第29章人類皰疹病毒

（Humanherpesvirus,HHV）中南大學基礎醫學院微生物學系講授戴橄HerpesvirustypesthatinfecthumansHHV-1orHerpessimplexvirustype1,HSV-1HHV-2orHerpessimplexvirustype2,HSV-2HHV-3orVaricella-Zostervirus,VZVHHV-4orEpsteinBarrvirus,EBVHHV-5orHumancytomegalovirus,HCMVHHV-6HHV-7HHV-8orKaposi'sa-associatedherpesvirus,KSHVα皰疹病毒亞科:HSV-1/2,VZVβ皰疹病毒亞科:HCMV,HHV6/7γ皰疹病毒亞科:EBV,HHV8皰疹病毒科herpesviridae病毒侵犯細胞／潛伏部位所致疾病HSV-1(HHV-1)皮膚粘膜上皮細胞／三叉神經節，頸上神經節齦口炎、唇皰疹、角膜結膜炎、皰疹性腦炎、腦膜炎HSV-2(HHV-2)皮膚粘膜上皮細胞／骶神經節新生兒皰疹、生殖器皰疹、宮頸癌?VZV(HHV-3)皮膚細胞／脊髓后根神經節，顱神經的感覺神經節水痘、帶狀皰疹EBV(HHV-4)B細胞，上皮細胞／B細胞傳染性單核細胞增多癥、淋巴增生性疾病、鼻咽癌?、Burkitt瘤?HCMV(HHV-5)多種細胞／單核細胞，淋巴細胞,分泌腺體巨細胞包涵體病、輸血后單核細胞增多癥、先天性感染、肝炎、間質性肺炎HHV-6CD4+T細胞為主／同HCMV幼兒急疹HHV-7CD4+T細胞／同HCMV未確定HHV-8B細胞／B細胞Kaposi肉瘤Humanherpesvirus形態結構：球形，120-200nm核心:線性dsDNA衣殼:20面體立體對稱皮層:衣殼和包膜之間包膜:表面有糖蛋白刺突共同特點結構2.基因組結構和轉錄產物：立即早期蛋白(immediateearlyprotein或α蛋白):調節蛋白，起動和調節β和γ基因的轉錄和表達；早期蛋白(earlyprotein或β蛋白):DNA復制有關的酶和調節因子，參與病毒DNA復制、轉錄和蛋白質合成；晚期蛋白(lateprotein或γ蛋白):結構蛋白。轉錄產物：核內復制和裝配，核膜出芽，以胞吐或細胞溶解方式釋放。除EBV、HHV6和HHV7外，均可在二倍體細胞內增殖；產生明顯CPE：核內嗜酸性包涵體；細胞融合成多核巨細胞。3.復制：HSVinclusionbodyCMVinclusionbody顯性感染（apparentinfection)原發感染（primaryinfection）復發感染（recurrentinfection）潛伏感染（latentinfection）整合感染（integratedinfection）先天性感染（congenitalinfection）4.多種感染類型：第1節單純皰疹病毒

（Herpessimplexvirus,HSV)是皰疹病毒的典型代表，由于在感染急性期發生水皰性皮疹即所謂單純皰疹（herpessimplex）而得名。一、生物學性狀兩個血清型：HSV-1和HSV-2(同源性50～70%)基因組：150kb,編碼70多種蛋白與病毒增殖有關：DNA聚合酶、TK等與結構有關：衣殼蛋白包膜糖蛋白：gB,gC,gD,gE,gG,gH,gI,gJ,gK,gL,gM與細胞相互作用有關：吸附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH融合蛋白：gB等免疫逃逸：gC(C3bR)，gE/gI復合物(IgGFcR)與分型有關：血清型：gG（型特異性糖蛋白）gG-1代表HSV-1，gG-2為HSV-2二、致病性與免疫性1.