關于惡唑烷酮類抗菌藥的臨床使用第一頁，共五十三頁，2022年，8月28日2一、噁唑烷酮類抗菌藥

（oxazolidinone）

——全新的化學結構噁唑烷酮類抗菌藥物是繼磺胺類和喹諾酮類之后，新上市的一種結構全新的化學合成抗菌藥物，有獨特的作用機理和良好的抗菌活性，其抗菌譜覆蓋了革蘭陽性球菌，被認為是解決革蘭陽性菌多藥耐藥的新方向和新希望。第二頁，共五十三頁，2022年，8月28日3二、利奈唑胺的化學結構噁唑烷酮5-次甲基乙酰胺3’-氟苯-4’-嗎啉第三頁，共五十三頁，2022年，8月28日4全面覆蓋革蘭陽性菌-金葡菌/腸球菌/鏈球菌1體外研究和臨床應用結果均已證實，利奈唑胺對下列絕大多數致病菌顯示出抗菌活性下列菌株MIC90至少低于或等于利奈唑胺的敏感范圍屎腸球菌（僅指VRE菌株）糞腸球菌（包括VRE菌株）金黃色葡萄球菌（包括MRSA）屎腸球菌（萬古霉素敏感菌株）無乳鏈球菌表皮葡萄球菌（MRSA）肺炎鏈球菌（包括多重耐藥菌株[MDRSP]*）嗜血葡萄球菌化膿性鏈球菌草綠色鏈球菌多重耐藥肺炎鏈球菌（MDRSP）：對下列2種或更多種抗生素耐藥的菌株，包括青霉素、第二代頭孢菌素、大環內酯類、四環素和SMZ/TMP。

1.斯沃說明書。第四頁，共五十三頁，2022年，8月28日葉酸代謝甲氧芐氨嘧啶磺胺藥物細胞壁50s核糖體抑制劑大環內酯類林可霉素鏈陽性菌素類THFADHFA細胞壁合成糖肽類?-內酰胺類磷霉素類喹諾酮類DNA拓撲異構酶Ⅳ/促旋酶對氨基苯甲酸30s核糖體抑制劑四環族類(包括替加環素)氨基糖苷類DNARibosomes核糖體細胞膜Neu.Science1992;257:1064.三、利奈唑胺的作用機制與敏感細菌50S核糖體亞單位結合，阻礙細菌的蛋白質合成利奈唑胺第五頁，共五十三頁，2022年，8月28日6利奈唑胺的作用機理肽類產物起始因子mRNA30S&mRNAfMet-tRNA70S起始復合物延長因子50S30S夫西地酸林可酰胺類大環內酯類四環素氯霉素氨基糖苷類普那霉素噁唑烷酮類終止延伸循環利奈唑胺第六頁，共五十三頁，2022年，8月28日7利奈唑胺抑制蛋白質合成，與50S亞基的23S亞基結合而阻止70S核糖體復合物的形成，從而妨礙蛋白質合成的起始階段。因為它的早期作用，是其獨特的結合位置為蛋白質合成的核糖體裝配階段，因此與其他類別的抗菌藥物就沒有交叉耐藥性。利奈唑胺的作用機理第七頁，共五十三頁，2022年，8月28日81.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.P=NS臨床治愈率(%)P=NSP<0.01(221/417)(202/387)(47/92)(39/90)(22/62)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎兩項隨機雙盲研究的回顧性分析結果顯示1(36/61)利奈唑胺治療院內MRSA肺炎的療效顯著優于萬古霉素第八頁，共五十三頁，2022年，8月28日9利奈唑胺治療院內MRSA肺炎的療效顯著優于萬古霉素1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.兩項隨機雙盲革蘭陽性球菌院內肺炎研究的回顧性分析結果顯示1臨床治愈率(%)P<0.01(36/61)(22/62)MRSA肺炎第九頁，共五十三頁，2022年，8月28日10P=0.025利奈唑胺（斯沃）治療院內MRSA肺炎患者的生存率顯著高于萬古霉素兩項隨機雙盲研究的回顧性分析結果顯示11.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.17%7%80.0%63.5%第十頁，共五十三頁，2022年，8月28日111.KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.治療MRSA所致VAP的臨床治愈率兩項隨機雙盲研究的回顧性分析結果顯示1萬古霉素P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.01斯沃第十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日12與替考拉寧比較，治療ICU中革蘭陽性菌肺炎CepedaJA,etal.JAntimicrobChemother.2004;53:345-55.P=NSP=NSP=0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)第十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日13臨床療效差異的原因之一

