。第二節gmp概述

二、gmp硬件條件（四）設備2.工藝用水系統工藝用水技術是制藥工藝的重要組成及必需的技術支撐。在工藝用水的生產過程中，不僅要對生產過程進行監控，而且最終產品要符合國家標準。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（一）文件管理文件管理是企業質量保證體系的重要部分，企業應對管理體系中采用的全部要素、要求和規定編制成各項制度、標準程序等，從而形成文件體系，并保證企業有關員工對文件有正確一致的理解。與此同時，在實施中要及時、正確地記錄執行情況且保存完整的執行記錄，從而保證藥品生產經營活動的全過程規范化運作。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（一）文件管理gmp的文件系統包括技術標準、工作標準、管理標準、管理文件和文件管理五部分。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（二）生產管理gmp對生產管理主要是通過制定和實施與生產有關的各種管理制度來實現的。通過對生產全過程以及影響生產質量的各種因素進行嚴格控制，從而確保產品質量。生產管理的要點是：①有清晰、準確、有效的生產管理文件；②對工藝過程、批號、包裝、生產記錄、不合格品、物料平衡檢查和清場檢查等實施全面管理；③杜絕一切可能產生藥品污染和交叉污染的因素。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（二）生產管理生產管理主要包括生產管理文件、生產過程管理、滅菌管理及工藝用水管理。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（二）生產管理2.生產過程管理（1）生產前的準備（2）生產過程中的管理包括工藝管理、批號管理、包裝管理、生產記錄的管理、不合格品的管理、物料平衡檢查等內容。第二節gmp概述

批的劃分：

大、小容量注射劑：以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。

固體、半固體制劑：在成型或分裝前使用同一臺混和設備，一次混合所生產的均質產品為一批；

間歇生產的原料藥：由一定數量的產品經最后混合所得的，在規定限度內的均質產品為一批。第二節gmp概述三、gmp軟件要求（二）生產管理（3）清場管理的要求在各工序生產結束、更換品種及規格或換批號前必須由生產操作人員清場，并填寫清場記錄。清場要做到徹底清理和檢查作業場所。清場完成后申請生產部門質量管理人員的復查，合格后領取清場合格證。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（二）生產管理3.滅菌管理在gmp實施過程中，滅菌管理對防止藥品的微生物污染起到了重要作用，與此同時，由于滅菌效果與滅菌設備的性能、受污染程度等因素密切相關，因此在采用任何一種滅菌方法前都必須進行滅菌效果的驗證。驗證內容包括：滅菌物的性能、滅菌物包裝材料的熱穿透性、滅菌器的安裝確認、運行確認、性能確認等。第二節gmp概述第

二

節

gmp

概

述

三、gmp軟件要求（二）生產管理4.工藝用水管理表12-4工藝用水要求和用途

第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（二）生產管理4.工藝用水管理表12-5工藝用水檢查項目第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（三）物料管理物料的管理包括：建立物料管理系統、確定物料管理制度和進行倉儲管理三個部分。

第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（四）驗證管理1.驗證方式及其應用范圍（1）前驗證（prospectivevalidation）在新產品、新處方、新工藝、新設備正式投入生產使用前，必須針對其是否達到設定的要求而進行的驗證。（2）回顧性驗證(retrospectivevalidation)以積累的生產、檢驗和其他有關歷史資料為依據，回顧、分析工藝的全過程，證實其控制條件的有效性，通常用于非無菌產品生產工藝的驗證。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（四）驗證管理1.驗證方式及其應用范圍（3）同步驗證(concurrentvalidation)生產過程中，在某項工藝運行的同時進行的驗證，以證明該工藝達到預期要求。該驗證適用于對所驗證的產品工藝有一定的經驗，其檢驗方法、取樣、監控措施等較成熟。可用于非無菌產品生產工藝的驗證。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（四）驗證管理1.驗證方式及其應用范圍（4）再驗證(revalidation)系指對產品已經驗證過的生產工藝、關鍵設施及設備、系統或物料在生產一定周期后進行的重復驗證。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（四）驗證管理2.驗證的基本內容藥品生產的主要驗證包括：廠房與設施的驗證、設備驗證、檢驗與計量驗證、生產過程驗證（工藝驗證）、產品驗證以及計算機系統的驗證等各個方面。

