關于惡性膠質瘤術后綜合治療第一頁，共六十頁，2022年，8月28日

膠質瘤是起源于神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤，WHO將膠質瘤分為Ⅰ--Ⅳ級，Ⅲ，Ⅳ級為惡性膠質瘤，占所有膠質瘤的77.5%。近30年，原發惡性膠質瘤發生率逐年遞增，年增長率約為1.2%，老年人群尤為明顯。美國腦膠質瘤注冊中心統計每年新發病例超過14000。膠質瘤的發生是機體內部遺傳因素和外部因素相互作用的結果，具體發病機制尚不明了。第二頁，共六十頁，2022年，8月28日

膠質瘤臨床表現主要包括顱內壓增高及神經功能缺失的癥狀和體征診斷主要依靠MRI和CT影像學通過腫瘤切除術或活檢術明確病理學診斷惡性膠質瘤的治療采取以手術治療為主，結合放射治療和化療等療法的綜合治療手術可以緩解臨床癥狀，延長生存期并獲得足夠標本用以明確病例診斷和分子學水平研究放療可以殺滅或抑制殘余腫瘤細胞，延長生存。

第三頁，共六十頁，2022年，8月28日

1常規分割X線外照射

2靶區的確定

3替莫唑胺的臨床應用

4假性進展第四頁，共六十頁，2022年，8月28日前言惡性膠質瘤術后放療對生存有益3D-CRT或IMRT可保護正常腦組織，但其推高放療劑量的效果在臨床上尚未肯定放療和化療的聯合已成為惡性膠質瘤的治療趨勢1.LaperriereN,etal.RadiotherOncol.2002;64:259-73.聊城市腦科醫院第五頁，共六十頁，2022年，8月28日Walkeretal.JNeurosurg1978;49:333-43總生存期（月）A組:手術+最佳支持治療；B組:手術+BCNU；C組:手術+放療；D組:手術+BCNU+放療術后放療可延長惡性膠質瘤患者生存期總生存曲線中位總生存期：A組=3.2個月B組=4.3個月C組=8.1個月D組=8.0個月ABCD總生存率（%）河南省腫瘤醫院第六頁，共六十頁，2022年，8月28日術后放療顯著延長惡性膠質瘤患者生存作者N隨機分組中位生存期（周）PAndersenActaRadiolOncolRadiatPhysBiol1978108支持療法RT1523<0.005Survivalat6mosWalkerJNeurosurg1978135支持療法RT14360.001WalkerNEnglJMed1980229CTRT31370.003KristiansenCancer1981118支持療法RT+/-CT2347<0.05Sandberg-wollheim1991171CTRT+CT42620.028河南省腫瘤醫院第七頁，共六十頁，2022年，8月28日一、常規分割的X線外照射河南省腫瘤醫院第八頁，共六十頁，2022年，8月28日常規分割X線外照射術后2-4周內盡快開始放療常規分割次，5次/周;6-10MV電子直線加速器X線外照射標準劑量:60Gy/30-33次SRS：(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質瘤術后首選治療方式河南省腫瘤醫院第九頁，共六十頁，2022年，8月28日手術至放療的間隔（周）中位生存期（周）生存時間損失（周）25804544649984711104414IrwinC,wtal.JNeurooncol.2007Dec;85(3):339-43.術后放療的延遲時間越長，患者生存期越短

術后盡早放療有效提高療效河南省腫瘤醫院第十頁，共六十頁，2022年，8月28日標準放療劑量：60Gy，分割30-33次ChrisIrwin，JNeurooncol(2007)85:339–343接受60Gy治療的GBM患者的中位生存時間是58周河南省腫瘤醫院第十一頁，共六十頁，2022年，8月28日分割方式的改變對生存率無影響（I級證據）

CarstenN,etal.StrahlentherOncol2004;180:401-407.治療方法2年生存率（95%CI）P值常規分割放療15%（11.5-18.5%）0.055改變分割方式的放療13%（10-16%）不同分割方式的放療對惡性膠質瘤的治療結果比較河南省腫瘤醫院第十二頁，共六十頁，2022年，8月28日近距離放療增加劑量并無獲益

