認(rèn)知功能障礙和高尿酸血癥相關(guān)性的中西醫(yī)研究進(jìn)展摘要：目的了解高尿酸血癥的發(fā)、發(fā)展及與輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系及相關(guān)治療進(jìn)展。方法對(duì)2001-2015年中國知網(wǎng)收錄的中西醫(yī)診治輕度認(rèn)知障礙及高尿酸學(xué)著呢過的相關(guān)文獻(xiàn)收錄歸納，并列出各位醫(yī)家對(duì)血尿酸水平與MCI的相關(guān)性的分析、觀點(diǎn)及相關(guān)中西醫(yī)對(duì)MCI的治療方案、典型用藥。結(jié)果血尿酸具有抗氧化和促氧化雙向功能，正常尿酸范圍內(nèi)，適當(dāng)升高血尿酸可延緩MCI發(fā)展，而當(dāng)血尿酸過高形成高尿酸血癥時(shí)，易引起多種心血管疾病，并且容易導(dǎo)致血管內(nèi)血流不暢而致腦部缺血、缺氧。結(jié)論血尿酸水平與認(rèn)知功能密切相關(guān)，且高尿酸血癥時(shí)血尿酸水平與MCI發(fā)展成正相關(guān)。關(guān)鍵詞：輕度認(rèn)知功能障礙；高尿酸血癥；相關(guān)性；綜述隨著老齡化逐漸成為世界人口發(fā)展的主要趨勢(shì)，老年性癡呆即阿爾茨海默癥(aizheimer'sdisease，AD)的發(fā)病率隨之迅速攀升。輕度認(rèn)知障礙(mildcognitiveimpairment，MCI)是介于正常衰老與癡呆之間的認(rèn)知功能缺損狀態(tài)，以獲得性認(rèn)知功能障礙，但不伴有顯著的日常生活能力下降為特征。MCI患者每年約有10%～15%轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病(Alzheimer7Sdisease，AD)，是AD的高危人群。目前，世界醫(yī)療水平對(duì)于AD中晚期的治療的療效不佳，所以如果在MCI階段能給予治療干預(yù)，可能降低AD發(fā)病率。因此如何早期診斷并治療MCI成為已年來老年病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)的研究熱點(diǎn)，近年來，有意義的發(fā)現(xiàn)是各種血管性危險(xiǎn)因素(動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、高血壓、冠心病、房顫、血脂異常、糖尿病等)不僅是VaD,而且也是AD和MCI的危險(xiǎn)因素【1】。本文對(duì)近年來高尿酸血癥與認(rèn)知功能相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。1.高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制1.1尿酸的代謝尿酸【2】是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。人體嘌呤來源有兩種,內(nèi)源性為自身合成或核酸降解(大約600mg/d),約占體內(nèi)總尿酸量的80%;外源性為攝入嘌呤飲食(大約100mg/d),約占體內(nèi)總尿酸量的20%。在正常狀態(tài),體內(nèi)尿酸含量為1200mg,每天產(chǎn)生尿酸約750mg,排出約800～1000mg,30%從腸道和膽道排泄,70%經(jīng)腎臟排泄。腎臟是尿酸排泄的重要器官,如果腎肌酐清除率減少5%～25%,就可導(dǎo)致高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）。正常情況下,人體每天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動(dòng)態(tài)平衡,凡是影響血尿酸生成和(或)排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸升高。1.2高尿酸血癥的定義及危險(xiǎn)因素血尿酸水平與年齡、性別有關(guān)。通常將正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血尿酸水平男性和絕經(jīng)后女性>416.5μmol／L，絕經(jīng)前女性>357.0μmol／L定義為高尿酸血癥【1】（HUA）。長(zhǎng)期高尿酸血癥，尿酸鹽在關(guān)節(jié)和組織內(nèi)沉積，容易引起痛風(fēng)以及其他一系列的并發(fā)癥。此外，在某些情況下如血液病、惡性腫瘤放療或化療后，細(xì)胞內(nèi)核酸分解增加，也會(huì)導(dǎo)致血尿酸升高。進(jìn)食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒(啤酒、白酒)以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸增加。某些藥物長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可導(dǎo)致血尿酸增高，如噻嗪類利尿劑、小劑量阿司匹林、復(fù)方降壓片、硝苯地平、普萘洛爾等都阻止尿酸排泄。上述因素均可引起尿酸增高，而患者常常不會(huì)表現(xiàn)出臨床癥狀，只有通過血尿酸檢查才被發(fā)現(xiàn)，尿酸水平增加。高尿酸血癥對(duì)各系統(tǒng)的影響高尿酸血癥不僅是引起痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)，而且與冠心病、高血壓、高脂血癥、肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征（MS）的發(fā)生密切相關(guān)。