淺談新藥開發藥品注冊的基本流程

新藥研究的基本內容主要內容新藥研發常見問題及關注點新藥研究的基本內容與新藥注冊流程藥品注冊的概念

(registrationofpharmaceuticals)藥品注冊:是指國家食品藥品監督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行系統評價，并決定是否同意其申請的審批過程。藥品注冊是國際上通行的藥品管理的一種手段，是各國政府為確保人體用藥安全有效所采取的必要控制措施。藥品注冊的過程實質上是一個藥品認證的過程。“藥品認證”，是指藥品監督管理部門對藥品研制、生產、經營、使用單位實施相應質量管理規范進行檢查、評價并決定是否發給相應認證證書的過程。磺胺酏劑事件:釀成107人死亡的災難反應停事件:1.2萬畸形兒案例一在九十年代中期，襄樊市老河口市一名張醫生,發明了一種抗腫瘤藥物，在小范圍試用，取得了較好的效果，張醫生對此“化學物質”申請了專利，為此，襄樊市市委書記親自批復，將其從老河口市調至襄樊市，并分配了住房，安排子女工作，此品種在北京一研發機構做過相關的毒理研究,并在襄樊市衛校辦了一個生產此生物制品的生產車間，生產了上千瓶藥品，賣給病人使用，后因此藥品無生產批準文號，被襄樊市藥監局緊急叫停，一直停產。至2003年該專利發明人找到湖北制藥廠，希望能合作開發此藥，并稱，此項目若開發成功，可獲國家一類新藥。對此項目的開發,你的觀點是什么?開發思路是什么?新藥研究開發過程新藥發現通過計算機藥物分子設計或通過植物、動物、礦物、微生物、海洋生物等各種途徑獲取新的化學物質，在特定的體外或體內藥物模型上進行篩選評價，發現具有新穎結構類型和顯著藥理特性的先導化合物新藥篩選合成一系列與先導化合物結構類似的物質，進行定量構效關系研究，以優化化合物的治療指數，選擇一個最佳化合物作為臨床候選藥物臨床前研究重點解決新藥的安全性問題。包括化學、物理性質、藥理性質、藥代動力學研究、毒理性質研究、處方前研究新藥臨床研究主要為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗，其任務是在人體上確證新藥的療效與安全性，同時再結合完成相應的藥理及藥學方面的工作，研究到這個階段，可申請“新藥申請”新藥申請注冊在完成臨床前和臨床研究后，可以提交新藥申請。SFDA審批一個新藥申請意味著所提交的全部數據足以表明這個新藥是安全、有效、質量可控。新藥上市監測新藥上市并未結束對藥物的研究，Ⅳ期臨床試驗及新藥監測期的ADR監測，都是保證人們用藥安全有效而采取的必要措施。新藥發現是新藥研發的起點和前提新藥發展臨床前研究和臨床試驗是新藥研發的關鍵和重點新藥上市新藥研發的驗證和補充新藥主要研究階段研發的內容及技術要求

Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期初步臨床藥理學及人體安全性評價初步評價藥物對目標適應證的治療作用和安全性驗證藥物對目標適應證的治療作用和安全性，評價利益和風險新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段，是考察廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應；評價利益與風險；改進給藥劑量生物等效性試驗化學藥物臨床藥代動力學研究指導原則化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究指導原則化學藥物臨床試驗報告結構與內容技術指導原則化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則新藥臨床研究主要研究內容技術要求新藥研發的質量管理新藥發現新藥篩選新藥臨床前研究新藥臨床研究新藥申請注冊新藥上市GLP(Goodlaboratorypractice)藥物非臨床研究質量管理規范GCP(Goodclinicalpractice)藥物臨床研究質量管理規范新藥生產GMP(Goodmanufacturingpractice)藥品生產質量管理規范GSP(Goodsupplypractice)藥品經營質量管理規范《藥品注冊管理辦法》明確藥品注冊的工作程序，這些工作程序保證了注冊過程中的質量管理GLP：提高藥物非臨床研究的質量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性。基本內容包括：濕件、硬件和軟件GCP：是臨床試驗全過程的標準規定，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析總結和報告。該標準要保證試驗結果的準確、可靠，并保證受試者的權利、整體性和隱私受到保護。GMP：防止差錯，防止交叉污染GSP：藥品經營企業必須圍繞保證藥品質量的宗旨，從藥品管理和人員、設備、采購、入庫、儲存、出庫、銷售等環節建立一套完整的質量保證體系。新藥上市流程質量管理要求質量管理內容新藥研發的質量管理一切行為有標準

