第一節(jié)概述第二節(jié)高脂蛋白血癥第三節(jié)低脂蛋白血癥第一節(jié)概述1脂代謝的核心是血脂代謝血脂腸道吸收脂類肝腸合成脂類脂庫動員釋放構(gòu)成生物膜氧化供能轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)協(xié)助維生素吸收保持體溫防機械壓力脂代謝的核心是血脂代謝腸道吸收脂類構(gòu)成生物膜2概述脂代謝紊亂是指各種遺傳性或獲得性因素引起血液及其它組織器官中脂類及其代謝產(chǎn)物異常的病理過程。脂蛋白是脂質(zhì)成分在血液中存在、轉(zhuǎn)運及代謝的形式。血漿脂蛋白代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，可引起一些嚴重危害人體健康的疾病。概述脂代謝紊亂是指各種遺傳性或獲得性因素引起血液及其它組3一、脂蛋白的組成、分類和功能一、脂蛋白的組成、分類和功能4組成載脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide）膽固醇（cholesterol）膽固醇酯（cholesterolester）各類脂蛋白含有的蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯、磷脂等成分比例和含量不同，使得其密度、顆粒大小、分子量、帶電荷強度各不相同組成載脂蛋白（apolipoprotein）各類脂蛋白含5分類和原理分類：密度梯度超速離心法原理：各脂蛋白密度不同（脂類和蛋白質(zhì)含量各異）超速離心密度不同而漂浮或沉降分類和原理分類：密度梯度超速離心法超速離心密度不同而漂浮或沉6類型乳糜微粒（chylomicron,CM）將甘油三酯（脂肪）從腸臟帶往肝臟、骨骼肌和脂肪組織。極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）將（新合成的）甘油三酯從肝臟帶往脂肪組織。低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）將膽固醇從肝臟帶到身體細胞中。低密度脂蛋白有時也叫做“壞膽固醇”脂蛋白。高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）從身體組織中收集膽固醇并將它們帶回肝臟。高密度脂蛋白有時也叫做“好膽固醇”脂蛋白密度顆粒類型乳糜微粒（chylomicron,CM）將甘油三酯7二、脂蛋白的正常代謝二、脂蛋白的正常代謝8（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運載脂質(zhì)的作用而被命名為載脂蛋白（apolipoprotein，apo）主要作用：運載脂質(zhì)作為配體與脂蛋白受體結(jié)合是多種脂蛋白代謝酶的調(diào)節(jié)因子（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運載脂質(zhì)的作9（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白種類：20多種apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）

