質量管理體系介紹

拜耳醫藥保健有限公司/質控質檢部，王麗麗自我介紹王麗麗¤學歷：1985年獲清華大學化學學士學位¤工作經驗：13年葛蘭素制藥（重慶），4年，QA經理武田制藥（天津），1年，

QA經理1998年至今,拜耳醫藥保健有限公司，QA&QC高級經理

2拜耳醫藥保健有限公司質量保證系統原則

質量保證系統是以確保藥品一貫地符合其質量要求為目標的一系列活動的總和。

建立全面有效的質量保證系統，以避免生產及服務上的失誤及員工工作中的風險。它有效保護了消費者、公司和員工免受經濟損失及法律責任。基礎中華人民共和國《藥品管理法》中華人民共和國《藥品生產質量管理規范》《中華人民共和國藥典》BHCAG生命科學GMP手冊、方針、指南《歐洲藥典》當產品涉及出口時，相關國家的規定，如日本GMP及澳大利亞TGAGMP3質量保證管理職責工廠廠長質量控制部經理生產部經理工程部經理物流部經理采購部經理行政、后勤部負責人GMP部經理生產、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產及試驗設備包括計算機系統進行設計、安裝維護及對藥品質量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務。

根據個人經歷、經驗及相關的法律要求，制定出每個管理人員的職責！變更管理部項目管理部4拜耳醫藥保健有限公司GMP體系中國GMP規定

拜耳全球GMP手冊、政策及指南

國際通用藥典的有關要求

日本GMP

澳大利亞TGAGMP5第一章:通則

第二章:人員

第三章:廠房

第四章:設備

第五章:清潔與衛生

第六章:原料、輔料和包裝材料

第七章:生產管理

第八章:包裝和標簽

第九章:文件管理

第十章:質量管理

第十一章:自檢

第十二章:銷售記錄第十三章:投訴和藥物不良反應報告標準操作規程

(SOP)結構-441SOPsSOP系統章節的組織以中國的GMP為準(1992版)6GMP文件結構標準操作規程一般文件：與產品無關驗證總計劃及設施、系統、設備、程序及房間驗證文件工廠基本介紹專用文件：

與產品有關產品生產標準及批生產記錄母件產品、物料質量標準和分析方法政府注冊文件產品工藝驗證文件及清潔驗證文件7GMP記錄驗證記錄批生產記錄批產品、原輔料、包裝材料檢驗記錄員工培訓記錄設備記錄簿，包括使用、清潔、維護和保養、校準變更申請、批準記錄環境監測記錄及年度總結穩定性考察試驗記錄統計及總結產品年度質量總結顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產商考察及審查記錄8產品年度質量回顧目的確定一年內生產產品的質量趨勢必要時采取措施可作為生產工藝的回顧性驗證

12個月生產的所有批次的清單IPC數據的評估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍浴等）偏差報告（原因/解釋、技術評估、措施、決定）

變更拒收和返工（原因、措施和決定）檢驗數據的總結及評估

超標結果的調查（OoS）穩定性研究數據的評估（FUS,AS,LongTerm)技術投訴質量標準和檢驗程序的正確性結論，如工藝是否處于驗證的狀態，需要采取哪些修正及預防性措施（CAPA)內容生產部質量部9目的

對在生產過程中發生的差異、難以解釋的不符合產品質量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質量管理制度的一個重要方面，應對此差異進行徹底調查，并對結論和改進措施進行記錄和跟蹤。