BTCG8701：常規外照射后行定向植入125I以增加放療的局部劑量，并不能延長患者的長期生存（I級證據）總生存曲線總生存期（周）SelkerRG,etal.Neurosurgery2002;51:343–355.p=0.101I-125+BCNU(n=133)BCNU(n=137)中位生存期=68.1周中位生存期=58.9周總生存率河南省腫瘤醫院第十三頁，共六十頁，2022年，8月28日3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益（II級證據）ChanJL,etal.JClinOncol2002;20:1635-1642.IMRT推量（患者數）中位生存期（月）1年生存率（%）70Gy（n=20）13.960.580Gy（n=55）12.950.190Gy（n=34）11.747.1不同推量的IMRT對惡性膠質瘤的治療結果比較河南省腫瘤醫院第十四頁，共六十頁，2022年，8月28日適形放射治療(MLC)河南省腫瘤醫院第十五頁，共六十頁，2022年，8月28日適形放射治療(MLC)河南省腫瘤醫院第十六頁，共六十頁，2022年，8月28日體積-劑量直方圖（DVH）評價河南省腫瘤醫院第十七頁，共六十頁，2022年，8月28日SouhamiL,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2004;60:853-860.RTOG9305：常規放療輔以BCNU后，繼續給予SRS并不能延長GBM患者生存期（I級證據）總生存曲線總生存率（%）SRS治療不能延長GBM患者生存期河南省腫瘤醫院第十八頁，共六十頁，2022年，8月28日SRS可使復發GBM患者生存獲益StephanieE.Combs,M.D.Stereotacticradiosurgery(SRS):treatmentoptionforrecurrentglioblastomamultiforme(GBM).Cancer2005;104:2168–73.SRS后的總生存率（6個月時為72%，12個月時為38%）SRS適用于常規外照射后的推量或作為復發腫瘤治療的選擇方式之一，此治療對體積較小的腫瘤有優勢

河南省腫瘤醫院第十九頁，共六十頁，2022年，8月28日總結術后早期放療能有效提高惡性膠質瘤的療效標準放療總劑量為54-60Gy，30-33次分割一定劑量范圍內，增加腫瘤照射劑量并不能獲益分割方式的改變對生存率無影響采用近距離放療增加劑量并無獲益3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益SRS適用于常規外照射后的推量或作為復發腫瘤治療的選擇方式之一河南省腫瘤醫院第二十頁，共六十頁，2022年，8月28日二、靶區的確定河南省腫瘤醫院第二十一頁，共六十頁，2022年，8月28日局部放療對于惡性膠質瘤患者，局部照射和全腦照射的治療結果無顯著差異（I級證據）PhillipsC,etal.RadiotherapyandOncology.2003;68:23-26.總生存曲線河南省腫瘤醫院第二十二頁，共六十頁，2022年，8月28日靶區的確定綜合所有影像學上顯示的腫瘤及相關水腫，并外擴足夠的邊界對于強化的高級別膠質瘤，最初的CTV為強化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并再外擴約2cm，而后縮野推量時，僅包括強化腫瘤外2cmPerez,Brady's.PrinciplesandPracticeofRadiationOncology.5thEdition.726.河南省腫瘤醫院第二十三頁，共六十頁，2022年，8月28日三、替莫唑胺（TMZ）的應用河南省腫瘤醫院第二十四頁，共六十頁，2022年，8月28日替莫唑胺-新型烷化劑，

具有卓越藥理學特性生理pH自發水解，通過DNA甲基化誘導腫瘤細胞調亡口服方便，生物利用度接近100%有效透過血腦屏障，迅速進入腦脊液，直達腫瘤病灶無蓄積性毒性耐受性良好，不良反應可預測河南省腫瘤醫院第二十五頁，共六十頁，2022年，8月28日GBM替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個周期的TMZ輔助化療MGMT啟動子甲基化者獲益更多河南省腫瘤醫院第二十六頁，共六十頁，2022年，8月28日試驗一高劑量放療條件下：