在肝臟和小腸粘膜細胞中合成（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白種類：20多種在肝臟和小腸粘膜細胞中10其他相關(guān)蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（cholesterolestertransferprotein,CETP）磷脂轉(zhuǎn)運蛋白（phospholipidtransferprotein,PLTP）微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白（microsomaltriglyceridetransferprotein,MTP）作用：將甘油三酯和膽固醇酯在脂蛋白間轉(zhuǎn)移其他相關(guān)蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（cholesterolest11（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：LDL受體（LDLreceptor，LDLR）LDL受體相關(guān)蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）apoE受體VLDL受體和清道夫受體（scavengerreceptor，SR）（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：12（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepaticlipase，HL）羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoAR）酰基輔酶A：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（acyl-coenzymeA：cholesterolacyltransferase，ACAT）（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：13（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑14外源性代謝途徑脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管內(nèi)皮細胞膜上外源性代謝途徑脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管內(nèi)皮細胞膜上15內(nèi)源性代謝途徑甘油三酯和膽固醇被載脂蛋白B-100組裝起來形成極低密度脂蛋白顆粒。內(nèi)源性代謝途徑甘油三酯和膽固醇被載脂蛋白B-100組裝起來形16膽固醇逆轉(zhuǎn)運膽固醇逆轉(zhuǎn)運17正常脂蛋白代謝過程示意圖正常脂蛋白代謝過程示意圖18三、脂代謝紊亂的分型三、脂代謝紊亂的分型19（一）高脂蛋白血癥由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運輸，因此，高脂血癥也表現(xiàn)為高脂蛋白血癥；我國一般以成人空腹12至14h血總膽固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）為高脂血癥的標準。（一）高脂蛋白血癥由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運輸，因20（一）高脂蛋白血癥1.病因分型原發(fā)性：先天性基因缺陷所致，如LDLR基因缺陷繼發(fā)性：全身系統(tǒng)性疾病所致，如：糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合征等及長期使用某些藥物（利尿藥、降壓藥、性激素等）（一）高脂蛋白血癥1.病因分型21（一）高脂蛋白血癥1.病因分型2.表型分型按各種血漿脂蛋白升高的程度不同而進行分型，目前多采用1970年世界衛(wèi)生組織修訂的分類系統(tǒng)，將高脂蛋白血癥分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。（一）高脂蛋白血癥1.病因分型22表型分型中各型高脂蛋白血癥特點表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾病相當于簡易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血癥ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高膽固醇血癥ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血癥ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血癥表型分型中各型高脂蛋白血癥特點表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾23（一）高脂蛋白血癥3.簡易分型（1）高膽固醇血癥：血清TC升高，相當于WHO分型的Ⅱa型；（2）高甘油三酯血癥：血清TG升高，相當于WHO分型的Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血癥：血清TC、TG均升高，相當于WHO分型的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。（一）高脂蛋白血癥3.簡易分型24（二）低脂蛋白血癥目前對低脂蛋白血癥沒有統(tǒng)一的判斷標準，一般認為血漿TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）為有臨床意義的判斷標準。分類原發(fā)性：主要由基因突變所致，包括低α-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：繼發(fā)于其他疾病。（二）低脂蛋白血癥目前對低脂蛋白血癥沒有統(tǒng)一的判斷標準，一般25第一節(jié)概述第二節(jié)高脂蛋白血癥第三節(jié)低脂蛋白血癥第一節(jié)概述26一、病因及影響因素一、病因及影響因素271.遺傳性因素LDLR基因異常是家族性高TC的主要原因LPL基因異常脂蛋白脂酶，血液中的主要脂解酶，也是清除TG的限速酶病因及影響因素1.遺傳性因素病因及影響因素281.遺傳性因素apoB100基因異常是LDL顆粒上的主要載脂蛋白，也是LDLR的主要配體，功能：介導LDL的降解和清除apoE基因異常在CM和IDL的清除中起關(guān)鍵作用病因及影響因素1.遺傳性因素病因及影響因素29引起嚴重高膽固醇血癥的單基因突變常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥LDLRLDL清除減少伴（FamilialHypercholesterolemia，F(xiàn)H）LDL產(chǎn)生增加家族性載脂蛋白B100缺陷癥apoBLDL清除減少（FamilialdefectiveapoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3PCSK9LDL清除減少（FamilialHypercholesterolemia3，F(xiàn)H3）

常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥ARHLDL清除減少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥ABCG5或ABCG8LDL排泄減少伴（Sitosterolemia）LDL清除減少疾病突變基因簡明發(fā)病機制高脂蛋白血癥除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代謝相關(guān)基因突變與環(huán)境因素相互作用引起。引起嚴重高膽固醇血癥的單基因突變常染色體顯性遺傳疾病302.不合理的飲食：膽固醇，飽和脂肪酸，糖3.疾病糖尿病腎疾病甲狀腺功能減退癥病因及影響因素2.不合理的飲食：膽固醇，飽和脂肪酸，糖病因及影響因素314.不健康的生活方式酗酒缺乏運動：運動可增加LPL的活性，升高HDL水平，降低肝脂酶的活性5.其他年齡，應激，吸煙等病因及影響因素4.不健康的生活方式病因及影響因素32二、發(fā)病機制二、發(fā)病機制33（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高促使肝臟TC含量增加，LDL受體合成減少外源性途徑合成CM增加內(nèi)源性途徑合成VLDL增加

