重金屬致毒的化學機理

材料化學1班金屬毒性與金屬-生物分子配體的特殊結構化學結構原理在金屬致毒機理中的應用目錄12目前人體內發現的60余種元素中,27種有確鑿證據表明它們參與了生物化學過程,稱之為生命元素。另有一類危害人體健康的便是毒性元素。它們在周期表中的位置反映出兩類元素在化學結構上的區別。如圖1[1]所示,大多數必需元素居于周期表前部,除I,Mo外,全部在前面34種元素之中。有害元素則幾乎都位于周期表后部,除Be外,它們都在第5和第6周期的后段,屬于重金屬元素生物大分子內和生物大分子間的各種相互作用有:生物大分子內和生物大分子間的各種相互作用有:①高強度、定向性的共價相互作用;②分子內荷正電與荷負電部位的靜電作用;③具有方向性的氫鍵作用;④非鍵原子間的色散作用;⑤疏水鍵作用。大分子中疏水的側鏈將盡量避免與水分子接觸而形成疏水區。疏水區周圍的水分子便排列有序而使能量升高。當分子內或分子間的2個疏水部位靠近時,一部分有序排列的水分子被擠出,又成為無序狀態,體系的熵值便會增加,自由能下降,從而使兩疏水部位的“結合”穩定化。這種結合就稱為疏水鍵共價鍵決定大分子的一級結構,其他相互作用則構成大分子的次級鍵。在發生構象變化或分子變形時,這些次級鍵易斷裂破壞,使分子運動中存在較多自由度。在這種多級作用的基礎上,生物大分子配體具有剛性與柔性相結合的特點。剛性指成鍵原子間固有的鍵長與鍵角并不輕易變形,只有微小的相對振動。柔性指局部區域非化學鍵作用的變化,它將導致構象改變圖2[2]為Cd(Ⅱ

)-金屬硫蛋白的簇狀結構。金屬Cd(Ⅱ)周圍結構是相對剛性的,其他無規則連接部分則是

柔性的金屬致毒機理在分子水平上的3種類型攝入的有害金屬阻礙生物大分子的重要功能;有害金屬取代生物大分子中的必需金屬,使其喪失生物活性;有害金屬改變生物大分子活性部位的構象,從而改變其生物活性生物分子的吸收選擇性與金屬離子結構生物配體分子在吸收金屬陽離子時,賴以識別和選擇的基本因素,有離子的電荷與大小,以及由離子電子結構決定的對配位原子的親合性這樣,在有機體對陽離子的吸收中,一些重金屬離子便可能通過電荷相同,電子構型相似,離子半徑相近的必需金屬離子的吸收途徑進入有機體內。對于一些能迅速形成金屬有機化合物的重金屬,例如汞的烷基化合物一甲基汞、二甲基汞等,由于對細胞膜的親合性,比二價離子更容易通過細胞膜,有機體對這類化合物的選擇性就更低。另外,生物大分子眾多配位點中的“軟堿”(如S2-,-SH等),與屬于“軟酸”及“中界酸”的Hg2+,Cd2+,Pb2+之間的親合作用,也是這些重金屬元素進入有機體的重要渠道進入有機體的重金屬元素,在與生物大分子的配位結合中,以各種方式破壞或干擾了有機體的正常生理活動。下面的例子具體說明這一問題。化學結構原理在金屬致毒機理中的應

用

Pb(Ⅱ)對Ca(Ⅱ)的抗拮作用Pb(Ⅱ)對Ca(Ⅱ)的抗拮作用生物體內的硬組織(骨胳、牙齒等)稱為生物礦物。由鈣參與的生物礦化是生物體內進行的重要無機化學反應。生物體從環境中攝取的Ca2+,大部分被轉化成難溶鹽。難溶鹽的生成與溶解構成了鈣化與脫鈣的可逆過程:Ca2++CO2-3