PK/PD的差異萬古霉素：肺組織濃度低于血清濃度（n=30）

1小時9.6mg/ugVS40.6mg/L穿透率(%)24%

12小時2.8mg/ugVS6.7mg/L穿透率(%)42%

利奈唑胺：肺泡上皮襯液（ELF）高于血漿濃度（n=25）

4小時64.3ug/mlVS7.3ug/ml穿透率(%)880%12小時24.3ug/mlVS7.6ug/ml穿透率(%)320%1.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.第十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日14VAP患者上皮細胞表面襯液(ELF)濃度1.BoselliE,etal.CritCareMed.2005;33:1529-1533.2.LamerC,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993;37:281-6.ELF:上皮細胞襯液;ND:沒有資料*在每個患者進行劑量調整以達到血清谷濃度在15-20mg/L利奈唑胺*1萬古霉素*2穿透(%)10018ELF平均濃度(μg/mL)ND4.5

ELF峰濃度(mg/L)14.4ND

ELF谷濃度(mg/L)2.6ND臨床療效差異的原因之一

PK/PD的差異第十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日15HoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4and[erratum]2003;52;536.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.GendjarSR,etal.[abstract].ProceedingsoftheASN/ISNWorldCongressofNephrology.October13-17,2001;SanFrancisco,CA.Abstract2205.組織/體液利奈唑胺給藥劑量藥物濃度(mg/L)血漿/血清

組織/體液穿透率(%)上皮細胞襯液1600mgq12hPO（6劑）13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO（5劑）18.316.4104骨3600mgq12hIV（2劑）15.88.660肌肉3600mgq12hIV（2劑）15.813.494腦脊液410mg/kg（600mg）IV（4-5劑）10.37.571腹膜透析液5600mgPO（1劑）11.26.961*健康人藥代動力學數據及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關。利奈唑胺強大的體液和組織穿透性臨床療效差異的原因之一

PK/PD的差異第十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日16給藥時間平均濃度比例(肺組織濃度/血清濃度)血清濃度(mg/L)肺組織濃度(mg/kg)1小時40.589.610.242小時20.045.710.293-4小時12.304.170.356小時6.872.440.3612小時6.742.770.411.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.萬古霉素在肺組織的藥物濃度

遠低于血清濃度第十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日17利奈唑胺在ELF中的濃度MIC90＝抑制90％細菌生長的最低藥物濃度上皮內液血漿金葡菌肺炎鏈球菌末劑給藥后時間（小時）平均濃度（μg/mL）ConteJEJr,GoldenJA,KippsJ,ZurlindenE.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.利奈唑胺（斯沃）在血漿及肺上皮襯液（ELF）中的半衰期接近7小時，在12小時的給藥間期內藥物濃度始終高于MIC90第十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日18CrucianiM,GattiGazzariniL,etal.Penetrationofvancomycinintohumanlungtissue.JAntimicrobChemother,1996,35(5):8651.關于萬古霉素治療的藥效、劑量、監測、給藥方式以及藥物的毒性，以往一直存在爭議。

Cruciani等人1996年報道：對于敏感葡萄球菌引起的肺炎，1小時靜脈滴注萬古霉素1g，肺內藥物濃度持續超過MIC的時間<12小時。臨床療效差異的原因之二

萬古霉素的臨床困惑第十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日19GoldsteinFW,KitzisMD.VancomycinresistantStaphylococcussureus:noapocalypsenow.ClinMicrobiolInfect,2003,9(8)7612.Goldstain和Kitzis等最近提到，以標準劑量的萬古霉素（1g每日2次）治療，仍有40%的病人血藥濃度達不到有效濃度。由于萬古霉素在上皮細胞液內的濃度未超過血漿濃度的20%，因此可以肯定萬古霉素在肺組織中的濃度非常低。臨床療效差異的原因之二