偏差管理10責任生產主主管負負責報報告與與生產產相關關的偏偏差；；當監測測結果果超出出限定定范圍圍時，，實驗驗室負負責人人負責責提出出差異異報告告；如如純化化水或或塵埃埃粒子子數當計量量儀器器校準準不合合格或或維護護超出出時間間限制制時，，工程程部主主管負負責提提出差異異報告告；由由工程程、生生產、、QA經理共共同進進行風風險評評估，，以確確定對對所生生產的產品品質量量的影影響。。生產部部經理理負責責確認認是否否涉及及注冊冊內容容，是是否同同意生生產主主管已已采取取的措施施及需需要追追加的的措施施；QA部經理理負責責給出出評估估，負負責給給出是是否需需要采采取更更進一一步措措施；；當偏差差與其其他部部門有有關時時，相相應部部門負負責人人應提提出處處理意意見。。11當與下下列規規定發發生差差異時時，必必須立立即報報告并并作相相應記記錄（1））批記錄錄中規規定的的生產產指令令（特特別是是IPC試驗失失敗））（2））SOP的相關關規定定，及及在生生產過過程中中，發發現生生產設設備異異常、、IPC設備異異常或或使用用的生生產物物料出出現異異常（3））重大事事件（4））監測報報告在批產產品放放行之之前，，差異異報告告必須須得到到審批批。所有有有關差差異報報告的的文件件，必必須成成為批批記錄錄的一一部分分。12當發發生生下下列列事事件件或或結結果果時時，，必必須須填填寫寫差差異異報報告告1））IPC試驗驗失失敗敗10））純純化化水水供供水水系系統統2））IPC設備備異異常常11））監監測測結結果果超超出出規規定定限限度度3））生生產產設設備備或或設設施施異異常常12））在在生生產產/包包裝裝區區域域發發現現昆昆蟲蟲4））功功能能測測試試失失敗敗13））計計量量儀儀器器的的校校準準不不合合格格5））物物料料衡衡算算和和/或或產產率率結結果果超超標標14））超超出出時時限限的的維維護護6））配配方方錯錯誤誤15））一一批批內內設設備備連連續續停停止止超超過過3小小時時7）操操作失失誤16）一批批內設備備同一故故障停止止超過3次8）生生產環環境異常常17）其其他重大大事件和和結果9）缺缺少生生產文件件13每一份差差異報告告中，相相關責任任人必須須給出下下列信息息1）產品物料料號和產產品名稱稱8））發生差差異/失失敗的可可能原因因或解釋釋2）批號9））差異在在藥物的的風險性性中的分分類3）偏差差發現者者10）陳陳述是否否影響其其他的批批次4）發現現了什么么偏差11））生產主主管通知知的人員員5）偏差差發現的的時間和和日期12）通知知的時間間和日期期6）向主主管報告告偏差的的時間和和日期13）生生產是否否停止7）差異異/失敗敗的詳細細描述14）最初初采取的的措施14*差異異是否影影響注冊冊內容*是是否同同意已采采取的措措施*如需要，，其他追加加措施生產部經經理必須須給出下下列信息息：QA部經理必須給出一份綜述，包括：