一切操作有記錄

一切過程有監控

一切差錯可追溯新藥注冊資料要求（三）藥理毒理研究資料16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學試驗資料及文獻資料。18.一般藥理學的試驗資料及文獻資料。19.急性毒性試驗資料及文獻資料。20.長期毒性試驗資料及文獻資料。21.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。22.復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23.致突變試驗資料及文獻資料。24.生殖毒性試驗資料及文獻資料。25.致癌試驗資料及文獻資料。26.依賴性試驗資料及文獻資料。27.非臨床藥代動力學試驗資料及文獻資料。

（四）臨床試驗資料28.國內外相關的臨床試驗資料綜述。29.臨床試驗計劃及研究方案。30.臨床研究者手冊。31.知情同意書樣稿、倫理委員會批準件。32.臨床試驗報告。新藥臨床前試驗的申報與審批流程申請人完成臨床前研究，填寫《藥品注冊申請表》，向PFDA報送有關資料PFDA形式審查，符合要求受理，出具《藥品注冊受理通知書》PFDA自受理5日內組織對研制情況及原始資料現場核查，對申報資料初步審查PFDA自受理申請后30日內完成對研制情況審查等，將資料審查意見、現場核查報告以及申報資料送交CDE技術審評，并通知申請人CDE組織醫學、藥學等人員對申報資料進行技術審評（90/80日）SFDA審批（20日）《藥物臨床試驗批件》10日內送達《審批意見通知件》10日內送達申請人4個月內一次性補充資料CDE對補充資料技術審評（30/27）日）生物制品抽取3個批號樣品，送藥檢所檢驗，檢驗報告寄CDE，并送申請人案例一的分析項目完成了新藥篩選階段的工作，具開發前途。臨床前研究內容不完整，研究未按GLP要求，需重新進行臨床前的安全評價。需按GCP的要求組織臨床工作。需按新的藥品注冊管理辦法組織申報資料的編制整理并完成注冊。項目具有開發的前景但目前所做的研究工作不規范，開發周期長（8-10年），研究投入大（千萬級的投入），有一定的開發風險。在當今世界上，發現一個新藥后，臨床前藥理毒理學研究平均3年，臨床研究平均需要5年，審批上市平均需要2年，三者相加平均10年；而耗資平均約需3-5億美元。而且一個新化合物能最終成為新藥上市的概率僅為1/10000。據資料統計，平均每年研究出10000個新化學實體，可以初步篩選出大約200個（成功率為2%）進入臨床前動物實驗；通常有一半（成功率50%）不能通過安全評價，剩下的100個可以進入臨床試驗階段；臨床試驗再淘汰90%，大約只有10種新藥可獲準注冊上市；再經過監測期，可能只剩下1-3種新藥能得到臨床界的認可。

1994年在國外上市，2002年發現其嚴重的肝腎不良反應，SFDA進行公告。項目停止，前期已投資200—300萬元據美國食品和藥物管理局統計，自“奈法唑酮”1994年開始銷售以來，該局接到了至少55例肝功能衰竭病例和39例肝臟受損不太嚴重的病例。在肝功能衰竭病例中，20人先后死亡。2002年，食品和藥物管理局在“奈法唑酮”標簽上添加了傷肝警告，但同時堅稱肝中毒屬于罕見風險，向病人發出警告就足可避免。世界衛生組織和加拿大藥管當局去年比較了一些暢銷抗抑郁藥，結果發現只有“奈法唑酮”與肝臟嚴重受損有關。案例二：國家二類新藥鹽酸奈法唑酮新藥開發藥品注冊的分類藥品注冊申請包括：新藥申請仿制藥申請進口藥品申請補充申請和再注冊申請。