萬古霉素的臨床困惑第十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日20ArizaJ,PujolM,CaboJ,etal.VancomycininsurgicalinfectionsduetomethicilinresistantStaphylococcussureuswithheterogenousresistancetovancomycin.Lancet,1999,353(9164):1587.3.在多種狀況下尤其是治療肺部感染時萬古霉素的臨床效果不佳的可能原因為：萬古霉素和一些廣泛使用的抗生素，如氨基糖苷類、β內酰胺類等合用時呈拮抗作用。由于萬古霉素特異組織滲透性有限，故在治療局部菌量高的病變如膿腫等時，其療效降低。而異體植入如導管也可以降低萬古霉素的活性，尤其在治療GISA感染時，而去除植入物則可提高其療效。GoldsteinFW,KitzisMD.VancomycinresistantStaphylococcussureus:noapocalypsenow.ClinMicrobiolInfect,2003,9(8)761臨床療效差異的原因之二

萬古霉素的臨床困惑第二十頁，共五十三頁，2022年，8月28日21利奈唑胺地位：ATS/IDSA2005年治療指南：經驗性治療醫院獲得性肺炎1

HAP/VAP/HCAP是否多重耐藥的危險因素（先前用過抗生素及住院）廣譜抗生素:抗假單胞菌的第三或第四代頭胞菌素抗假單胞菌的碳青酶烯類β內酰胺類/β內酰胺酶抑制劑聯合：氟喹諾酮類或氨基糖苷類利奈唑胺或萬古霉素*

相對窄譜抗生素:頭胞曲松第三或第四代喹諾酮類氨卞西林/舒巴坦厄他培南

HAP:醫院獲得性肺炎;VAP:呼吸機相關性肺炎;HCAP:醫護相關性肺炎*如果有MRSA危險因素或者當地發生率很高1.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.第二十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日22WeigeltJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:2260-6.P=NSP=0.033P=0.023P=0.022(439/476)(402/454)(314/338)(436/462)(394/436)(287/326)(312/330)(278/310)與萬古霉素比較，治療復雜性皮膚/皮膚軟組織感染*（cSSTI）*治愈隨訪時結果第二十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日23P=0.002P<0.0001(125/176)(102/185)(124/140)(97/145)WeigeltJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:2260-6.治療MRSA所致復雜性皮膚/皮膚軟組織感染（cSSTI）的細菌清除率第二十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日24P=0.0073P=0.0022P=NS(41/49)(28/49)(26/30)(8/9)(5/9)(14/29)WeigeltJ,etal.AmJSurg.2004;188:760-6.*數據為大型試驗的一個亞組.ME:微生物學可評估療效利奈唑胺治療手術部位感染的微生物清除率顯著優于萬古霉素*第二十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日25原因之一PK中分布容積的差異*健康人藥代動力學數據及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關藥代動力學參數結果口服生物利用度100%攝入食物對藥時曲線下面積（AUC）無顯著影響分布容積所有體液，40-50L劑型注射液/片劑分布快速分布于灌注良好的組織蛋白結合率約為31％，呈非濃度依賴性斯沃(利奈唑胺)產品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.第二十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日26萬古霉素替考拉寧治療濃度范圍20-40g/ml（峰濃）

5-10g/ml（谷濃）5-50g/mlTmax輸注結束時肌注2-4hrCmax500mgIV，33g/ml（6hr后降至2.8g/ml）肌注200mg，7.1g/mlIV200mg，20.7g/mlF腹腔內給藥38%肌注90-92%，腹腔70-81.5%蛋白結合率30-55%；終末腎衰期18%90%分布廣泛迅速；雖腦脊液濃度不恒定，但炎癥時濃度明顯增加；可進入乳汁在膽囊壁、骨關節滑液中分布良好；腦脊液中難以透入；腹腔液中不恒定；乳汁中分布不清分布容積0.2–1.25L/kg，50KG=1--6L1.13L/kg，50KG=5.5L腎清除率1.09-1.37ml/kg/分40-100%腎排泄7.6-11.8ml/kg/分42-58%腎排泄T1/24-6hr90-157hr，腎功能不全時延至102-347hr透析不可透析，但有報導腹透可清除部分不可透析萬古霉素與替考拉寧藥代動力學特點第二十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日27HoneybourneD,etal.JAntimicrobChemother.2003;51:1431-4and[erratum]2003;52;536.GeeT,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-6.LoveringAC,etal.JAntimicrobChemother.2002;50:73-7.PfizerInc.,dataonfile.5.GendjarSR,etal.ASN/ISNWCN2001,Abstract2205.GendjarSR,etal.[abstract].ProceedingsoftheASN/ISNWorldCongressofNephrology.October13-17,2001;SanFrancisco,CA.Abstract2205.組織/體液利奈唑胺給藥劑量藥物濃度(mg/L)血漿/血清