Kuwano【3】等回顧多篇有關(guān)高血壓發(fā)病的縱向研究文章發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與高血壓密切相關(guān)。且Forman【4】等對(duì)1496例年齡32～52歲血壓正常的女性研究中發(fā)現(xiàn):4組中,尿酸水平最高組發(fā)生高血壓概率明顯高于最低組(OR=1.89,95%CI=1.26～2.82)。Biekel【5】等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過冠脈造影術(shù)證實(shí)的冠心病的死亡率隨血尿酸水平的增加而升高,即使在無肥胖、高血壓、糖尿病、血脂升高等的低冠心病危險(xiǎn)患者,尿酸增加仍然是冠心病死亡率增加的預(yù)警因素。Kim【6】等對(duì)26項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，HUA明顯增加冠心病事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿酸能促進(jìn)血小板黏附、聚集，可以加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。并且高尿酸血癥患者血管的順應(yīng)性及彈性減低，僵硬度增大，動(dòng)脈硬化的程度較重。由于高尿酸血癥的發(fā)生，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在血管壁的沉積，直接損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，又進(jìn)一步誘發(fā)和加重了動(dòng)脈粥樣硬化。過去幾年中,Perlstein【7】及Forman【8】等多名學(xué)者組織了多個(gè)大型流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),：血尿酸水平可以預(yù)測(cè)高血壓后期發(fā)展。糖尿病的特點(diǎn)是嘌呤的分解代謝增強(qiáng)和尿酸的生成增加，同時(shí)又研究表明尿酸生成的增加和腎臟清除率下降，是糖尿病并發(fā)高尿酸血癥的原因之一【10】。上述與高尿酸血癥關(guān)系密切的血管性疾病均可損傷老年人的認(rèn)知功能，由此可見高尿酸血癥與MCI密切相關(guān)。血尿酸與輕度認(rèn)知功能障礙尿酸是人類嘌呤堿和核酸代謝的最終產(chǎn)物，參與過氧化氮的代謝，是一種天然的抗氧化劑和內(nèi)源性或氧化氮、羥基、氧自由基、整合轉(zhuǎn)移鐵等金屬離子清除劑，具有增強(qiáng)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)抗氧化、防止細(xì)胞溶解凋亡作用。高欣【11】等對(duì)139例MCI老人進(jìn)行研究，正常范圍內(nèi)偏高的UA水平可能對(duì)認(rèn)知功能有影響，此時(shí)血尿酸可能具有一定的抗氧化功能，Schretler【12】等對(duì)健康老年人的研究結(jié)果證實(shí)了這點(diǎn)，他們認(rèn)為生理范圍內(nèi)，偏高的UA水平比偏低者認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加而降低血UA水平可能會(huì)減少認(rèn)知障礙的發(fā)生。但是由于UA具有抗氧化和促氧化雙重性質(zhì)。水生權(quán)【13】等對(duì)200例認(rèn)知功能障礙患者的尿酸水平進(jìn)行了研究，其中，輕度認(rèn)知功能障礙組[（365.9±38.7）μmol/L]與癡呆組[（421.3±43.0）μmol/L]血尿酸水平高于對(duì)照組[（237.5±40.2）μmol/L]，癡呆組血尿酸水平高于輕度認(rèn)知功能障礙組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。并且，Logistic回歸分析顯示，高尿酸血癥是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。Annanmaki【14】等發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙患者中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性減少可能與氧化應(yīng)激、氧自由基毒性作用以及線粒體功能異常等因素密切相關(guān)。多巴胺在氧化代謝過程中能夠形成對(duì)神經(jīng)有毒害作用的衍生物，并產(chǎn)生過氧化氫、過氧化氮及其他活性氧物質(zhì)等。同時(shí)有研究表明，頸總動(dòng)脈內(nèi)膜厚度與認(rèn)知功能障礙有顯著相關(guān)性【15】。彭江【16】等研究發(fā)現(xiàn)血尿酸水平的升高可以促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)過氧化，并促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生增加和血小板粘附性增強(qiáng)，同時(shí)使尿酸的微結(jié)晶容易析出而沉積于血管壁，直接損傷血管內(nèi)膜引起內(nèi)膜局部炎癥反應(yīng)同時(shí)促進(jìn)血小板的粘附聚集，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。江朝強(qiáng)【17】等發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化與MCI的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。