*差異是否影響產品質量*對本批產品需要采取的追加措施*防止這類差異今后再次發生的措施當涉及到工程部、采購部或物流管理部等部門時：

*各部門經理必須就涉及到本部門部分的內容給出意見和相應的措施

15每個差異異報告““完成成日期””的規規定正常情況況下，即即跟蹤行行動在我我們的控控制能力力內，““完成日日期”為為15個日歷日。特殊情況況下，如如需要投投資或設設備的零零配件需需要訂購購時，““完成日日期”可以根據據不同情情況而制制定，但但不應超過過4個月月。每個偏差差報告的的“完成日日期”應在偏差差報告數數據庫中中記錄。。QA經理須在在完成的的差異報報告上簽字確認認，表示確確認相應應措施已已經落實。。16為防止再再次發生生同樣的的差異QA相關員工工每周對對措施的的落實情情況進行行追蹤生產、工工程、QA/QC及工廠廠廠長在每每兩個月月的質量量會議上上商討對對懸而而未未決及未未按期落落實的措措施。17環境監測測符合以下下規定:中國GMP(1998)及其附錄錄拜耳總部部GMP政策文件件拜耳總部部GMP指導文件件工廠內部部的SOPs監測18為什么對對環境進進行監測測?（1）確定環境境達到指指定的標標準檢測出環環境的變變化情況況當環境有有不良變變化傾向向時,確確保及及時采取取適當措措施以阻阻止或改改變監測結果果超標時時，對期期間生產產的產品品批次進進行追蹤蹤及風險險評估。。19為什么對對環境進進行監測測?（2）中國GMP(1998)第3章章,第第15款和附附錄:潔凈室(區)內內空氣的的微生物物和塵粒粒數應定期監測測，監測結結果應記記錄存檔檔。中國GMP(1998)第3章章,第第26款:倉儲區區要保保持清清潔和和干燥燥。照照明、、通風風等設設施及及溫度度、濕濕度的的控制制應符符合儲儲存要要求并并定期監監測。GMP要求:20為什么么對環環境進進行監監測?（3）中國GMP1998第3章章:廠房與與設施施廠房:環環境境整潔潔、布布局合合理，，不互互相妨妨礙(貯存區區和生生產區區有足足夠的的空間間)設施:設設計計和安安裝防防止昆昆蟲和和其他他動物物進入入的設設施充足的的照明明空氣凈凈化壓差溫度和和濕度度水池和和地漏漏人員及及物料料出入入防塵和和捕塵塵設施施與產品品直接接接觸觸的空空氣倉儲區區保持持清潔潔和干干燥稱量室室和配配料室室檢驗室室和留留樣室室儀器專專用室室特殊要要求潔凈區區的要要求一般要要求21在BHC藥廠監監測什什么?生產區區(CCD,E,F)庫房微生物物實驗驗室取樣間間試劑庫庫純化水水系統統自來水水壓縮空空氣系系統人員壓差溫度相對濕度塵埃粒子數微生物(空氣,表面,壓縮空氣,水池&地漏)物理化學檢測層流裝置–風速體檢(SOP2-003,TU.60)22微生物物監測測的行行動限限度(ActionLimit)定義:微生物物超過過一定定數量量（法法定、、內部部限度度取嚴嚴者））必須采采取糾糾正措措施取樣點點及周周圍環環境的的直觀觀檢查查清潔取取樣點點及周周圍環環境特定的的改正正措施施當檢測測結果果超出出行動動限度度時:立即報告廠廠長，，生產產部經經理，工程部部經理理和QA經理，，并填填寫差差異報報告“即時時改正正措施施”2個工工作日日內重重新取取樣連續3個工工作日日內取取樣3次調查所所有可可能受受影響響的批批次后續措措施23微生物物監測測的報報警限限度（（AlertLimit）（（1））定義:低于行行動限限度表明系系統與與通常常情況況有潛潛在的的偏差差低于報報警限限度：：不必必采取取其它它措施施高于報報警限限度：：重復復取樣樣連續3次高高于：：按超超出行行動限限度處處理當檢測測結果果超出出報警警限度度時:立即報告相相關部部門經經理5個工工作日日內重重新取取樣24微生物物監測測的報報警限限度（（AlertLimit）（2））根據歷歷史數數據計計算報報警限限度為新系系統或或沒有有歷史史數據據的系系統定定義報報警限限度ActionlevelAlertlevel(5%results≥)100BActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)A1025微生物物監測測的報報警限限度（（AlertLimit）（3））計算方方法:CCE空氣檢檢測:6個采樣樣點,檢檢測測頻率率：每每季度度兩年檢檢測數數據:48個48*5%=2.4趨大取取整3第3高高的檢檢測結結果序號1234…4445464748結果(菌落數/皿)25241918…1010500報警限限度26避免為為較差差的系系統設設置過過寬的的報警警限度度防止不不能起起到報報警應應有的的作用用避免為為良好好的系系統設設置過過嚴的的報警警限度度防止不不必要要的過過早報報警微生物物監測測的報報警限限度（（AlertLimit）（4））限制條條件:不得低低于行行動限限度的的10%不得高高于行行動限限度的的50%不包括括以下下情況況:超標準準數據據、不不可計計數數數據、、驗證證初級級階段段的數數據27如果檢檢測方方法改改變每兩年年，根根據兩兩年的的歷史史數據據更新新必要時時，根根據最最近一一年的的數據據更新新及時報報告相相關部部門并并記錄錄微生物物監測測的報報警限限度（（AlertLimit）（5））文件記記錄:檢測結結果超超出報報警限限度時時以下情情況下下，調調整報報警限限度繼續28微生物物監測測的不不良趨趨勢定義：：系統或或區域域失控控一系列列行動動限度度的超超出有影響響產品品質量量的可可能當發生生不良良趨勢勢時:記錄監監測結結果填寫偏偏差報報告立即報報告廠廠長、、生產產部經經理、、工程程部經經理和和QA經理保持可可能受受影響響的批批次處處于待待驗狀狀態29人員健康檢查30監測數據回回顧“在每一年的的開始,進進行對上上一年度的的所有監測測數據的回回顧.年度回顧報報告需要QA經理批準，，并分發發給工廠管管理組成員員.”-SOP年度監測回回顧31監測結果年年度回顧之之圖例32產品的質量和生產是不變的，并且符合注冊標準

應滿足所有的法規

針對藥品相關正式的方針和法規，任何藥品生產廠都應執行與藥品制造過程有關的變更管理系統，以保證產品產生的各個環節，所有產品的相關變更被及時運行，批準，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統應確保產品的性質保持不變。變更管理目的33上市新產品新的包裝規規格新規格（含含量）撤銷產品特定的包裝裝規格特定的規格格（含量））其它……變更所涉及到的范圍34其它產品外觀產品的成份組成/質量標準/有效期產品的生產工藝和生產過程取樣、分析檢測方法/放行程序初級包裝材料成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產商的變更包裝材料設計樣稿和內容的變更其它在政府注冊、備案的技術文件的變更技術變更35變更管理協調員變更后續行動的執行行動列表上變更行動的執行人變更行動的執行人申請者變更的發起變更過程中的協調工作，文件管理及變更行動的跟蹤變更行動的反饋變更可能涉及到的部門公司中各個部門變更執行過程中各部門的職責36提交變更申請給出變更申請編號發放變更申請表給相關部門相關部門給出各部門的反饋信息變更申請是否批準準備變更行動列表行動的落實變更的完成變更全過程的批準變更全過程完成的反饋變更執行情況的跟蹤變更程序的流程37將變更申請請表提交給給變更管理理協調員申請者發放變更申申請編號變更管理協協調員發放變更申申請表給相相關部門變更管理協協調員將信息反饋饋給變更管管理協調員員與變更有關關的部門給出是否同同意的答復復+列列出相關行行動與變更有關關的部門提出變更申申請申請者發放：獲得得批準的變變更申請+行動列列表變更管理協協調員基本信息+批準+行動列表變更管理協協調員執行變更相關部門根據行動列列表跟蹤變變更執行情情況變更管理協協調員變更行動完完成通知相關部部門行動已已經完成變更管理協協調員最終批準QA經理變更生效的的反饋相關部門批準是不批準否變更程序管理流程圖38實現變更所所需考慮的的相關行動動：驗證穩定性研究究修改SOP或相關文件件員工培訓等等舉例：對于初級包包裝材料生生產商的變變更，應考考慮的相關關變更行動動有：1.包裝工工藝驗證2.跟蹤蹤穩定性試試驗3.修改相關關文件等變更批準前的行動39