案例三:緊急避孕藥諾爽的開發申報過程一波三折左炔諾孕酮片諾爽用于緊急避孕的生物等效性研究--《華中科技大學學報(醫學版)》2003年01期【摘要】：目的驗證左炔諾孕酮片(諾爽)用于緊急避孕的臨床效果。方法以北京紫竹藥業有限公司生產的0.75mg左炔諾孕酮片(毓婷)為參比制劑,采用隨機雙盲對照試驗,觀察0.75mg左炔諾孕酮片(諾爽,由湖北中天愛百顆藥業有限公司提供)用于緊急避孕的臨床效果及副反應。征集無保護性生活后72h內要求緊急避孕的健康婦女142例,試驗組和對照組各71例,服藥方法皆為口服0.75mg左炔諾孕酮1片,12h后再服0.75mg左炔諾孕酮1片,總劑量為1.5mg。服藥后按時隨訪并觀察藥物副反應及下次月經情況。結果對照組(毓婷)有1例妊娠從藥害事件看注冊研究中具體問題立題依據不足資料不真實輔料來源不合法“改變”時未找準研究的重點

近年來出現的嚴重臨床問題，如：

亮菌甲素事件、欣弗事件、靜脈用免疫球蛋白事件、中藥注射劑事件--魚腥草素鈉、刺五加注射液、茵梔黃注射液、葛根素注射液、雙黃連注射液等。

從事藥品研發的人自己不敢用自己生產的藥，原因是什么？

在研發、報批、注冊、生產、檢驗、使用、再評價上到底存在什么問題？

藥品研發曾經的迷失！

“我們已經走得太遠，以至我們忘記了我們為什么要出發！”libalun紀伯倫《先知》于丹說：我們已經走得太遠，以至于忘了來時的路。藥品再注冊不容忽視的意義與必要性.

化學全合成的魚腥草素鈉及新魚腥草素鈉不良反應報告給藥途徑病例報告總數嚴重病例報告過敏性休克死亡靜脈注射83236155肌內注射16000具有抗菌、消炎、免疫調節三大功效，素有金牌中藥抗生素之稱實驗室分析研究結果魚腥草注射液（9個企業，19批次）含輔料聚山梨酯80的量為0.07～0.59%表明:不同企業生產的魚腥草注射液中輔料聚山梨酯80的含量相差8倍,聚山梨酯80的添加存在一定的隨意性無論是國產的還是進口的輔料聚山梨酯80,均可引發豚鼠和犬的陽性反應與生產廠家交流時提出的幾點建議：1、鑒于魚腥草本身（植物提取的鮮草油或干草油和全化學合成的新魚腥草素鈉）均不能引發豚鼠和犬的陽性反應，而輔料聚山梨酯80卻能引發，而且存在一定的量效關系，建議生產單位應從效益與風險兩方面來考慮是否必須使用聚山梨酯80作為助溶劑。2、若生產廠仍需使用聚山梨酯80，則應研究制定可有效保證魚腥草注射液及合成魚腥草素鈉注射液安全的質量標準，并經動物驗證和臨床驗證后再討論可否恢復靜脈注射途徑。3、肌注用魚腥草注射液裝量少（2ml），且聚山梨酯80不直接進入靜脈，臨床上不良反應也較少，故經過生產廠申請、現場考核、質量標準復核、樣品檢驗，修改說明書等步驟，于2007年已開始恢復符合要求的企業生產肌注魚腥草注射液。欣弗事件----生產工藝欣弗系安徽華源生物藥業有限公司生產的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液2006年7月青海、黑龍江、吉林、湖南等14個省發生了批號較為集中的170多例突發高燒、寒顫、低血壓、肝腎損害、休克，其中8例死亡的嚴重的藥品不良事件。1、檢驗結果：無菌、熱原不符合規定2、調查結果：生產企業未經驗證、也不申報，擅自改變滅菌工藝導致最終成品同一生產批次不均一地污染了致病菌（肺炎克雷氏菌）3、檢出的難度當污染率為1%時，抽樣20瓶，通過無菌檢查的可能性為88%當污染率為0.1%時,抽樣20瓶,通過無菌檢查的可能性為98%即當污染率為0.1%時,要有95%以上的可信度檢出其無菌不合格,需至少檢驗3000瓶欣弗事件----生產工藝