大腦血管粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致管腔狹窄而引起相應(yīng)的腦組織缺血缺氧、酸中毒等，大腦海馬對(duì)缺血缺氧最為敏感從而加速萎縮，最終將導(dǎo)致大腦認(rèn)知功能的損害。綜上所述，高尿酸血癥與多種疾病相關(guān)，對(duì)中老年人身體健康的危害較大，是不容忽視的健康問題。高尿酸血癥患者常無癥狀，但持續(xù)性高尿酸血癥可以引發(fā)或伴發(fā)多種疾病危害中老年人身體健康，因此，當(dāng)其血尿酸水平增高時(shí)，應(yīng)積極降低血尿酸水平，并進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，以防止老年患者認(rèn)知功能損害，提高生活質(zhì)量。輕度認(rèn)知功能西醫(yī)治療進(jìn)展目前根據(jù)循證醫(yī)學(xué)建議使用的藥物有膽堿酯酶抑制劑：可以增強(qiáng)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)功能，是目前AD的首選藥，同時(shí)也適用于血管性癡呆、路易體癡呆、帕金森病癡呆及腦外傷癡呆等。包括①多奈呱齊，長(zhǎng)期服用可以改善AD和VaD患者的MMse評(píng)分和ADL評(píng)分②卡巴拉汀，是目前AD治療常用藥。③加蘭他敏，改善輕、中度AD和VaD患者的MMSE評(píng)分和ADL評(píng)分。另外還有興奮性氨基酸拮抗劑：美金剛，主要用于中晚期AD患者。鈣拮抗劑：尼莫地平，用于治療AD、VaD及混合性癡呆，以延緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)展并降低血管性不良事件。而臨床上常用藥物種類更多，包括石杉?jí)A甲（膽堿酯酶抑制劑），麥角堿類：可拮抗腎上腺素并增加血流量及能量代謝，用以改善AD及VaD患者的病情。吡咯烷類藥物：改善微循環(huán)長(zhǎng)期服用，不良反應(yīng)小，某些國家將其列為抗癡呆藥物。抗氧化劑：銀杏葉制劑、維生素E、維生素C和丙炔苯丙胺，目前有關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)不充分，可能預(yù)防作用大于認(rèn)知改善作用。非甾體類抗炎藥：阿司匹林、布洛芬等對(duì)認(rèn)知功能有影響，但近來臨床試驗(yàn)結(jié)果存在爭(zhēng)議。雌激素替代療法：目前仍然存在爭(zhēng)議。他汀類藥物：有調(diào)脂、抗炎等作用，能減少心腦血管事件，但仍缺乏治療癡呆的臨床試驗(yàn)【17】。MCI是AD的前驅(qū)狀態(tài)，向癡呆的轉(zhuǎn)化率較高，且有明顯的異質(zhì)性，近年來神經(jīng)影像學(xué)及生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使我們對(duì)其進(jìn)行早期診斷早期干預(yù)成為可能。而MCI患者的淀粉樣變、Tau蛋白異常磷酸化、氧化損傷以及近幾年來熱門的同型半胱氨酸、血尿酸、高血壓、血糖及血脂將成為今后治療策略的主要方向。認(rèn)知功能中醫(yī)藥治療進(jìn)展目前中醫(yī)對(duì)認(rèn)知功能損傷的治療包括兩種：藥物治療、非藥物治療。藥物治療田軍彪等【19】根據(jù)MCI濁凝清竅，瘀損腦絡(luò)的病機(jī)確立了化濁解毒活血通絡(luò)法，組成為石菖蒲、黃連、郁金、川芎、地龍、丹參、赤芍、當(dāng)歸、茯苓、澤瀉等有化濁解毒、活血通絡(luò)之功。區(qū)樹陽等【20】治療MCI則以健脾益氣、活血化瘀、通竅益腦為原則。選用半夏、天麻、僵蠶、白術(shù)、黃芪、黨參、丹參、赤芍、桃仁、紅花、川芎、黃精、益智仁等，具有化痰健脾、通竅益智、補(bǔ)肝益腎，同時(shí)經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，方中黨參、黃芪、益智仁、白術(shù)、黃精，能提高老年人體質(zhì)和免疫功能，且丹參、紅花、川芎、赤芍、桃仁、半夏可降低老年人的血液黏稠度，對(duì)MCI患者的微循環(huán)有顯著改善作用，對(duì)改善老年人認(rèn)知功能障礙有明顯療效。吾師何迎春【22-24】認(rèn)為MCI主要由“髓海不足，后天失養(yǎng)”所致，根據(jù)MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)中醫(yī)“脾胃為后天之本”、“少年補(bǔ)腎，中年補(bǔ)肝，老年補(bǔ)脾”、“腦為髓海”等理論制定了健脾補(bǔ)腎，醒腦開竅之治法，組成“健脾填精方（人參、天麻、白術(shù)、巴戟天、黃連等）”用于治療MCI，并且運(yùn)用此方有效降低輕度認(rèn)知功能障礙患者血清同型半胱氨酸的含量，并有效降低ADL積分及提高M(jìn)MSE分?jǐn)?shù)。非藥物治療針灸等非藥物治療在MCI治療康復(fù)中起著重要作用，針灸是中醫(yī)又一特色，但是目前研究較少。陳仿英等【25】通過觀察64名老年MCI患者，在藥物治療同時(shí)給予耳穴壓豆（耳穴心、腎、額、皮質(zhì)下、神門），結(jié)果表明耳穴壓豆輔助治療MCI簡(jiǎn)便易行、無創(chuàng)、無明顯不良反應(yīng)，易被老年人接受。推拿具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血的功效，孫莉等【26】通過推拿百會(huì)、風(fēng)池（雙）、翳風(fēng)（雙）、四白（雙）、印堂對(duì)MCI進(jìn)行干預(yù)，通過調(diào)和氣血、醒腦開竅，改善腦動(dòng)脈的血液供應(yīng)和局部血液循環(huán)，從而改善下降的認(rèn)知狀況或延緩MCI進(jìn)程。