職責：

范圍：機器、技術設備和建筑物的技術改變

變更的發起工程部及機器、技術設備和建筑物的使用部門

變更執行工程部

變更可能涉及到的部門使用部門，工程部，質量部和其它相關部門

任務或措施：

再確認

再驗證

校準

風險評估技術變更40變更管理實實例變更尼膜同同素片的IPC硬度——從從70~120N變更至90~140N（變更號：：（04）028）對拜新同30mg進口成品的的公司辦公公室搬遷的的變更（變變更號：（（05））001）變更散力痛痛10片/盒的注冊冊證——從從上海羅氏氏變更至拜拜耳（變更更號：（05）010）多吉美在中中國的上市市（變更號號：（06）005）變更有效期期的計算方方法（變更更號：（06））012））根據24號號令變更拜拜唐蘋包裝裝材料的設設計（變更更號：（06））023））按照總部CCDS15的要求更改改拜新同片片（當地分分裝）的說說明書（變變更號：（（06））120）

41穩定性研究究的類型穩定性研究究42長期穩定性性研究批的選擇在中國注冊冊的新產品品－前3個試驗批批（小批量量），僅用用于注冊目目的變更要求貯存條件由于中國被被定義為氣氣候區II，因此貯存條條件為25oC2oC,60%RH5%RH如果產品在在其它國家家上市銷售售，那么應應按照那個個國家的氣氣候區制定定標準貯存條件。。試驗間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月43長期穩定性性確認研究究批的選擇新產品在市市場的投放放－大批批量生產的的前3批，，可在獲得得產品批準準文號前開開始，也可可在其后開開始。貯存條件由于中國被被定義為氣氣候區II，因此貯存條條件為25oC2oC,60%RH5%RH如果產品在在其它國家家上市銷售售，那么應應按照那個個國家的氣氣候區制定定標準貯存存條件。試驗間隔0,3,6,9,12,18,24,36,48,60個月44加速穩定性性研究(AS)貯存條件在中國常規規貯存條件件為:40oC2oC,75%RH5%RH當6個月的的穩定性試試驗結果超超過有效期期質量標準準的規定，，則應在中中間條件下下進一步做做加速穩定性試驗驗（中間試試驗）:30oC2oC,65%RH5%RH試驗間隔至少4個時間點：：0,1，2，3月，用于于批準變更更時內部決決定的依據據。0,1,2,3,6月，用于于官方注冊冊。批的選擇當產品批準準文號為試試生產，則則大批量生生產的前3批必須做做加速穩定定性試驗。。用于在中國國SFDA注冊的，試試生產的前前3批（小小批量）必必須做加速速穩定性試試驗。變更要求45跟蹤穩定性性研究(FUS)批的選擇單一規格產產品-每年一批；如果批次≥≥100，，則每年兩兩批-發生變更或或差異時多規格，且且貯存條件件相同的產產品-每個規格至至少一批-如果已有穩穩定性數據據的支持（（沒有顯著著變更），，那么可每每年輪換一一個規格來來做。貯存條件由于中國被被定義為氣氣候區II，因此貯存條條件為:25oC2oC,60%RH5%RH如果產品在在其它國家家上市銷售售，那么應應按照那個個國家的氣氣候區制定定標準貯存存條件。試驗間隔至少每年應應進行該試試驗：如0,12,24,36,60月或有效效期結束時時。要保證證最少做4個點。如果果產產品品處處方方中中活活性性成成分分不不穩穩定定，，那那么么需需要要增增加加0至至24個個月月間間的的取取樣樣點點。。如如：：0,6,12,18,24月月。。46發生生變變更更時時的的穩穩定定性性研研究究（（1））編號變更研究類型編號加速試驗長期試驗1生產地點的變更－相同設備（相同設計及操作規則）無跟蹤穩定性試驗－不同設備（不同設計及操作規則）122生產工藝的變更－規模（因子>2）12－規模（因子≤2）無跟蹤穩定性試驗－工藝（如制粒、混合順序）12－不同來源的藥物原料1跟蹤穩定性試驗－不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響）12－原料的合成路線變更研究類型根據藥物本身可行性研究－藥物原料的物理參數變更（如粒徑）3再加工的變更124包裝工藝的變更無跟蹤穩定性試驗47發生生變變更更時時的的穩穩定定性性研研究究（（2））5成份的變更－相同成份新增規格，形狀或大小變化12*

