中國濾泡性淋巴瘤診治指南簡介近年來，濾泡性淋巴瘤（FL）的基礎研究、診斷標準及治療等方面取得了巨大進展。為提高我國臨床醫生對FL診斷、鑒別診斷及規范化治療水平，中華醫學會血液學分會和中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會參考NCCNNHL指南，結合我國實際情況制定了此指南。2中國濾泡性淋巴瘤診治指南目錄FL的流行病學及特征FL的診斷、分期及預后判斷FL的治療推薦3中國濾泡性淋巴瘤診治指南未分類的:6%毛細胞白血病:0%脾邊緣區淋巴瘤:1%淋巴漿細胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴結邊緣區淋巴瘤:1%原發性中樞神經系統淋巴瘤:3%濾泡性淋巴瘤是常見的惰性非霍奇金淋巴瘤LPIS,李小秋教授4中國濾泡性淋巴瘤診治指南濾泡性淋巴瘤的發生和病理特點干細胞前B細胞B1細胞活化的淋巴樣母細胞免疫母細胞漿細胞邊緣帶細胞生發中心淋巴結抗原刺激濾泡母細胞中心母細胞中心細胞濾泡性淋巴瘤形態學上表現為淋巴結部分保留了濾泡生長的模式是一組包含濾泡中心細胞（小裂細胞）、濾泡中心母細胞(大無裂細胞)的惡性腫瘤可合并彌漫性成分：濾泡為主型：濾泡比例＞75%濾泡和彌漫混合型：濾泡占25%-75%彌漫為主型：濾泡比例＜25%5中國濾泡性淋巴瘤診治指南2008WHO分類根據中心母細胞的數量將FL分為三級濾泡1級:中心母細胞0-5個/HP濾泡2級:中心母細胞6-15個/HP濾泡3級:中心母細胞>15個/HP3a級：仍保留少量中心細胞3b級：無中心細胞濾泡1級、2級FL臨床表現為惰性過程，3級FL為侵襲性HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,20086中國濾泡性淋巴瘤診治指南目錄FL的流行病學及特征FL的診斷、分期及預后判斷FL的治療推薦7中國濾泡性淋巴瘤診治指南濾泡性淋巴瘤的診斷：形態學特點細胞大小：濾泡中心可見到小到中等大小的中心細胞以及大的中心母細胞，FLⅠ級：小細胞為主；FLⅡ級大小細胞混合；FLⅢ級以大細胞為主染色質：大細胞染色質呈空泡狀核仁：中心細胞的核仁不明顯；中心母細胞可見1-3個外周性核仁核形：小到中等大小細胞核，核型不規則，成角，伸長，細胞核有裂縫。大細胞核可呈空泡狀細胞質：少而淡染8中國濾泡性淋巴瘤診治指南濾泡性淋巴瘤的診斷：免疫表型/核型分析免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、BCL2+、BCL-6+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般為+(IgM+/-＞IgD＞IgG＞IgA）核型分析：t(14;18)轉位

t(14;18)并非FL所特有，可出現于20%的DLBCL中9中國濾泡性淋巴瘤診治指南濾泡性淋巴瘤的鑒別診斷反應性濾泡增生：FISH檢測t(14;18)或免疫組化檢測BCL-2陰性慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤：CD5+、CD43+邊緣區淋巴瘤：CD10-10中國濾泡性淋巴瘤診治指南濾泡性淋巴瘤的分期AnnArbor/Cotswords分期系統I期侵犯單個淋巴結區域(I)侵犯單個結外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結區域，但均在膈肌的同側(II)，可伴有同側的局限性結外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結區域均有侵犯(III)，可伴有結外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結、脾臟和咽淋巴環之外，一個或多個器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-611中國濾泡性淋巴瘤診治指南濾泡性淋巴瘤的預后判斷(1)風險分組風險數5年

OS10年OS低危0-191%71%中危278%51%高危353%35%淋巴瘤國際預后指數(FLIPI)是應用最廣泛的預后判斷標準Solal-Céligny,etal.Blood.2004;104:1258-65FLIPI是從4167例FL患者的診斷特征分析得出5個不良預后指征：年齡≥60歲AnnArborIII-IV期Hb<120g/LLDH>正常上限受累淋巴結≥5枚12中國濾泡性淋巴瘤診治指南FL的預后判斷(2)風險組風險因素患者