2.飲食飽和脂肪酸含量高降低細胞表面LDL受體活性增加含apoB脂蛋白的產(chǎn)生3.腸道脂質(zhì)攝取增加（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高34（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加部位：肝臟，合成增加的機制：（1）攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，肝臟膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇合成增加；（2）血液中胰島素及甲狀腺素增多時，能誘導肝HMGCoA還原酶表達增加，膽固醇合成增加；（3）血液中胰高血糖素及皮質(zhì)醇減少時，其對HMGCoA還原酶的活性抑制作用減弱，膽固醇合成增加；（4）肥胖或胰島素抵抗等因素導致脂肪動員時，大量游離脂肪酸釋放進入血液循環(huán)，肝臟以其為底物合成VLDL增加。（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加部位：肝臟，35（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運與分解代謝異常（1）LPL活性降低或不能表達正常：CM和VLDL降解減少，血漿甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ表達減少或功能異常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；（3）apoE基因多態(tài)性：apoE2與受體的結(jié)合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代謝障礙。（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運與分解代謝36（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運與分解代謝異常（1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3）LDL受體表達或活性降低；（4）VLDL向LDL轉(zhuǎn)化增加。（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運與分解代謝異常37LDLR基因突變類型與脂代謝特點突變類型特點Ⅰ型突變細胞膜上無LDL受體存在Ⅱ型突變LDLR合成后不能轉(zhuǎn)運到高爾基體修飾，細胞膜上LDLR明顯減少Ⅲ型突變LDLR不能與LDL結(jié)合Ⅳ型突變LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)移Ⅴ型突變LDLR不能與LDL分離而循環(huán)使用LDLR基因突變類型與脂代謝特點突變類型38（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常3.HDL介導膽固醇逆轉(zhuǎn)運異常參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受體（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。編碼這些蛋白的基因突變常導致膽固醇逆轉(zhuǎn)運障礙。（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常3.HDL介導膽固醇逆轉(zhuǎn)運異常39三、對機體的影響三、對機體的影響404.3.病因?qū)W病灶形成的機制4.（一）動脈粥樣硬化Atherosclerosis,AS概述危險因素發(fā)生機制對機體的影響及臨床防治4.3.病因?qū)W病灶形成的機制4.（一）動脈粥樣硬化概述41概念：一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的動脈疾病，主要累及彈性動脈和較多彈性纖維的肌性動脈，病變特征是血中脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉積，引起內(nèi)膜灶性纖維性增厚，病灶深部為由壞死組織和細胞外脂質(zhì)池形成的粥樣物質(zhì)（粥樣斑塊=纖維帽+脂質(zhì)核）。

（一）動脈粥樣硬化（atherosclerosis）動脈硬化：泛指動脈變硬，而形態(tài)特征上又有區(qū)別的一組疾病包括：動脈粥樣硬化；動脈中層鈣化；小動脈硬化概念：一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的動脈疾病，42病理生理學課件脂代謝紊亂43冠狀動脈粥樣硬化（一）動脈粥樣硬化分型動脈粥樣硬化病灶分型示意圖（改編自Staryetal.Circulation1995.）冠狀動脈粥樣硬化（一）動脈粥樣硬化分型動脈粥樣硬化病灶44不穩(wěn)定斑塊（unstableplaque）

指脂質(zhì)核較大、病變偏心、纖維帽較薄、炎癥細胞浸潤較重、在受到外力作用時容易破裂的斑塊，又稱易損斑塊，脆性斑塊（vulnerableplaque）。

穩(wěn)定斑塊（stableplaque）不穩(wěn)定斑塊（unstableplaque）穩(wěn)定斑塊（sta45（一）動脈粥樣硬化

分型（一）動脈粥樣硬化

分型46（一）動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學特點：（1）細胞外脂質(zhì)核體積相對小。（2）纖維帽厚而均勻。（3）局部有較多的膠原成分和較多的平滑肌細胞，而巨噬細胞較少。（一）動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學特點：47（一）動脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學特點：（1）具有偏心性的、相對體積大且質(zhì)軟的脂質(zhì)核。（2）纖維帽薄而不均勻，膠原含量和平滑肌細胞數(shù)量減少。（3）斑塊內(nèi)有大量炎性細胞聚集。（4）斑塊內(nèi)有大量的新生血管。（一）動脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學特點：48AS病灶的形成與發(fā)展脂質(zhì)條紋纖維斑塊粥樣斑塊有并發(fā)病變的病灶四個階段AS病灶的形成與發(fā)展脂質(zhì)條紋纖維斑塊粥樣斑塊有并發(fā)病四個階段492.動脈粥樣硬化危險因素分類可控危險因素不可控危險因素不合理的飲食結(jié)構(gòu)遺傳高脂肪，高熱量等性別不健康的生活方式年齡