傳染源患者、病毒攜帶者（病毒常存在于皰疹病灶或攜帶者唾液中）2.傳播途徑HSV-1：密切接觸、呼吸道、胎盤HSV-2：性接觸、產道機體絕大多數：隱性感染(80~90%)少數：皮膚粘膜局部皰疹極少數：全身性感染，死亡（1）原發感染：粘膜與皮膚的局部皰疹多為隱性感染,少數為顯性感染HSV-1：皰疹性齦口炎，唇皰疹，皰疹性濕疹，角膜結膜炎，皰疹性腦炎HSV-2：生殖器皰疹，新生兒皰疹3.感染類型HSV-1最常引起腰部以上的皰疹，原發感染多見于6個月～2歲的嬰幼兒。唇皰疹皰疹性齦口炎HSV-2：腰以下及生殖器感染為主，原發性生殖器皰疹約80%由HSV-2引起，少數由HSV-1所致。HSV-1/2→潛伏于神經節→病毒激活→感覺神經纖維 ↓復發性局部皰疹←皮膚粘膜HSV-1：三叉神經節、頸上神經節HSV-2：骶神經節（2）潛伏感染和再發感染:HSV-1：最多見口唇部皰疹HSV-2：最多見生殖器皰疹HSV再發往往是在同一部位（3）先天性感染及新生兒感染：HSV-1：胎盤→胎兒流產，早產，死胎，先天畸形HSV-2：產道感染→新生兒皰疹（死亡率50%）（4）HSV-2與子宮頸癌的關系：

患過生殖器皰疹的婦女，宮頸癌的發病率高；宮頸癌患者抗HSV-2抗體陽性率高、效價高；用免疫熒光檢查子宮頸癌脫落細胞涂片可在細胞中查到HSV-2抗原；HSV-2感染地鼠胚成纖維細胞可引起細胞轉化，將轉化細胞注射地鼠可誘生腫瘤；宮頸皰疹與宮頸癌好發部位相似，都在鱗狀上皮和柱狀上皮交界處；宮頸癌細胞中有HSV-2的基因片斷并有特異性mRNA存在。4.免疫性體液免疫：HSV機體中和抗體細胞免疫(為主)：對細胞內病毒起作用1周清除游離病毒阻止病毒擴散對潛伏于細胞內病毒無作用檢測核酸PCR或原位雜交檢測標本中HSV-DNA檢測抗原刮取皰疹基底部組織涂片熒光素或酶標記抗體染色分離病毒標本：水皰液、唾液或CSF細胞：BHK-21，VeroCPE：細胞腫脹，融合細胞，包涵體等三、微生物學檢查四、防治原則預防：無特異預防方法避免同患者接觸防止醫院內感染如孕婦圍產期產道有HSV-2感染，可進行剖腹產或對新生兒注射丙種球蛋白做應急預防。治療：無環鳥苷（阿昔洛韋，ACV）丙氧鳥苷（更昔洛韋，GCV）IFN核苷類藥物作用機制HSV/VZVACG（無環鳥苷）病毒胸苷激酶ACG一磷酸宿主細胞激酶ACG三磷酸（缺乏糖環3’-OH）病毒DNA聚合酶整合入DNA鏈中核酸鏈延伸被迫終止第2節水痘-帶狀皰疹病毒(Varicella-Zostervirus,VZV)在兒童初次感染時引起水痘，恢復后病毒潛伏在體內，少數人在青春期或成年后復發則表現為帶狀皰疹,故稱為水痘-帶狀皰疹病毒。形態結構與HSV相似只有一個血清型在人或猴成纖維細胞中增殖，形成CPE，受染細胞出現嗜酸性包涵體和多核巨細胞一、生物學特點人是VZV的唯一自然宿主皮膚是VZV的主要靶細胞可由同一種病毒引起兩種不同的病癥:初次感染引起兒童水痘復發感染引起帶狀皰疹(多見于成年人和老年人)二、致病性傳染源：主要是患者，水痘患者急性期水皰內容物及上呼吸道分泌物、或帶狀皰疹患者水皰內容物都含有病毒。傳播途徑：病毒借飛沫經呼吸道或接觸傳播經病毒血癥播散至皮膚水痘(ChickenPox)VZV經呼吸道、結膜、皮膚等處侵入人體先在局部淋巴結增殖隨血液播散到全身并定位于皮膚皮膚發生廣泛丘疹，水皰疹和膿皰疹2～3周潛伏期再入血單核吞噬細胞系統大量增殖進入血液兒童患水痘：好發年齡為3～9歲，多在冬春季流行。皮疹分布呈向心性，軀干比面部和四肢多。