替莫唑胺同步放化療優于單純放療河南省腫瘤醫院第二十七頁，共六十頁，2022年，8月28日研究背景對于高級別的惡性膠質瘤的治療，HD-CRT(大劑量放療，≥70Gy)是其中的治療方案之一研究的目:比較替莫唑胺同步放化療與單獨HD-CRT的療效WatkinsJM

etal,JNeurooncol(2009)93:343-348河南省腫瘤醫院第二十八頁，共六十頁，2022年，8月28日研究方案JohnM.Watkinsetal,JNeurooncol(2009)93:343-348HD-CRT大劑量放療（78Gy）泰道?劑量：標準方案河南省腫瘤醫院第二十九頁，共六十頁，2022年，8月28日JohnM.Watkinsetal,JNeurooncol(2009)93:343-348替莫唑胺同步放化療優于單獨放射治療河南省腫瘤醫院第三十頁，共六十頁，2022年，8月28日試驗二替莫唑胺同步放化療+替莫唑胺輔助化療

優于

單純放療+替莫唑胺輔助化療河南省腫瘤醫院第三十一頁，共六十頁，2022年，8月28日治療方案DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50注：a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療

b.替莫唑胺同步放化療階段的劑量方案為標準方案：河南省腫瘤醫院第三十二頁，共六十頁，2022年，8月28日DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50TMZ同步+輔助比單純放療+輔助獲益更多河南省腫瘤醫院第三十三頁，共六十頁，2022年，8月28日TMZ同步放化療期間并未增加不良反應DavidJSher,JNeurooncol(2008)88:43-50血小板減少癥3級 2(10%) 04級 3(14%) 0中性粒細胞減少癥3級 1(5%) 1(5%)4級 3(14%) 0胃腸道反應3級 2(10%) 04級 0 1(5%)放射性皮炎3級 0 04級 0 0不良反應TMZ同步放化療+TMZ輔助化療組（N=22）單獨放療+TMZ輔助化療組（N=21）河南省腫瘤醫院第三十四頁，共六十頁，2022年，8月28日試驗三替莫唑胺同步放化療+輔助化療

優于單純放療

大型國際III期臨床研究EORTC26981河南省腫瘤醫院第三十五頁，共六十頁，2022年，8月28日研究設計StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987注：a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療

b.替莫唑胺同步放化療階段的劑量方案為：每天75mg/m2,放療期間每天用藥一次

c.替莫唑胺輔助治療階段的劑量方案為：每天150mg/m2-200mg/m2,連續用藥5天，每4周重復。多數患者持續給藥直至疾病進展。河南省腫瘤醫院第三十六頁，共六十頁，2022年，8月28日TMZ同步放化療顯著延長患者的

無進展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.河南省腫瘤醫院第三十七頁，共六十頁，2022年，8月28日TMZ同步放化療顯著延長患者總生存期

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987-996河南省腫瘤醫院第三十八頁，共六十頁，2022年，8月28日5年隨訪結果：

替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有

長期生存獲益StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.TMZ同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存率均顯著優于單獨放療河南省腫瘤醫院第三十九頁，共六十頁，2022年，8月28日替莫唑胺同步放化療保證患者生活質量對參加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者進行健康相關生活質量（HRQOL）的隨訪評估圖中可以看出，泰道?同步放化療在達到有效治療的同時，并未影響患者的生活質量，其HRQOL總體評分自基線無顯著改變StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.河南省腫瘤醫院第四十頁，共六十頁，2022年，8月28日替莫唑胺同步放化療