吸煙、酗酒、缺乏運動、心理應激等種族疾病高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、感染等

2.動脈粥樣硬化危險因素分類可控危險因素50病理生理學課件脂代謝紊亂51（1）（1）52AA53C.脂蛋白（a）和載脂蛋白B100增高

ApoB100：LDL的主要組成部分介導LDL的攝取

LP（a）：與LDL結(jié)構(gòu)類似與ApoB100相結(jié)合

B.三酰甘油增高

冠心病↑、LDL↑、HDL

高血壓、肥胖、糖尿病

C.脂蛋白（a）和載脂蛋白B100增高B.543.3.551973（1）1973（1）56病理生理學課件脂代謝紊亂57內(nèi)皮細胞血管平滑肌細胞單核巨噬細胞血小板【參與病灶形成的主要細胞】內(nèi)皮細胞血管平滑肌細胞單核巨噬細胞血小板【參與病灶形成的主要58A.血管內(nèi)皮細胞慢性和重復的血管內(nèi)皮細胞損傷是動脈粥樣硬化病灶形成過程的始動環(huán)節(jié)。

作用：屏障作用凝血、抗凝和纖溶調(diào)節(jié)血管張力炎癥介質(zhì)（CAM）調(diào)節(jié)細胞增殖A.血管內(nèi)皮細胞慢性和重復的血管內(nèi)皮細胞損傷是動脈粥樣硬59內(nèi)皮損傷在粥樣硬化中的作用內(nèi)皮損傷在粥樣硬化中的作用60病理生理學課件脂代謝紊亂61B.血管平滑肌細胞收縮型(contractilephenotype)

合成型(syntheticphenotype)

SMC的遷移和增生是AS的主要反應。

B.血管平滑肌細胞收縮型(contractileph62平滑肌細胞類型收縮型合成型細胞形態(tài)長梭形扁圓形細胞構(gòu)成肌絲細胞器70%5-10%5-10%70%整合素α1β1α2β1,α3β1,α5β1敏感的活性物質(zhì)內(nèi)皮素,CA,NO,AgII,PGE2趨化因子,生長因子主要功能收縮和舒張合成細胞基質(zhì),遷移存在時期正常成熟期胚胎期,損傷修復期平滑肌細胞類型收縮型合成型細胞形態(tài)長梭形扁圓形細胞構(gòu)成整合素63SMC在動脈粥樣硬化病灶形成中的作用SMC在動脈粥樣硬化病灶形成中的作用64病理生理學課件脂代謝紊亂65CC66病理生理學課件脂代謝紊亂67病理生理學課件脂代謝紊亂68（2）炎癥假說（Inflammatoryhypothesis）炎癥與AS的關(guān)系非常密切，參與了AS啟動、進展和繼發(fā)病變的全過程。

（2）炎癥假說炎癥與AS的關(guān)系非常密切，參與了69病理生理學課件脂代謝紊亂704.4.71嚴重冠狀動脈粥樣硬化（1）冠狀動脈粥樣硬化

冠心病心肌缺血嚴重冠狀動脈粥樣硬化（1）冠狀動脈粥樣硬化心肌缺血72嚴重的主動脈粥樣硬化（2）主動脈粥樣硬化動脈瘤嚴重的主動脈粥樣硬化（2）主動脈粥樣硬化動脈瘤73腦卒中腦卒中74（3）腦動脈粥樣硬化