第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（四）驗證管理3.驗證的基本程序驗證前根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（四）驗證管理4.驗證文件驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。其中驗證報告應包括驗證目的、工藝過程和操作規程、使用的設備、質量標準，取樣方法和檢查操作規程等內容。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（五）衛生管理1.對清潔規程的相關規定2.對工作服的相關規定3.對工作人員的相關規定（1）一般生產區（2）潔凈度100000級及300000級區（3）潔凈度100級及10000級區第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（六）質量管理與自檢1.質量管理藥品生產企業質量管理部門具體工作內容包括：質量標準的管理、質量檢驗、質量控制及供應商質量體系評估工作。2.自檢即對企業實施gmp及建立健全質量管理體系方面進行自我檢查。自檢應按預定的程序，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、藥品銷售、用戶投訴和產品收回的處理等項目定期進行檢查，以證實與gmp的一致性，而且，自檢應有記錄。自檢完成后應形成自檢報告，并進行整改和跟蹤檢查。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（七）產品售后管理1.銷售記錄gmp要求每批成品均應有銷售記錄。根據銷售記錄能追查每批藥品的售出情況，必要時應能及時全部追回。銷售記錄內容應包括：品名、劑型、批號、規格、數量、收貨單位和地址、發貨日期。銷售記錄應保存至藥品有效期后一年。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（七）產品售后管理1.銷售記錄gmp還要求，藥品生產企業應建立藥品退貨和收回的書面程序，并有記錄。藥品退貨和收回記錄內容應包括：品名、批號、規格、數量、退貨和收回單位及地址、退貨和收回原因及日期、處理意見。其中，因質量原因退貨和收回的藥品，應在質量管理部門監督下銷毀，涉及其他批號時，應同時處理。第二節gmp概述

三、gmp軟件要求（七）產品售后管理2.不良反應報告制度根據《藥品管理法》的規定，藥品生產企業應建立藥品不良反應監測與報告制度，指定專門機構或人員負責管理。對用戶的藥品質量投訴和藥品不良反應應詳細記錄和調查處理。對藥品不良反應應按有關規定及時向藥品監督管理部門或藥品不良反應監測中心報告。尤其是藥品生產過程中出現重大質量問題時，應及時向藥品監督管理部門報告。第二節gmp概述一、gmp認證概述二、認證申請、現場檢查與審批發證三、認證后監督檢查第三節gmp認證管理

我國衛生部于1995年7月11日首次下達衛藥發（1995）第35號“關于開展藥品gmp認證工作的通知”。1998年原國家藥品監督管理局成立之后，藥品gmp即作為國家藥品監督管理法律體系的一部分。截至2004年6月30日全國所有生產原料藥、中藥、化學藥制劑的藥品生產企業都必須通過gmp認證，否則取消生產資格。截至2004年底，全國已有3731家藥品生產企業通過了gmp認證。第三節gmp認證管理第

三

節gmp認

證

管

理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（一）認證申請1.申請階段（2）主要職能國務院藥品監督管理部門主管全國藥品gmp認證工作。第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（一）認證申請1.申請階段（2）主要職能省級藥品監督管理部門的主要職能是：