組織/體液穿透率(%)上皮細胞襯液1600mgq12hPO（6劑）13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO（5劑）18.316.4104骨3600mgq12hIV（2劑）15.88.660肌肉3600mgq12hIV（2劑）15.813.494腦脊液410mg/kg（600mg）IV（4-5劑）10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1劑)11.26.961*健康人藥代動力學數據及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關。原因之一PK中組織穿透性的差異利奈唑胺強大的體液和組織穿透性第二十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日28利奈唑胺的水泡液濃度MIC90＝抑制90％細菌生長的最低藥物濃度水皰液（炎癥）血漿金葡菌化膿性葡萄球菌末劑給藥后時間（小時）MRSA亞組GeeT,EllisR,MarshallG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:1843-46利奈唑胺（斯沃）對革蘭陽性菌的血漿濃度和MIC90第二十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日290246810腹瀉頭痛惡心嘔吐失眠便秘皮疹頭暈發熱發生率(%)斯沃所有對照藥對照藥包括頭孢泊肟酯200mgpoq12h、頭孢曲松iv1gq12h、克拉霉素250mgpoq12h、雙氯西林

500mgpoq6h、苯唑西林2givq6h和萬古霉素1givq12h良好的耐受性

II期和III期臨床試驗中發生率2%的不良事件，并與對照藥*比較斯沃(利奈唑胺)產品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.第二十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日30最常見的治療相關性不良反應包括：腹瀉（2.8%-11.0%）惡心（3.4%-9.6%）頭痛（0.5%-11.3%）85%的不良事件為輕至中度單胺氧化酶抑制劑：可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑當患者給予利奈唑胺和<100mg的酪胺時，未見明顯加壓反應建議使用利奈唑胺的患者應避免食用酪胺含量高的食物或飲料良好的安全性斯沃(利奈唑胺)產品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.第三十頁，共五十三頁，2022年，8月28日31下列情況無需調整劑量1,2:老年患者（65歲）性別不同的患者腎功能不全患者*

肝功能不全患者?ICU患者、口服給藥、肥胖患者（超過理想體重>30%）兒童患者1:按mg/kg計算給藥劑量，除新生兒清除率較快外，其藥代動力學特點相似12歲患兒給藥劑量應為10mg/kg，q8h*血液透析將清除給藥劑量的30％藥物，血透結束后給藥?輕中度肝功能受損；嚴重肝功能受損尚未研究特殊人群藥代動力學特點1.斯沃(利奈唑胺)產品特性概述。NewYork,NY:PfizerInc;August2005.2.MeagherAK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:548-53.第三十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日32萬古霉素替考拉寧快速靜脈滴注或推注將致不良反應快速給藥還可導致面部和上半身發麻及潮紅（紅人綜合征）具有潛在腎臟毒性和耳毒性其它不良反應還包括：一過性中性粒細胞減少癥和/或血小板減少癥等合用耳毒性藥物患者中，耳毒性是個問題已有血小板減少報道其它不良反應還包括皮疹、發熱和惡心等萬古霉素和替考拉寧的安全性第三十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日33萬古霉素替考拉寧動物研究具腎損害具腎毒性，有劑量依賴性臨床研究臨床報導了腎毒性、腎功能損害、間質性腎炎等腎臟變化癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮和肌酐增高發生率與年齡有關，隨年齡增大，發生率增高

1998年Elting報導726例癌癥患者應用本品后17%（127例）產生腎毒性其發病也可在停藥一月后發生

BabalandPasko1988年也報導了臨床應用出現腎毒性的病例由于替考拉寧長半衰期，易于造成藥物蓄積，故其潛在腎臟損害不易察覺萬古霉素與替考拉寧腎毒性第三十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日34良好的安全性肝代謝50%-70%，嗎啉環開環氧化；不通過P450酶代謝，且對P450酶無誘導性，也不抑制其活性，因此潛在藥物相互作用發生率低雙通道清除，包括非腎清除與腎清除，腎清除占所給劑量80%-85%（其中30%為原型藥物，其余為各種代謝物，而代謝物為非活性物），糞便排出所給劑量7%-12%（主要為代謝物），提高了臨床應用的安全性老年患者藥代力無明顯變化，故老年患者應用無需調整劑量第三十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日35治療MRSA患者住院時間LiZ,etal.Pharmacotherapy.2001;21:263-74.