腦缺血、腦萎縮、”腦卒中”（4）其他腎動脈粥樣硬化

缺血性腎病、腎性高血壓

腸系膜動脈粥樣硬化

腸缺血、腸壞死四肢動脈粥樣硬化

下肢運動障礙、足壞疽（3）腦動脈粥樣硬化75（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alcholicfattyliverdisease，NAFLD）是指明確排除酒精和其他肝損傷因素外發(fā)生的肝細胞內(nèi)脂質(zhì)過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，主要包括三種：非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化。肝臟中沉積的脂質(zhì)主要是甘油三酯（triglyceride，TG）。（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病（non-alch76（二）非酒精性脂肪性肝病（二）非酒精性脂肪性肝病77（三）肥胖肥胖是指由于食物能量攝入過多或機體代謝異常而導致體內(nèi)脂質(zhì)沉積過多，造成以體重過度增長為主要特征并可能引起人體一系列病理、生理改變的一種狀態(tài)。肥胖時的脂質(zhì)沉積以甘油三酯為主。（三）肥胖肥胖是指由于食物能量攝入過多或機體代謝異常而導致體78（四）對大腦的影響高脂蛋白血癥可能通過兩種機制影響腦組織脂質(zhì)代謝：（1）血腦屏障受損，通透性增加，使本來不能通過血腦屏障的血脂進入腦組織異常沉積。（2）血液中能通過血腦屏障且脂質(zhì)合成必須的成分（如不飽和脂肪酸）進入腦組織增加，使得腦組織中脂質(zhì)合成增加。（四）對大腦的影響高脂蛋白血癥可能通過兩種機制影響腦組織脂質(zhì)79（五）腎臟高脂血癥對腎臟的損傷表現(xiàn)在2個方面：腎動脈粥樣硬化病變和腎小球損傷。腎臟細動脈硬化（五）腎臟高脂血癥對腎臟的損傷表現(xiàn)在2個方面：腎動脈粥樣硬化80四、防治的病理生理基礎(chǔ)四、防治的病理生理基礎(chǔ)81（一）消除病因?qū)W因素1.防治原發(fā)病2.控制其他影響因素（1）合理飲食：減少脂質(zhì)及其他能量物質(zhì)的攝入。（2）適度地參加體力勞動和體育活動：增加能量消耗，改善脂質(zhì)代謝。（3）戒除吸煙、酗酒等不良生活習慣。（一）消除病因?qū)W因素1.防治原發(fā)病82（二）控制血脂1.藥物降脂2.基因治療（三）防止靶器官損傷1.促進靶器官膽固醇逆向轉(zhuǎn)運2.保護靶器官（二）控制血脂1.藥物降脂（三）防止靶器官損傷1.促進靶器官83第一節(jié)概述第二節(jié)高脂蛋白血癥第三節(jié)低脂蛋白血癥自學第一節(jié)概述84低脂蛋白血癥原發(fā)性低脂蛋白血癥：目前認為主要是基因突變等遺傳因素引起。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：影響因素眾多，營養(yǎng)不良和消化不良、貧血、惡性腫瘤、感染和慢性炎癥、甲亢、慢性嚴重肝膽和腸道疾病等均可引起低脂蛋白血癥。低脂蛋白血癥原發(fā)性低脂蛋白血癥：目前認為主要是基因突變等遺傳851.脂質(zhì)攝入不足2.脂質(zhì)代謝增強（1）脂質(zhì)利用增加。（2）脂質(zhì)分解增強。3.脂質(zhì)合成減少4.脂蛋白相關(guān)基因缺陷一、低脂蛋白血癥主要發(fā)生機制1.脂質(zhì)攝入不足一、低脂蛋白血癥主要發(fā)生機制861.