鈣化脫鈣與Ca2+電荷相同,半徑相近的Pb2+有機體在吸收時并無很高的選擇性,而Pb2+較大的半徑使得它與PO3-4的匹配比其他陽離子更好(半徑比效應)。它們形成的難溶磷酸鹽導致了基本生物陰離子水平降低,從而使有機體鈣化與脫鈣的可逆平衡失控,硬組織的生理性強度便會受到影響這個過程需要觸突膜兩側離子濃度維持不均衡狀態(形成一種化學電勢),這是由腺苷三磷酸(ATP)裂變的能量維持的。該裂變通過ATP酶實現。作為生物體內多種酶活化劑的鈣調蛋白CaM也是ATP酶的活化劑。但通過Ca2+吸收途徑進入體內的Pb2+,卻強烈抑制ATP酶的活化,而破壞觸突膜兩側正常電勢,導致神經系統的鉛中毒取代金屬的配鍵構型對鋅酶活性的影響作為生物體必需的微量元素,鋅參與了各種酶的組成或作為酶的激活劑。鋅與生物分子配位結合時,配位鍵的空間構型常取四面體型,這種指樣結構被稱為鋅指結構。它在鋅元素的生理功能中起著特殊的結構上的作用以碳酸酐酶為例,Co2+,Ni2+,Cd2+,Hg2+,Pb2+都可能取代碳酸酐酶中的Zn2+,但取代結果卻有很大差異:Co2+取代后的酶仍保留高活性;Ni2+的取代會降低酶活性;Cd2+,Hg2+,Pb2+的取代則使酶失去全部活性。比較這幾種離子的d電子結構,可以發現一些鋅指結構在酶活性中的作用Co2+具有3d7組態,在四面體配位場中高自旋與低自旋狀態的d電子排布完全一樣,e能級和t2能級上的電荷分布是對稱的,不引起空間構型畸變,與Zn2+(3d10)的d電子結構非常相似,見圖6-(a)(b),同時離子半徑也接近,因此可以認為,Co2+取代能保留酶活性是取代物仍然保持著鋅指結構的緣故。事實上,Co2+是Zn2+的最佳替代者。鋅酶活性部位的結構分析就是用Co(Ⅱ)光譜探針進行的。金屬同配位原子的親合性與金屬致毒金屬與生物分子結合形成的生物功能分子,既是配合物,也是酸堿加合物。金屬陽離子有價層空軌道可接受電子,被視為Lewis酸;生物分子配位點的C,N,O,S等原子,都可提供電子而作為Lewis堿。其中正電荷較少,半徑較大,外層電子被束縛較松而易變形的陽離子為“軟酸”;配位原子電負性小,半徑大,易給出電子的分子或離子為“軟堿”。根據大量實驗總結的軟硬酸堿規則指出,酸堿的軟硬程度越接近,相互之間的親合力就越強,結合也越穩定對重金屬在生物體內的貯存、代謝和輸送,以及有毒金屬的防御機制等方面,金屬硫蛋白(MT)發揮著重要作用。這是一種富含半胱氨酸的蛋白質,其中的巰基(—SH)與多種金屬有親合性。作為軟堿,膜和酶的蛋白質巰基對Hg2+十分敏感,使汞化物,尤其是烷基汞極易被生物體吸收。例如CH3Hg+能很快被紅細胞吸收(紅細胞中的谷胱甘肽也是含巰基氨基酸,在pH為1～13的范圍內,都與CH3Hg+1∶1絡合[6]),然后又迅速穿過血腦屏障,同腦細胞膜中的硫蛋白結合,致使膜的結構發生改變。這將影響膜的功能,對膜兩邊離子分布、電位及營養物的通過都造成干擾,使腦細胞受到永久性損傷。發生在日本的“水俁病”(手足麻木,聽覺障礙,視野縮小,情緒失常等)就是烷基汞造成的腦中毒病變在血紅素合成中,Pb2+對ALA-D酶的非活性效應,也跟Pb2+與—SH的親合性直接相關。ALA-D稱為“膽色素合成酶”,在血紅素合成中是關鍵性的酶。它含有8個—