第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（一）認證申請1.申請階段（3）認證申請在認證的申請階段，要申請藥品gmp認證的生產企業，應按規定填報《藥品gmp認證申請書》并報送《藥品gmp認證辦法》規定的相關資料。第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（一）認證申請2.初審和審查階段（1）注射劑、放射性藥品、國務院藥品監督管理部門規定的生物制品藥品生產企業申請認證范圍含有注射劑、放射性藥品、國務院藥品監督管理部門規定的生物制品時，該企業的其他劑型可以一并向國務院藥品監督管理部門提出認證申請，由國務院藥品監督管理部門組織認證。第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（一）認證申請2.初審和審查階段（2）其他藥品藥品生產企業申請除注射劑、放射性藥品、國務院藥品監督管理部門規定的生物制品以外的其他藥品gmp認證，應向企業所在地省級藥品監督管理部門提出認證申請，由其組織對藥品生產企業gmp認證申請進行初審、形式審查和技術審查。經審核通過的，由省級藥品監督管理部門組織認證。第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（二）現場檢查藥品監督管理部門對經技術審查符合要求的認證申請，20個工作日內制定現場檢查方案，制定方案后20個工作日內通知申請企業并實施現場檢查。1.認證檢查員（1）檢查員的管理（2）檢查組人員的選派第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（二）現場檢查2.現場檢查過程藥品gmp認證現場檢查時間一般為3天，根據企業具體情況可適當縮短或延長。現場檢查過程大致分為以下四個步驟：（1）首次會議（2）現場取證（3）綜合評議（4）末次會議

第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（三）審批發證現場檢查報告、不合格項目、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關證據材料在檢查工作結束后5個工作日內報送藥品監督管理部門，國務院藥品監督管理部門或省級藥品監督管理部門在規定時限內，對檢查組提交的藥品gmp認證現場檢查報告進行審批。符合認證檢查評定標準的，在國務院藥品監督管理部門匯總。第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（三）審批發證國務院藥品監督管理部門對擬頒發《藥品gmp證書》的企業發布審查公告，10日內無異議的，發布認證公告，并由國務院藥品監督管理部門或省級藥品監督管理部門向申請企業發放《藥品gmp認證審批件》和《藥品gmp證書》。審查期限內有異議的，組織調查核實。第三節gmp認證管理

二、認證申請、現場檢查與審批發證（三）審批發證《藥品gmp證書》有效期為5年。藥品生產企業應在《藥品gmp證書》有效期屆滿前6個月，按《藥品gmp認證辦法》的規定重新申請藥品gmp認證，藥品監督管理部門應在《藥品gmp證書》屆滿前作出審批決定。第三節gmp認證管理第

三

節gmp認

證

管

理

三、認證后監督檢查

（一）飛行檢查藥品gmp飛行檢查是指藥品監督管理部門根據監督管理需要隨時對藥品生產企業所實施的現場檢查。2006年4月24日，國家食品藥品監督管理局在總結前期飛行檢查工作經驗的基礎上，正式頒布了《藥品gmp飛行檢查暫行規定》，其主要內容主要有以下幾個方面：第三節gmp認證管理

三、認證后監督檢查

（一）飛行檢查1.檢查性質和范圍飛行檢查是對藥品生產企業跟蹤檢查的一種形式，其重點檢查對象是涉嫌違反藥品gmp或有不良行為記錄的藥品生產企業，如：被舉報的企業、藥品質量公告不合格的藥品生產企業等。2.檢查特點

飛行檢查與以往gmp跟蹤檢查相比，有五個非常突出的特點：一是行動的保密性，二是檢查的突然性，三是接待的絕緣性，四是現場的靈活性，五是記錄的即時性。第三節gmp認證管理

三、認證后監督檢查

（一）飛行檢查3.觀察員選派《藥品gmp飛行檢查暫行規定》中明確規定，觀察員應是被檢查企業所在地省級（或地市級）藥品監督管理部門藥品安全監督管理工作人員，主要協助檢查組做好后勤保障工作，其他無關人員不得陪同參加。檢查組在檢查過程中發現有違反《藥品管理法》的問題，應通過觀察員及時移交當地藥品監督管理部門查處。第三節gmp認證管理

三、認證后監督檢查

（一）飛行檢查4.處理結果國務院藥品監督管理部門根據飛行檢查報告做出最終處理決定，對不符合藥品gmp檢查評定標準的，收回其相應劑型的《藥品gmp證書》，并由省級藥品監督管理部門按照《藥品管理法》第七十九條的規定依法進行處罰。同時在國家食品藥品監督管理局網站上予以通報。企業整改完成并提出復查申請后，由原發證機關組織復查，合格的發還原《藥品gmp證書》。第三節gmp認證管理