(%)5年DFS(%)5年OS(%)低危0208098中危1–2535188高危3271977FLIPI2的風險因素：最大淋巴結的最長直徑>6cm骨髓侵犯Hb<12g/dL年齡大于60歲β2-微球蛋白>ULN隨著美羅華日益廣泛的使用，FLIPI2可能是更具臨床價值的預后評價工具FedericoM,etal.JClinOncol.2009;27:4555-6213中國濾泡性淋巴瘤診治指南目錄FL的流行病學及特征FL的診斷、分期及預后判斷FL的治療推薦14中國濾泡性淋巴瘤診治指南治療前評估(必須)病史體格檢查：注意淋巴結累及區域，包括韋氏環和肝脾體能狀態B癥狀：不能解釋的發熱；盜汗；體重下降>10%實驗室檢查：全血細胞計數，生化常規頸、胸、腹、盆腔CT骨髓活檢+穿刺乙肝相關檢查常規心電圖檢查15中國濾泡性淋巴瘤診治指南特殊情況下需要進行的檢查超聲心動圖PET/CT對FL的分期、療效判斷等方面的價值不如侵襲性淋巴瘤，可不作為初始治療前評估的常規檢查當懷疑FL向DLBCL轉化時，PET-CT有一定價值丙型肝炎相關檢查β2-微球蛋白尿酸血清蛋白電泳/免疫球蛋白定量16中國濾泡性淋巴瘤診治指南FL的療效評價標準(非PET-CT)治療反應體查淋巴結淋巴結腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常未經證實的完全緩解正常正常正常不確定正常正常縮小75%以上正常或不確定部分緩解正常正常正常陽性正常縮小50%以上縮小50%以上無關肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關進展肝/脾增大，出現新病灶出現新病灶或原有病灶增大出現新病灶或原有病灶增大復發ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:124417中國濾泡性淋巴瘤診治指南修正的療效評價標準(含PET-CT)療效定義結內腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET陰性的任何大小淋巴結2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結節消失重復活檢結果陰性；如果形態學不能確診，需要免疫組化結果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小≥50%；其他結節大小未增加a）治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個PET陽性病灶b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結節SPD（或單個結節最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標準；細胞類型應該明確SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-8618中國濾泡性淋巴瘤診治指南修正的療效評價標準(含PET-CT)療效定義結內腫塊肝、脾骨髓疾病穩定未達完全緩解、部分緩解或進展a）治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；b）FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復發或進展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現任何徑線>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發或復發SPD，最大垂直徑乘積之和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-8619中國濾泡性淋巴瘤診治指南濾泡性淋巴瘤的治療指征及一線治療推薦20中國濾泡性淋巴瘤診治指南局限期濾泡性淋巴瘤的一線治療推薦3級FL為侵襲性淋巴瘤，應按照DLBCL的治療原則處理放射治療可治愈，應盡早開始治療21中國濾泡性淋巴瘤診治指南晚期濾泡性淋巴瘤的一線治療III、IV期或伴腹部包塊的II期觀察等待？或積極治療？全身治療如何進一步提高療效？22中國濾泡性淋巴瘤診治指南以往的晚期無癥狀性患者只能觀察等待ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362:516–2時間（年）04812162024累積生存率(%)020406080100觀察組(n=151)苯丁酸氮芥組(n=158)CD20單抗問世前，晚期無癥狀性患者立即全身治療無獲益23中國濾泡性淋巴瘤診治指南主要終點:至開始新治療時間

(化療或放療)對生活質量的影響ArdeshnaKM,etal.Blood2010;116:Abstract6.觀察等待vs.美羅華立即治療:試驗設計無癥狀的II、III或IV期FL1、2、3a級骨髓儲備功能良好95%的患者為低腫瘤負荷