并未顯著增加3-4級毒性反應StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.單獨放療

n=286

%泰道同步放化療n=287

%貧血0<1白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥04發熱性中性粒細胞減少癥01血小板減少癥03疲勞/體力狀況69皮疹/皮膚科11惡心/嘔吐1<1感染23視力11非血液學毒性血液學毒性河南省腫瘤醫院第四十一頁，共六十頁，2022年，8月28日AA、AO和AOA替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個周期的TMZ輔助化療1p和19q同時缺失的病人對放療和化療更敏感，預后更好。河南省腫瘤醫院第四十二頁，共六十頁，2022年，8月28日四、假性進展河南省腫瘤醫院第四十三頁，共六十頁，2022年，8月28日定義惡性膠質瘤患者放療后，特別是聯合TMZ治療后，常常很快出現原有增強病灶體積變大，甚或出現新的增強病變的現象，由于這一表現在影像上酷似腫瘤進展，學者稱之為假性進展ChamberlainMC,etal.JNeurooncol2007;82:81-83.河南省腫瘤醫院第四十四頁，共六十頁，2022年，8月28日臨床特征假性進展屬于治療相關的反應，與腫瘤進展無關，發生率與放療劑量有關假性進展的發生多見于治療結束后2個月內，且多無臨床癥狀和體征，和傳統概念的放射性壞死相比，即使不予治療也可縮小或保持穩定MGMT低表達者假性進展發生率明顯高于MGMT高表達者BrandesAA,etal.JClinOncol2008;26:2192-2197.河南省腫瘤醫院第四十五頁，共六十頁，2022年，8月28日假性進展和疾病進展的區別MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET對假性進展和腫瘤進展的鑒別幫助不大新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對其鑒別有幫助臨床癥狀和體征不能預測復發和假性進展強調醫生臨床經驗的重要性河南省腫瘤醫院第四十六頁，共六十頁，2022年，8月28日兩名GBM患者-RT/TMZ

A進展，B緩解手術后，放療前

放療后1個月AB第四十七頁，共六十頁，2022年，8月28日事實上，相反是存在的！手術后，放療前

放療后1個月放療后5個月AB第四十八頁，共六十頁，2022年，8月28日假性進展手術后，放療前

放療后1個月放療后5個月放療后11個月AB

27cc47cc34cc0.4cc第四十九頁，共六十頁，2022年，8月28日假性進展放療后11個月 放療后36個月第五十頁，共六十頁，2022年，8月28日假性進展發生率替莫唑胺同步放化療的假性進展發生率高于單純放療單純放療后有9%的患者發生假性進展[1]

替莫唑胺同步放化療分別有21%和31%的患者出現假性進展[2,3]

1.deWitMCetal.Neurology2004;63:535–37.2.BrandesAA,etal.JClinOncol26:2192-2197,2008.3.TaalWetal.Cancer.2008;113:405-10.河南省腫瘤醫院第五十一頁，共六十頁，2022年，8月28日相關因素與化療的加用尤其是替膜唑胺的應用有關與照射劑量有關與治療的強度有關與年齡及照射體積關系不大河南省腫瘤醫院第五十二頁，共六十頁，2022年，8月28日MGMT啟動子甲基化與假性進展的關系

特征TTP(月)OS(月)MGMT啟動子甲基化中位生存時間11.720.7甲基化21.9*43.6*未甲基化9.216.8MRI首次檢查結果假性進展20.7*38*早期進展5.710.2無疾病進展圖像11.420.2AlbaA.Brandes,etal,MGMTPromoterMethylationStatusCanPredicttheIncidenceandOutcomeofPseudoprogressionAfterConcomitantRadiochemotherapyinNewlyDiagnosedGlioblastomaPatients,JClinOncol26:2192-2197.*表示P值具有統計學顯著性差異MGMT啟動子甲基化，患者具有顯著生存獲益；出現假性進展，患者具有顯著生存獲益；MGMT啟動子甲基化，患者假性進展發生率增加；河南省腫瘤醫院第五十三頁，共六十頁，2022年，8月28日出現假性進展的患者生存期延長AlbaA.Brandes,etal,MGMTPromoterMethylationStatusCanPredicttheIncidenceandOutcomeofPseudoprogressionAfterConcomitantRadiochemotherapyin