相同活性成份，不同比例12－增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+光穩定性）跟蹤穩定性試驗（生產的最初2批）－防腐劑的變更1（+防腐劑挑戰試驗）3－不同成份（如對體外的溶出有影響）136初級包裝的變更6.1固體口服制劑－相同材料、包裝規格的增減無跟蹤穩定性試驗*－新包裝材料，透濕性至少與現有的材料相同1跟蹤穩定性試驗（生產的最初2批）－新包裝材料，透濕性高于現有材料12－包材組成的變更（如更換塑料類型）126.2非口服制劑－相同材料，包裝規格的增減1跟蹤穩定性試驗*－變更橡膠塞12－變更組成（玻璃瓶或塑料瓶類型）12－材料的變更（如從玻璃瓶到塑料瓶）12*同類類或或相相關關的的批批次次可可以以使使用用。48發生生變變更更時時的的穩穩定定性性研研究究（（3））變更更后后的的穩穩定定性性研研究究類類型型類型編號存儲條件批數測試時間需提交的最少數據備注140℃

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75％1+原始類型0,1,2,3月3月比較加速試驗（至少是試生產的批量）225℃

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60％30℃

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80％40℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月6月進行中穩定性研究（盡可能是生產規模的批量，如不是，至少是試生產的批量）325℃

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60％30℃

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75％3*0,6,12,24,36,48,60,月0,6,12,24,36,48,60,月0,3,6月12月

6月

425℃

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60％30,12,24,36,60,月進行中生產批次*如已已存存在在批批準準的的已已知知藥藥物物的的穩穩定定性性資資料料，，2批批即即可可。49試驗驗項項目目試驗驗參參數數試驗驗應應包包含含那那些些在在貯貯存存條條件件變變化化時時可可能能影影響響質質量量的的敏敏感感參參數數。。試試驗驗參參數數范范圍圍應應包包含含適適當的的物物理理、、化化學學、、生生物物學學和和微微生生物物學學的的穩穩定定性性和和其其它它相相關關的的質質量量參參數數。。-物理理——化化學學特特性性外觀觀（（所所有有產產品品））顯微微鏡鏡圖圖片片（（均均勻勻性性，，粒粒徑徑及及粒粒徑徑分分布布））（（膏膏劑劑））pH值（（凝凝膠膠劑劑、、膏膏劑劑））折射射率率（（液液體體制制劑劑））崩解解（（片片劑劑））溶出出或或釋釋放放度度（（片片劑劑，，膠膠囊囊劑劑））相對對濕濕度度或或水水分分（（片片劑劑））分層層（（膏膏劑劑））-含量量（（所所有有產產品品））-降解解產產物物（（所所有有產產品品））-防腐腐劑劑（（如如果果有有））-微生生物物限限度度：：研研究究的的開開始始和和末末尾尾（（所所有有產產品品））50穩定定性性考考察察舉舉例例：達喜喜前前三三批批（（批批號號：：103191、、131192、、131193））的的長長期期確確認認穩穩定定性性試試驗驗(On-goingStability)（穩定性試驗號號：114、、115、116）變更輔料干燥燥玉米淀粉的的生產商從Cerestar至Roquette，涉及到成品拜拜唐蘋50mg的跟蹤穩定性性(FUS)（（穩定性試驗號號：1000165）出口日本產品品美克軟膏的的日本鋁管改改為本地供應應商，涉及的的加速試驗（（AS）及跟蹤穩定性性考察（穩定定性試驗號：：1000174（對比比）、1000175））力度伸管帽中中干燥劑的更更換，涉及的的加速試驗（（AS）（穩定性試驗號號：1000184（對對比）、1000185）及跟蹤穩穩定性考察51生產商管理相相關法規生產商資質認認定程序生產商審核程程序從合格的生產產商報告書進進行數據轉移移生產商的變更更管理要求生產商管理52<<藥品生產質量量管理規范>>(1998年修訂)(局局令第9號)第五章物物