隨機分組A組觀察等待n=187B組美羅華單藥

375mg/m2/周x4n=84C組美羅華單藥

375mg/m2/周x4+每2個月維持治療共2年

n=192計劃共入組360例患者24中國濾泡性淋巴瘤診治指南觀察等待vs.美羅華立即治療立即開始美羅華治療，顯著延長患者的至新治療時間ArdeshnaKM,etal.Blood2010;116:Abstract6.生活質量數據有待公布觀察等待策略已經受到挑戰！061218243036424801.0隨機分組后的時間(月）無需開始新治療的患者比例A組B組C組25中國濾泡性淋巴瘤診治指南晚期FL患者的治療指征符合臨床試驗標準有B癥狀有終末器官損害風險淋巴瘤繼發的血細胞減少巨大腫塊持續腫瘤惡化患者意愿26中國濾泡性淋巴瘤診治指南晚期FL患者的一線治療選擇中國濾泡性淋巴瘤診治指南體質好，相對年輕8R+6CHOP8R+6CVP氟達拉濱+美羅華美羅華+FND方案不能耐受聯合化療美羅華單藥（緩解率50%-60%，CR率30%）單藥化療美羅華聯合單藥化療美羅華聯合放射免疫治療278周期美羅華聯合化療大大延長了患者的總生存MarcusR,etal.Blood2005;105:1417;HeroldM,etal.Blood2006:484;HiddemannW,etal.Blood2005,106(12)研究名稱研究方案隨訪無病生存總生存M390218R-CVPvs.CVP53月34月:15月(TTP)(p0.0001)(4年)83%vs.77%(p=0.029)GLSG20006-8R-CHOPvs.CHOP50月60月:29月(TTF)(p0.0001)(5年)90%vs.84%(p<0.0001)M390238R-MCPvs.MCP48月未達到:29月(PFS)(p0.0001)(4年)87%vs.74%(p=0.016)28中國濾泡性淋巴瘤診治指南濾泡性淋巴瘤的維持治療29中國濾泡性淋巴瘤診治指南為什么要進行維持治療？濾泡性淋巴瘤的自然病程

反復復發或長期不緩解治療后緩解時間隨復發次數增多而縮短維持治療的目的加深緩解程度(PRCR)提高總體生存益處1-31GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:5233030中國濾泡性淋巴瘤診治指南PRIMA研究設計PD/SD退出研究美羅華維持治療375mg/m2

每2個月1次共2年?（N＝505）觀察?（N＝513）CR/CRuPR以1:1*的比例進行隨機化免疫化療8x美羅華+

8xCVPor6xCHOPor6xFCM無治療史、高度腫瘤負荷的濾泡性淋巴瘤（N＝1217）誘導治療維持治療入組*對誘導后的緩解率、化療方案和患者的地理分布進行分層。?兩組患者均接受同等的臨床、生物學和CT掃描評估；均接受為期5年的隨訪。Salles,GA,SwymourJF,FeugierP,etal.JClinOncol28:7s,2010(Suppl;abstr8004)31中國濾泡性淋巴瘤診治指南美羅華維持治療

使更多患者維持或進一步獲得完全緩解Sallesetal.,Lancet2011CR：完全緩解Cru：未證實的完全緩解

PR：部分緩解33中國濾泡性淋巴瘤診治指南亞組分類95%CIsHR*N1018624394216370431768222287212900.38–0.640.33–0.620.19–0.770.31–0.590.38–0.700.490.450.590.380.390.610.430.690.510.520.450.39–0.900.29–0.72All<60≥60FLIPl=2FLIPl≤1FLIPl≥3R-CHOPR-CVPR-FCMCR/CRuPR0123對誘導的反應誘導化療FLIPl指數(CRF)年齡所有傾向維持傾向觀察危險率(HR)0.25–0.610.43–0.870.44–1.080.13–2.07SallesG,etal.JClinOncol2010;28:Abstract8004.FL各亞組患者均可獲益于美羅華維持治療34中國濾泡性淋巴瘤診治指南誘導+維持是濾泡性淋巴瘤的

標準整體治療策略中國指南推薦(1類推薦)一線或二線誘導治療緩解后的FL患者均需接受美羅華維持治療美羅華375mg/m2，每2月重復，共維持2年2011NCCNNHLClinicalPracticeGuidelines.FOLL-B1of335中國濾泡性淋巴瘤診治指南復發性濾泡性淋巴瘤的治療36中國濾泡性淋巴瘤診治指南復發性濾泡性淋巴瘤的治療FL有向其他侵襲性淋巴瘤轉化的傾向，在難治性FL開始治療前，懷疑有轉化的患者應重新活檢，PET/CT有一定價值一線治療后長期緩解、無轉化的患者：可沿用原先的一線方案早期復發(<12個月)：選用非交叉耐藥方案37中國濾泡性淋巴瘤診治指南復發性FL的挽救治療方案美羅華+CHOP(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松)美羅華+氟達拉濱為基礎的方案美羅華+CVP(環磷酰胺、長春新堿、強的松)放射免疫治療美羅華治療復發性FL有效率仍可達45%左右，CR率6%，聯合化療時有效率更高38中國濾泡性淋巴瘤診治指南轉化性濾泡性淋巴瘤的治療39中國濾泡性淋巴瘤診治指南轉化性濾泡性淋巴瘤的臨床特點20%-70%的FL可轉化為更具侵襲性的NHL，15年后轉化風險有所下降轉化風險不受FL是否曾經接受治療而影響轉化類型以DLBCL最為常見，發生率為每年2%-3%轉化后的預后較差，中位生存期10-18個月FDG-PET