對血液系統(tǒng)的影響2.對消化系統(tǒng)的影響3.對神經(jīng)系統(tǒng)的影響二、對機體的影響1.對血液系統(tǒng)的影響二、對機體的影響87第一節(jié)概述第二節(jié)高脂蛋白血癥第三節(jié)低脂蛋白血癥第一節(jié)概述88脂代謝的核心是血脂代謝血脂腸道吸收脂類肝腸合成脂類脂庫動員釋放構(gòu)成生物膜氧化供能轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)協(xié)助維生素吸收保持體溫防機械壓力脂代謝的核心是血脂代謝腸道吸收脂類構(gòu)成生物膜89概述脂代謝紊亂是指各種遺傳性或獲得性因素引起血液及其它組織器官中脂類及其代謝產(chǎn)物異常的病理過程。脂蛋白是脂質(zhì)成分在血液中存在、轉(zhuǎn)運及代謝的形式。血漿脂蛋白代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，可引起一些嚴重危害人體健康的疾病。概述脂代謝紊亂是指各種遺傳性或獲得性因素引起血液及其它組90一、脂蛋白的組成、分類和功能一、脂蛋白的組成、分類和功能91組成載脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide）膽固醇（cholesterol）膽固醇酯（cholesterolester）各類脂蛋白含有的蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯、磷脂等成分比例和含量不同，使得其密度、顆粒大小、分子量、帶電荷強度各不相同組成載脂蛋白（apolipoprotein）各類脂蛋白含92分類和原理分類：密度梯度超速離心法原理：各脂蛋白密度不同（脂類和蛋白質(zhì)含量各異）超速離心密度不同而漂浮或沉降分類和原理分類：密度梯度超速離心法超速離心密度不同而漂浮或沉93類型乳糜微粒（chylomicron,CM）將甘油三酯（脂肪）從腸臟帶往肝臟、骨骼肌和脂肪組織。極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）將（新合成的）甘油三酯從肝臟帶往脂肪組織。低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）將膽固醇從肝臟帶到身體細胞中。低密度脂蛋白有時也叫做“壞膽固醇”脂蛋白。高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）從身體組織中收集膽固醇并將它們帶回肝臟。高密度脂蛋白有時也叫做“好膽固醇”脂蛋白密度顆粒類型乳糜微粒（chylomicron,CM）將甘油三酯94二、脂蛋白的正常代謝二、脂蛋白的正常代謝95（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運載脂質(zhì)的作用而被命名為載脂蛋白（apolipoprotein，apo）主要作用：運載脂質(zhì)作為配體與脂蛋白受體結(jié)合是多種脂蛋白代謝酶的調(diào)節(jié)因子（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運載脂質(zhì)的作96（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白種類：20多種apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）