料第三十八條藥藥品生產所所用物料的購入、儲存、發放放、使用等應應制定管理制制度。第三十九條藥藥品生產產所用的物料料，應符合藥藥品標準、包包裝材料標準準、生物制品品規程或其它它有有關標準，不不得對藥品的的質量產生不不良影響。第四十一條藥藥品生產所所用物料應從從符合規定的單單位購進，并按規定入入庫。相關法規（1）53《藥品GMP飛行檢查暫行行規定》(國國食藥監安[2006]165號)《全國藥品生產產專項檢查實實施方案》(國食藥監安安[2006]299號號)《整頓和規范藥藥品研制、生生產、流通秩秩序工作方案案》(國食藥藥監辦[2006]465號)《整頓和規范““三品一械””市場秩序專專項行動方案案》京藥監辦辦〔2006〕28號加強藥品生產產企業動態監監督檢查。各各省（（區、市）藥藥品監管部門門對轄區內所所有藥品生產產企業實施藥藥品GMP情況進行全面面檢查。通過過跟蹤檢查、、監督抽查和和飛行檢查等等方式，重點點檢查藥品生生產企業的以以下環節和內內容：其中（4）物料生生產商：選擇擇生產商原則則、審計內容容、認可標準準、審計人員員的組成及資資格、實地考考核確定原則則、考核周期期及執行情況況；批準及變變更生產商的的審批程序及及其執行情況況；按規定與與物料生產商商簽訂合同；；生產商資質質證明資料具具有生產商印印章；每種物物料生產商的的檔案應齊全全、完整。相關法規（2）54BAGGMP方針第20號號生產商管管理要求生產商評估生產商的批準準生產商的控制制生產商審核拜耳集團規定55拜耳公司建立立了以下5個個與生產商管管理相關SOPs10-010變更管理10-020藥品原料和成成品變化和更更改后的穩定定性測試10-069可選擇的生產產商的管理10-070生產商管理10-075外部分析報告告書上結果轉轉移11-002生產商審核拜耳公司規定56新生產商變更申請提供樣品BHC進行檢測結果BAG進行檢測調查表初審審核報告審核報告給生生產商生產商給出反反饋第2/3次審審核樣品進行穩定定性測試試機改進批準OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止Stop停止停止如果過程中有有否定項，整個過程可以以在任何進程停止。生產商資質認定程序流程圖

57出現以下變更更須通知拜耳耳公司許可證更新關鍵物料生產工藝生產車間生產設備檢驗方法包裝方式其他可能影響響產品質量因因素只有得到拜耳耳公司書面批批準才能實施施變更！生產商的變更更管理要求58生產商信息概概況生產信息人員和衛生質量保證和控控制投訴的處理生產商問卷調查表

包材生產商信息概概況質量保證系統統人員和衛生廠房和設施生產和分析設設備來料控制生產和中間過過程控制包裝，標識,儲存和發發貨成分的質量控控制缺陷物料投訴訴的管理文件原輔材料調查表附件:公司營業執照照和產品注冊冊證組織結構圖工廠平面布局局圖生產工藝流程程圖主要生產設備備和QC檢驗設備清單單該廠所生產的的產品明細成品檢驗報告告樣本與標準方法有有差異的分析析方法的明細細59生產商審核程序流程圖