水痘一般病情較輕。但在細胞免疫缺陷、白血病或長期使用免疫抑制劑的兒童可表現為重癥，甚至危及生命。成人患水痘：20%～30%并發肺炎。一般病情重，病死率較高。孕婦患水痘：表現較嚴重，并可引起胎兒畸形、流產或死胎。兒童患水痘后，機體產生持久的特異性細胞免疫和體液免疫，極少再患水痘。但體內所產生的病毒中和抗體，不能有效地清除神經節中的病毒，故不能阻止帶狀皰疹的發生。帶狀皰疹（zoster）免疫力低下的成人和老人多見兒童時期患過水痘愈合后脊髓后根神經節或腦感覺神經節中機體免疫力下降等條件刺激沿感覺神經軸突到達胸、腹、臉部皮膚該神經所支配的皮膚細胞內增殖在皮膚上沿著感覺神經的通路發生串聯的水皰疹，形似帶狀病毒潛伏病毒激活1956年Smith等首先用組織培養方法從患者分離出病毒。由于感染的細胞腫大，并具有巨大的核內包涵體，故而得名。第3節人巨細胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)一、生物學性狀1.形態結構:與HSV相似典型顆粒(typicalvirus)：infectiousgranulewithenvelope,tegument,capsidandDNAcore.180-250nmindiameter.致密顆粒(densegranule)：noninfectiousgranulewithenvelopeandtegumentbutwithoutcapsidandDNA.包膜顆粒(envelopedgranule)：noninfectiousgranulewithenvelope,tegumentandcapsidbutwithoutDNA.2.培養HCMV→成纖維細胞→CPE→巨大細胞，核內出現周圍繞有一輪“暈”的大型嗜酸性包涵體，宛如“貓頭鷹眼”狀。二、致病性和免疫性人是HCMV唯一宿主，成人感染率高達90%，原發感染多發生于兒童時期，常呈隱性感染。1.傳染源患者；隱性感染者2.傳播途徑母嬰傳播水平傳播胎盤：早產、流產、死胎、畸形產道：新生兒感染母乳：嬰兒感染接觸傳播：口—口，手—口，性接觸醫源性傳播：輸血、手術、器官移植3.感染類型先天性感染：巨細胞包涵體病，先天畸形，流產，死胎。圍生期感染：對正常嬰兒，大多無癥狀；早產兒和體弱兒危險相對較大，可引起神經肌肉損傷。青少年及成人感染：大多無癥狀，少數表現為單核細胞增多癥、間質性肺炎、肝炎等。免疫功能低下者感染：引起嚴重的HCMV感染。細胞轉化及致癌：HCMV能整合到宿主細胞DNA中，可能與宮頸癌、前列腺癌、結腸癌等有關。4.免疫性HCMV感染后產生IgG、IgA、IgMIgG可維持終身，但保護作用不強IgM→新生兒宮內或分娩時感染的指標體液免疫限制HCMV擴散和潛伏病毒激活清除HCMV主要靠CTL作用NK在特異性免疫未形成前，也有重要作用細胞免疫第4節EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)EBV是1964年Epstein和Barr最先從非洲兒童的惡性淋巴瘤(Burkittlymphoma)體外培養的淋巴瘤細胞系中，用電鏡發現的一種新的皰疹病毒。一、生物學性狀形態結構類似HSV至少編碼80多種病毒蛋白，其中gp350/gp220介導吸附gp85介導融合二、致病性和免疫性1.傳染源患者；隱性感染者2.傳播途徑：唾液(主要)輸血(偶)未發現有垂直感染3.感染形式：EBV是一種嗜B細胞的皰疹病毒，主要侵犯B細胞及口咽部上皮細胞。增殖性感染非增殖性感染：潛伏感染與惡性轉化4.所致疾病:傳染性單核細胞增多癥