肌肉給藥引起嚴重組織病理改變-不同品種刺激相同

如：克林霉素磷酸酯注射液、維生素C注射液、紫杉醇注射液等。同一品種刺激不同：

甘草酸二銨A廠→肌肉有刺激B廠→肌肉無刺激

省藥檢所試驗與復核中發現的問題紫杉醇注射液肌肉刺激嚴重克林霉素磷酸酯刺激性嚴重健康的動物

大量的仿制藥品存在安全隱患。每周都有不良反應病例報道！

“合格的”藥品會殺人！

《中國醫藥報》如何理解藥品質量的“安全、有效與可控”6個字？在新藥研發中我們應該關注什么？藥品注冊的關注點2007年10月1日頒布的《藥品注冊管理辦法）分15個章節、6個附件對其做了全面要求。目的是進一步規范藥品注冊行為。

在總則中第三條：藥品注冊，是指國家食品藥品監督管理局根據注冊人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。藥品注冊關注點

需要站在新的高度：關注工藝與處方關注原料與輔料關注劑型與標準關注安全與有效關注質量與可控問題與關注-安全有效與可控中國特點：17.2萬個批文。其中15萬為地升國標品種，難以評價。每年低水平重復品種以數千或萬計（真正屬于我國自主創新的只有19種，有16種是中藥，3種是生物制藥，而注冊的西藥中沒有一種是自主創新的）。美國FDA批文每年以百計。美國新藥無分類，我國分N類。新藥的再定義：“新藥”指未曾在中國境內上市銷售的藥品。而已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑或增加新適應癥，將不再按照新藥管理，不再視為新藥注冊審批。“換湯不換藥”不算新藥。--新的注冊辦法有了新的要求，門檻的提高

藥品注冊新要求省局提出新藥研發六條指導意見

促行業科學發展(以人為本，不能以犧牲人的生命為代價的發展）

(來源（）為引導企業進一步做好藥品研制、注冊申報工作，促進新藥研發科學發展，省食品藥品監督管理局經過深入調研，提出六條指導意見：1、新藥開發須提高標準國家已經啟動“藥品標準提高行動計劃”，制定了“化學藥品標準與國際接軌”、“中藥標準提升、更加安全可控”的發展目標，正有計劃、有步驟地全面提高上市藥品標準。這對企業注冊申報新藥品種提出了更高的要求，為此，企業要更加重視新藥研發工作。要加大研發投入，加快人才引進，加強創新能力建設，提高新藥研發水平。要不斷開發新產品，擁有核心技術，提高藥品標準，增強競爭力。

2、新藥開發重在創新

支持創新，抑制和減少低水平重復。過渡期品種集中審評的情況是，化藥5、6類和中藥8、9類通過率約為20%，低于新藥注冊申報整體通過水平。對于創制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥，國家實行特殊審批政策，給予政策傾斜。因此，省內各藥品研究、生產企業應以政策為導向，突出自主創新，研制出更多新藥。3、改劑型品種要體現臨床優勢，仿制藥應與被仿制藥品一致。改劑型品種，要在品種立題依據上對開發價值、臨床價值進行評估及在質量對比研究等方面體現改劑型的優勢。仿制藥要做到仿品種，而不是仿標準，應當明確被仿品種情況并提供充分的研究資料，證明仿制藥與被仿品種在藥用物質基礎或安全性、有效性等方面的一致性。否則，很難獲批。4、嚴格按照技術指導原則進行藥品研發工作國家正在改變現在申請人可以多次補正申請資料的工作方法，