60國際生產商數數據轉移的前前提條件:*批準的合格生生產商*六批可比性數數據*確認數據轉移移報告已批準準*更新檢驗規程程從合格的生產商報告書進行數據轉移本土生產商數數據轉移的前前提條件*批準為合格生生產商已5年年*2年無1批拒拒收發生*2年無嚴重投投訴*6批數據可比性性*確認數據轉移移報告已批準準*更新檢驗規程程其他要求*拜耳公司注冊冊檢測方法與與生產商采納納的歐洲/美美國/英國/日本藥典相相同*每年至少1批批進行理化微微生物全檢*如果發現檢測測結果和質量量標準存在偏偏差,需對數數據轉移進行行再次評估*可進行數據轉轉移的生產商商應每2年進進行回顧61協議通則協議內容變更管理原輔料及包裝裝材料制造，制造程程序及批生產產記錄質量控制及報報告質量協議及采購標準（1）活性成分、混混合粉、半成成品及成品需需與生產商簽簽訂質量協議議，該協議包包括文件、差異及及留樣貯存及運輸條條件委托第三方加加工藥物安全、投投訴、藥物副副反應及執行行政府規章罰則協議附錄聯系人及責任任人協議中的產品品目錄雙方質量責任任委托第三方加加工62雙方批準人日日期物料質量標準準生產商名名稱及廠廠址檢驗報告告書包裝材料料及包裝裝規格物料的標標簽運輸的托托盤要求求最少剩余余有效期期變更管理理質量協議及采購標準（2）輔料、包包裝材料料63QC的管理系系統人員的管管理儀器設備備的管理理文件的管管理試劑的管管理檢測的管管理64人員的管管理人員的資資質工作職責責的描述述人員的培培訓人員的安安全管理理65儀器設備備的管理理儀器設備備的采購購以滿足檢檢測要求求為前提提儀器日志志的建立立（logbook）儀器的安安裝驗證證及功能能測試方案報告儀器的操操作方法法及人員員培訓操作方法法SOP儀器校驗驗或性能能測試的的SOP人員的培培訓及記記錄儀器的維維護及記記錄儀器的周周期性驗驗證及再再驗證66文件的管管理文件的種種類SOP，，標準操作作規程技術注冊冊文件（（質量標標準，檢檢驗規程程）原始記錄錄及報告告文件的培培訓及記記錄原始數據據的管理理實時填寫寫檢查復核核批準存檔超標結果果調查67超標結果果（OoS）的定義義適用于被被測產品品超出檢檢驗標準準時的以以下所有有情況：：放行實實驗、穩穩定性試試驗包括括常溫穩穩定性實實驗適用于對對下列物物料的定定性、定定量分析析：醫藥產品品（包括括生物制制劑和醫醫療器械械）原料和賦賦形劑中間體藥物活性性組分(APIs)初級和次次級包裝裝材料不包括：：與質量量評估無無直接關關系的檢檢查有法定方方法時，，應遵循循法定方方法的相相關規定定68超標結果果（OoS）的相關關定義實驗值：：指單個個檢驗值值，經過過計算(如平平均)可可得到到報告值值報告值:（等同同于實驗驗結果））是指可可以與檢檢測標準準比較的的用于最最終報告告的分析析結果。。超標結果果：是指指超過檢檢驗標準準的有效效的報告告值。可可以是定定量的或或定性的的結果。。69超標結果果（OoS）調查的的啟動發現實驗驗結果超超標時，，實驗人人員應該該立即停停止實驗驗，保留留樣品，，溶液和和實驗儀儀器的狀狀態不受受改變。。一旦發現現實驗結結果超標標，應立立即向實實驗室主主管報告告,由實實驗室主主管或其其指定代代理人決決定下一一步所采采取的措措施開始OoS調查………70超標結果果（OoS）調查之之取樣錯錯誤調查查71超標結果果（OoS）調查之之生產過過程調查查72超標結果果（OoS）調查之之實驗室室調查結結論73超標結果果調查之之重復實實驗設計計74超標結果果調查之之質量控控制最終終報告75超標結果果調查之之年度回回顧76試劑和對對照品的的管理分類儲存存（物料安安全數據據單MSDS）固體試劑劑液體試劑劑易燃易爆爆、強氧氧化性、、還原性性，強酸酸、強堿堿及不能能混放的的劇毒試劑劑及易制制毒試劑劑單獨管管理室溫、低低溫普通、干干燥器有效期管管理配制試劑劑應有配配制方法法及記錄錄77測試的管管理LabelingLabeling貼簽Samplingrequest請驗單Sampling取樣ChemicalTest&Microbialtest化學和微微生物檢檢測Release放行Production生產使用用Complaints投訴Deviation&Oos偏差和超超標調查查Documents&Procedures文件和規規程Check雙人復核核及數據據批準Reject拒收Destroy銷毀78設備接受受功能測測試技術接收收DQ/IQ/OQ設計確認認/安裝裝確認/運行確認認Validation驗證設備清潔潔程序驗驗證技術變更更工藝驗證證Changecontrol變更控制制驗證總計計劃驗證政策策變更管理理計算機程程序驗證證分析方法法驗證驗證79驗證總計計劃目的組織和責責任定義和名名詞解釋釋技術接收收關鍵參數數校準GMP確認工藝驗證證清潔驗證證驗證/確確認方案案驗證/確確認報告告最壞條件件計算機程程序驗證證方案和報報告驗證/確確認方案案驗證/確確認報告告驗證/確確認清單單的更新新變更控制制驗證總計計劃的變變更驗證/確確認方案案的變更更工藝的變變更工廠信息息概況主要設計計原則建筑控制文件件清單SOP清單BAG方針和指指南清單單技術安裝裝及其確確認清單單工藝和過過程必要要性清單單分析方法法和確認認必要性性清單清潔驗證證測試方方法的驗驗證清單單計算機/IT系統的清清單產品信息息清單附錄80安裝確認認/運行確認認校準校準儀器器及標準準清單及及周期送外校準準儀器清清單及周周期內部校準準儀器清清單及周周期SOPs設備清潔潔設備操作作設備維修修保養儀器及設設備校準準SOPs安裝確認認/運行確認認公用工程程設施校準設備備分析儀器器廠房生產設備備驗證計劃劃報告書校準方法法風險分析析新設備的的基本清清潔報告告人員培訓訓量器具表表微生物測測試報告告設備及儀儀器校準準點清單單及周期期81產品驗證證產品的驗驗證3批連續性性生產批批次正常生產產批量驗證文件件驗證步驟清單驗證計劃設備清單