ITT:意向性分析;CE:臨床可評估療效所有患者復雜性皮膚/皮膚軟組織感染患者P=0.19P=0.08P=0.052P=0.0025(240/220)(124/130)(122/108)(70/74)第三十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日36ItaniKM,etal.IntJAntimicrobAgents.2005;26:442-8.P<0.001ITT:意向性分析;MITT:經校正的意向性分析;CE:臨床可評估療效;ME:微生物學可評估療效治療復雜性皮膚/軟組織感染（cSSTI）患者的平均住院時間第三十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日37ITT:意向性分析;MITT:經校正的意向性分析;CE:臨床可評估療效;ME:微生物可評估療效ItaniKM,etal.IntJAntimicrobAgents.2005;26:442-8.P<0.0001治療cSSTI患者平均靜脈給藥時間第三十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日38NorrbyR.ExpOpinPharmacother.2001;2:293-302.更經濟的原因

100％口服生物利用度用藥后時間（小時）口服375mg（空腹）

靜脈滴注375mg012345678910024681012141618202224利奈唑胺血漿濃度(mg/L)*健康人藥代動力學數據及藥物體外抗菌活性不一定與臨床療效有關。第三十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日391.濃度依賴型抗菌藥的主要參數指標是：

Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC（AUIC）≥100～125時可獲得良好的臨床療效，亦可防止在治療過程中產生耐藥突變株。2.時間依賴型抗菌藥主要參數指標是：

T>MIC≥40%~50％，即血藥濃度達到或超過MIC的時間達到兩次給藥間期的40%～50％，細菌清除率可達85％以上。抗菌藥物PK/PD的分類與給藥方案第三十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日40抗菌藥的藥效動力學分類藥效動力學分類（主要藥效學參數）代表性類別代表性品種濃度依賴性（Cmax/MIC,AUC24/MIC)氨基糖苷類喹諾酮類硝基咪唑類奈替米星環丙沙星甲硝唑第四十頁，共五十三頁，2022年，8月28日41抗菌藥的藥效動力學分類藥效動力學分類(主要藥效學參數)代表性類別代表性品種時間依賴性（T>MIC）

β－內酰胺類大環內酯類林可酰胺類磺胺/甲氧芐啶惡唑烷酮青霉素、頭孢菌素等紅霉素克林霉素SMZ/TMP利奈唑胺時間依賴性（AUC24/MIC）酮內酯類鏈陽菌素類糖肽類四環素類阿奇霉素泰利霉素奎奴普丁/達福普丁萬古霉素多西環素－第四十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日42抗菌藥濃度大于MIC的時間MIC時間T>MIC是血藥濃度維持在MIC以上的時間利奈唑胺屬于時間依賴性第四十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日43體外抗菌譜*病原菌MIC90（g/mL）MIC范圍（g/mL）敏感率（%）金黃色葡萄球菌20.12-4100.0凝固酶陰性葡萄球菌10.25-2100.0腸球菌2

0.5-2

100.0肺炎鏈球菌1

0.12-2100.0-溶血性鏈球菌10.25-2100.0草綠色鏈球菌1

0.12-2100.0*體外抗菌活性與臨床療效之間無必然聯系MIC：最低抑菌濃度第四十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日44口服利奈唑胺的T＞MIC給藥后時間（小時）利奈唑胺口服600mgq12h金黃色葡萄球菌MIC90肺炎鏈球菌MIC90平均濃度(ug/mL)口服利奈唑胺600mg的藥物濃度曲線第四十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日45抗菌藥物不同臨床療效的原因

抗菌藥物最終是通過有效的和持續的感染組織藥物濃度而達到臨床療效。第四十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日46殺菌劑和抑菌劑

——抗生素抗菌活性的分類如果MBC接近MIC，則認為該種抗生素為殺菌劑

如果MBC大于MIC，則認為該種抗生素為抑菌劑第四十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日47菌種類型與抗生素活性利奈唑胺（斯沃），通常認為它是抑菌劑，但對大多數鏈球菌卻是殺菌劑氯霉素和紅霉素，通常也被認為是抑菌劑，對于肺炎鏈球菌來說則起殺菌作用作為殺菌劑的青霉素、萬古霉素以及氟喹諾酮類，對于腸球菌也只是抑菌劑第四十七頁，共五十三頁，2022年，8