潘鋒豐【27】認(rèn)為可以針對(duì)加重認(rèn)知功能障礙的因素進(jìn)行治療，如睡眠障礙的評(píng)估和治療在改善患者記憶和認(rèn)知功能過程中是重要的因素；孤獨(dú)也被看做是加重認(rèn)知損害的因素，對(duì)于那些社交網(wǎng)絡(luò)缺乏或相對(duì)局限的人群，其癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加，而隨著社會(huì)聯(lián)系的增加，癡呆風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。因此認(rèn)為，使MCI患者身心放松，保持積極暢快的心情對(duì)MCI防治也會(huì)產(chǎn)生積極作用，但尚需大樣本研究以證實(shí)。總結(jié)與展望綜上所述，高尿酸血癥與多種疾病相關(guān)，對(duì)中老年人身體健康的危害較大，是不容忽視的健康問題。高尿酸血癥患者常無癥狀，但持續(xù)性高尿酸血癥可以引發(fā)或伴發(fā)多種疾病危害中老年人身體健康，因此，當(dāng)其血尿酸水平增高時(shí)，應(yīng)積極降低血尿酸水平，并進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，以防止老年患者認(rèn)知功能損害，提高生活質(zhì)量。[1]陳艷春，周曉輝，輕度認(rèn)知功能障礙影響因素研究進(jìn)展[J]，實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012,2（26），71-74；[2]胡大一，丁榮晶等，無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識(shí)，專家論壇，2009,12(24)，4-8；[3]KuwanoK,IkedaH,OdaT,etal.Post-mortemurinarymyoglobinlevelswithreferencetothecausesofdeath[J].ForensicSciInt,2001,115:183~188.[4]FormanJP,ChoiH,CurhanGC.Uricacidandinsulinsensitivityandriskofincidenthypertension[J].ArchInternMed,2009,169(2):155-162.[5]BickelC,RupprechtHJ,BlankenbergS,etal.Serumuricacidasanindependentpre-dietorofmortaliyinpatientswithangio-graphicallyprovencoronaryarterydisease[J].AmJGardiool,2002,89;12-17;[6]KimSY,GuevaraJP,KimKM,etal.Hyperuricemiaandcoronaryheartdisease:asystematicreviewandmeta-anal-ysis[J].ArthrisisCareRes(hoboken),2010,62(2):170-180[8]PerlsteinTS,GumieniakO,WilliamsGH,etal.Uricacidandthedevelopmentofhypertension:thenormativeagingstudy[J].Hypertension,2006,48(6):1031-1036.[9]FormanJP,ChoiH,CurhanGC.Uricacidandinsulinsensitivityandriskofincidenthypertension[J].ArchIntern,Med,2009,169(2):155-162.[10]ShenYi-ping,JiangZe-you,ChenShu-tao.Theexplorationbetweenhypenuricemiaandtherelateddisease[J].SichuanMedicine,2005,26;1218-1219(InChinese)[11]高欣，鮑利，高芳堃，血尿酸水平與輕度認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究，中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2014,7（24），2024-2026；[12]SchretlenDJ，InscoreAB，JinnahHA，etal．Serumuricacidandcognitivefunctionincommunity－dwellingolderadults［J］．Neuro-psychology，2007，21(1):136－140．[13]水生權(quán)，高蕾，吳素紅，高尿酸血癥與老年人認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究[J],中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015,8（12），113-116；[14]AnnanmakiT，PessaleDA，HokkenL，etal.Uricacidas-sociateswithcognitioninParkinson′sdisease[J].Parkin-sonismRelatDisord，2008，14（7）：576-578.[15]中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì).無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議