變更記錄相關文件清單

主要工藝參數取樣計劃驗證報告前瞻性驗驗證同步驗證證回顧性驗驗證再驗證驗證方案案驗證報告告82清潔驗證證

同一產品不同批次之間活性成分的殘留不同產品之間檢測接受范圍驗證計劃取樣點計劃(化學和衛生學)目檢點清單關注點取樣計劃驗證報告文件范圍清潔劑的殘留

衛生學，包括指定菌83清潔驗證證通則清潔驗證證是一貫地生產高質質量產品品的一個個基本要要素，清清潔的目目的是確確保藥品品生產開開始前設備表表面的清清潔度符符合要求求。對已驗證證的清潔潔程序的的變更要要進行控控制。如如果設備備或工藝藝發生變變更，應應考慮做做再驗證。在如下情情況下需需要驗證證與產品品直接接接觸的表表面的清清潔程序序，而驗驗證范圍圍也可能能不同：：產品變更更處方變更更劑量變更更在如下情情況下清清潔程序序需要被被評估：：在同一產產品不同同批次之之間在安裝、、維護和和修理設設備前、、后84清潔及清清潔程序序的一般般要求通常，設設備用完完后應馬馬上清潔潔；如果用水水清潔，，清潔后后系統中中應無殘殘留的水水；無論在哪哪，設備備在儲存存前應干干燥；直接接觸觸產品的的表面的的清潔必必須認真真按照已已建立的的并經過過驗證的的操作方方法進行行清潔；；操作者應應接受必必要的培培訓以確確保清潔潔過程差差異最小小；清潔程序序根據如如下情況況而有所所不同變更產品品（不同同的藥品品）配方變更更（活性性成分不不變，輔輔料不同同）強度變更更（活性性成分和和非活性性成分不不變，但但劑量不不同）同一產品品不同批批號間的的清潔設備安裝裝，維護護和維修修前、后后的清潔潔容器和其其他設備備搬離和和移入指指定生產產區域的的清潔由于清潔潔能力可可能發生生變更，，為了避避免交叉叉污染，，應規定定設備最最后一次次使用后后與清潔潔之前的的最大間間隔時間。。由于微生生物的因因素，為為了防止止再次污污染，應應規定設設備清潔潔后及下下次使用用前的最最大間隔隔時間。。85參考產品的的定義從經驗知，，在所有需需采用同樣樣清潔程序序的產品中中最難以清清潔的產品品將被指定定為為參考考產品。一一般來說，，這種產品品是在清潔潔介質中最最難以溶解解的。每一設備類類型或設備備組應指定定一種參考考產品。如果設備/設備組是是通過在線線清潔，那那么對每個個不同的清清潔程序應應指定特定定的參考產產品。86驗證循環數數活性成分的的化學分析析參考產品：：3個循循環每一個附加加的活性成成分1個循環環清潔劑的化化學分析在在參考產品品的清潔驗驗證期間，，對每一設備組組執行3個循循環驗證（（與產品無無關）微生物分析析共共進行3個循環，，其中兩個個循環在清清潔后應立立即進行，，另一個循循環在清潔潔后閑閑置置72小時時后進行（（與產品無無關）87接受標準（（1）肉眼檢查沒有產品殘殘留，某些些材料（如如特氟龍））的顏色變變化是可以以接受的。。清清潔后設設備各部件件肉眼觀察察應是清潔干燥活性成分存在于下一一產品最大大日劑量中中的活性成成分不應多多于其最小小單劑量的的千分之一一。最大污污染染將不超超過10ppm（百萬分之一一）清潔劑下一產品中中清潔劑的的最大污染染一定不能能超過100ppm。88接受標準（（2）微生物污染染培養皿或擦擦拭試驗與產品接觸觸的表面的的污染總數數不超過下下一產品可可接受微生生物量的十十分之一。。此此外，，下面的限限度決不能能超過細菌總數：：50cfu/25cm2(D級潔凈區））（cfu=菌落形成單單位）100cfu/25cm2(E級潔凈區））酵母菌和霉霉菌10cfu/25cm2金黃色葡萄萄球菌，銅銅綠色假單單胞菌，大大腸桿菌，，沙門氏菌菌不能能檢出/25cm2沖洗取樣清潔后最后后的沖洗水水