在肝臟和小腸粘膜細胞中合成（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白種類：20多種在肝臟和小腸粘膜細胞中97其他相關(guān)蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（cholesterolestertransferprotein,CETP）磷脂轉(zhuǎn)運蛋白（phospholipidtransferprotein,PLTP）微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白（microsomaltriglyceridetransferprotein,MTP）作用：將甘油三酯和膽固醇酯在脂蛋白間轉(zhuǎn)移其他相關(guān)蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（cholesterolest98（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：LDL受體（LDLreceptor，LDLR）LDL受體相關(guān)蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）apoE受體VLDL受體和清道夫受體（scavengerreceptor，SR）（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：99（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepaticlipase，HL）羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoAR）酰基輔酶A：膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（acyl-coenzymeA：cholesterolacyltransferase，ACAT）（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：100（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑101外源性代謝途徑脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管內(nèi)皮細胞膜上外源性代謝途徑脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管內(nèi)皮細胞膜上102內(nèi)源性代謝途徑甘油三酯和膽固醇被載脂蛋白B-100組裝起來形成極低密度脂蛋白顆粒。內(nèi)源性代謝途徑甘油三酯和膽固醇被載脂蛋白B-100組裝起來形103膽固醇逆轉(zhuǎn)運膽固醇逆轉(zhuǎn)運104正常脂蛋白代謝過程示意圖正常脂蛋白代謝過程示意圖105三、脂代謝紊亂的分型三、脂代謝紊亂的分型106（一）高脂蛋白血癥由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運輸，因此，高脂血癥也表現(xiàn)為高脂蛋白血癥；我國一般以成人空腹12至14h血總膽固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）為高脂血癥的標準。（一）高脂蛋白血癥由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運輸，因107（一）高脂蛋白血癥1.病因分型原發(fā)性：先天性基因缺陷所致，如LDLR基因缺陷繼發(fā)性：全身系統(tǒng)性疾病所致，如：糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合征等及長期使用某些藥物（利尿藥、降壓藥、性激素等）（一）高脂蛋白血癥1.病因分型108（一）高脂蛋白血癥1.病因分型2.表型分型按各種血漿脂蛋白升高的程度不同而進行分型，目前多采用1970年世界衛(wèi)生組織修訂的分類系統(tǒng)，將高脂蛋白血癥分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。（一）高脂蛋白血癥1.病因分型109表型分型中各型高脂蛋白血癥特點表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾病相當于簡易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血癥ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高膽固醇血癥ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血癥ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血癥表型分型中各型高脂蛋白血癥特點表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾110（一）高脂蛋白血癥3.簡易分型（1）高膽固醇血癥：血清TC升高，相當于WHO分型的Ⅱa型；（2）高甘油三酯血癥：血清TG升高，相當于WHO分型的Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血癥：血清TC、TG均升高，相當于WHO分型的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。（一）高脂蛋白血癥3.簡易分型111（二）低脂蛋白血癥目前對低脂蛋白血癥沒有統(tǒng)一的判斷標準，一般認為血漿TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）為有臨床意義的判斷標準。分類原發(fā)性：主要由基因突變所致，包括低α-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：繼發(fā)于其他疾病。（二）低脂蛋白血癥目前對低脂蛋白血癥沒有統(tǒng)一的判斷標準，一般112第一節(jié)概述第二節(jié)高脂蛋白血癥第三節(jié)低脂蛋白血癥第一節(jié)概述113一、病因及影響因素一、病因及影響因素1141.遺傳性因素LDLR基因異常是家族性高TC的主要原因LPL基因異常脂蛋白脂酶，血液中的主要脂解酶，也是清除TG的限速酶病因及影響因素1.遺傳性因素病因及影響因素1151.遺傳性因素apoB100基因異常是LDL顆粒上的主要載脂蛋白，也是LDLR的主要配體，功能：介導LDL的降解和清除apoE基因異常在CM和IDL的清除中起關(guān)鍵作用病因及影響因素1.遺傳性因素病因及影響因素116引起嚴重高膽固醇血癥的單基因突變常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥LDLRLDL清除減少伴（FamilialHypercholesterolemia，F(xiàn)H）LDL產(chǎn)生增加家族性載脂蛋白B100缺陷癥apoBLDL清除減少（FamilialdefectiveapoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3PCSK9LDL清除減少（FamilialHypercholesterolemia3，F(xiàn)H3）