三、認證后監督檢查

（二）常規跟蹤檢查1.跟蹤檢查的執行部門省級藥品監督管理部門負責對本轄區內取得《藥品gmp證書》的藥品生產企業進行跟蹤檢查，要求制訂年度跟蹤檢查計劃、檢查方案，并記錄現場檢查情況，跟蹤檢查情況應及時報國務院藥品監督管理部門。2.跟蹤檢查的注意事項

第三節gmp認證管理

三、認證后監督檢查

（二）常規跟蹤檢查1.跟蹤檢查的執行部門省級藥品監督管理部門負責對本轄區內取得《藥品gmp證書》的藥品生產企業進行跟蹤檢查，要求制訂年度跟蹤檢查計劃、檢查方案，并記錄現場檢查情況，跟蹤檢查情況應及時報國務院藥品監督管理部門。第三節gmp認證管理一、國外gmp特點二、國際組織gmp三、主要發達國家gmp第四節國外gmp

gmp作為制藥企業藥品生產和質量的法規，在國外已有四十余年的歷史。由最初美國食品藥品管理局（fda）于1963年頒布的世界上第一部gmp，以及世界衛生組織（who）20世紀60年代積極組織推廣的自愿性標準；第四節國外gmp

到目前已有100多個國家、地區和組織都制定發布了各自的藥品gmp，分別以法規或指南形式，作為藥品生產管理的共同準則，并作為實施國際藥品貿易中質量證明的共同制度，各國也都認識到gmp將人為的差錯控制在最低的限度以及在防止藥品的污染，保證高質量產品的質量管理體系中所蘊含的科學態度和科學管理，因此gmp已成為國際社會共同認可的準則。第四節國外gmp

一、國外gmp特點（一）原則性（二）時效性（三）基礎性（四）多樣性（五）層次性第四節國外gmp

二、國際組織gmp有關國際組織規定的gmp一般原則性較強，內容較為概括，無法律強制性。（一）who的gmpwho的gmp屬于國際性的gmp，也是組成who關于國際貿易中藥品質量簽證體制的要素之一，是用于評價生產許可申請，并作為檢查生產設施的依據，也是作為政府藥品監督員和生產質量管理人員的培訓教材。藥品gmp適用于藥品制劑的大規模生產，包括醫院中的大量加工生產、臨床試驗用藥的制備。第四節國外gmp

二、國際組織gmp（一）who的gmp1969年who組織制定并頒布的藥品gmp，還只是一個自愿性標準，在who向其成員國推薦后，得到了許多國家、地區和國際性組織的重視。who于1992年對藥品gmp的原版本進行了修訂，同年還發布了關于國際貿易中藥品質量證明制度的實施指南。1993年who再次對gmp（1992年版）進行修改，將gmp分為三大部分：基本原理和要點、生產和質量管理和輔助補充準則（無菌藥品和原料藥）。第四節國外gmp

二、國際組織gmp（二）藥品生產檢查互相承認的公約歐洲自由市場貿易協會達成的國際協定，即“藥品生產檢查互相承認的公約”（pharmaceuticalinspectionconvention，pic）簡稱為藥品檢查協定。pic包括十項簡單的“gmp基本標準”。此協定批準于1971年，參加協定的均為歐洲國家，如丹麥、奧地利、愛爾蘭、荷蘭、德國、匈牙利、葡萄牙、冰島、西班牙、列支敦士登、英國，挪威，羅馬尼亞、瑞典、瑞士、比利時、法國和意大利，最近日本也參加了協定成為成員。第四節國外gmp

二、國際組織gmp（二）藥品生產檢查互相承認的公約目前，pic依然占有其法定地位，如對非固定職能的檢查人員培訓，開發準則，檢查人員和法定的qc實驗室網絡和對檢查人員制訂質量管理制度等工作的進行。特別是對歐洲國家實施其本國gmp時仍具有一定的參考作用。第四節國外gmp

二、國際組織gmp（三）歐洲經濟共同體的gmp