常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥ARHLDL清除減少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥ABCG5或ABCG8LDL排泄減少伴（Sitosterolemia）LDL清除減少疾病突變基因簡明發(fā)病機制高脂蛋白血癥除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代謝相關(guān)基因突變與環(huán)境因素相互作用引起。引起嚴重高膽固醇血癥的單基因突變常染色體顯性遺傳疾病1172.不合理的飲食：膽固醇，飽和脂肪酸，糖3.疾病糖尿病腎疾病甲狀腺功能減退癥病因及影響因素2.不合理的飲食：膽固醇，飽和脂肪酸，糖病因及影響因素1184.不健康的生活方式酗酒缺乏運動：運動可增加LPL的活性，升高HDL水平，降低肝脂酶的活性5.其他年齡，應激，吸煙等病因及影響因素4.不健康的生活方式病因及影響因素119二、發(fā)病機制二、發(fā)病機制120（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高促使肝臟TC含量增加，LDL受體合成減少外源性途徑合成CM增加內(nèi)源性途徑合成VLDL增加

2.飲食飽和脂肪酸含量高降低細胞表面LDL受體活性增加含apoB脂蛋白的產(chǎn)生3.腸道脂質(zhì)攝取增加（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高121（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加部位：肝臟，合成增加的機制：（1）攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，肝臟膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇合成增加；（2）血液中胰島素及甲狀腺素增多時，能誘導肝HMGCoA還原酶表達增加，膽固醇合成增加；（3）血液中胰高血糖素及皮質(zhì)醇減少時，其對HMGCoA還原酶的活性抑制作用減弱，膽固醇合成增加；（4）肥胖或胰島素抵抗等因素導致脂肪動員時，大量游離脂肪酸釋放進入血液循環(huán)，肝臟以其為底物合成VLDL增加。（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加部位：肝臟，122（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運與分解代謝異常（1）LPL活性降低或不能表達正常：CM和VLDL降解減少，血漿甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ表達減少或功能異常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；（3）apoE基因多態(tài)性：apoE2與受體的結(jié)合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代謝障礙。（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運與分解代謝123（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運與分解代謝異常（1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3）LDL受體表達或活性降低；（4）VLDL向LDL轉(zhuǎn)化增加。（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運與分解代謝異常124LDLR基因突變類型與脂代謝特點突變類型特點Ⅰ型突變細胞膜上無LDL受體存在Ⅱ型突變LDLR合成后不能轉(zhuǎn)運到高爾基體修飾，細胞膜上LDLR明顯減少Ⅲ型突變LDLR不能與LDL結(jié)合Ⅳ型突變LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)移Ⅴ型突變LDLR不能與LDL分離而循環(huán)使用LDLR基因突變類型與脂代謝特點突變類型125（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常3.HDL介導膽固醇逆轉(zhuǎn)運異常參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受體（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。編碼這些蛋白的基因突變常導致膽固醇逆轉(zhuǎn)運障礙。（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運或分解代謝異常3.HDL介導膽固醇逆轉(zhuǎn)運異常126三、對機體的影響三、對機體的影響1274.3.病因?qū)W病灶形成的機制4.（一）動脈粥樣硬化Atherosclerosis,AS概述危險因素發(fā)生機制對機體的影響及臨床防治4.3.病因?qū)W病灶形成的機制4.（一）動脈粥樣硬化概述128概念：一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的動脈疾病，主要累及彈性動脈和較多彈性纖維的肌性動脈，病變特征是血中脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉積，引起內(nèi)膜灶性纖維性增厚，病灶深部為由壞死組織和細胞外脂質(zhì)池形成的粥樣物質(zhì)（粥樣斑塊=纖維帽+脂質(zhì)核）。

（一）動脈粥樣硬化（atherosclerosis）動脈硬化：泛指動脈變硬，而形態(tài)特征上又有區(qū)別的一組疾病包括：動脈粥樣硬化；動脈中層鈣化；小動脈硬化概念：一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的動脈疾病，129病理生理學課件脂代謝紊亂130冠狀動脈粥樣硬化（一）動脈粥樣硬化分型動脈粥樣硬化病灶分型示意圖（改編自Staryetal.Circulation1995.）冠狀動脈粥樣硬化（一）動脈粥樣硬化分型動脈粥樣硬化病灶131不穩(wěn)定斑塊（unstableplaque）

指脂質(zhì)核較大、病變偏心、纖維帽較薄、炎癥細胞浸潤較重、在受到外力作用時容易破裂的斑塊，又稱易損斑塊，脆性斑塊（vulnerableplaque）。

穩(wěn)定斑塊（stableplaque）不穩(wěn)定斑塊（unstableplaque）穩(wěn)定斑塊（sta132（一）動脈粥樣硬化

分型（一）動脈粥樣硬化

分型133（一）動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學特點：（1）細胞外脂質(zhì)核體積相對小。（2）纖維帽厚而均勻。（3）局部有較多的膠原成分和較多的平滑肌細胞，而巨噬細胞較少。（一）動脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學特點：134（一）動脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學特點：（1）具有偏心性的、相對體積大且質(zhì)軟的脂質(zhì)核。（2）纖維帽薄而不均勻，膠原含量和平滑肌細胞數(shù)量減少。（3）斑塊內(nèi)有大量炎性細胞聚集。（4）斑塊內(nèi)有大量的新生血管。（一）動脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學特點：135AS病灶的形成與發(fā)展脂質(zhì)條紋纖維斑塊粥樣斑塊有并發(fā)病變的病灶四個階段AS病灶的形成與發(fā)展脂質(zhì)條紋纖維斑塊粥樣斑塊有并發(fā)病四個階段1362.動脈粥樣硬化危險因素分類可控危險因素不可控危險因素不合理的飲食結(jié)構(gòu)遺傳高脂肪，高熱量等性別不健康的生活方式年齡

吸煙、酗酒、缺乏運動、心理應激等種族疾病高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、感染等

2.動脈粥樣硬化危險因素分類可控危險因素137病理生理學課件脂代謝紊亂138（1）（1）139AA140C.脂蛋白（a）和載脂蛋白B100增高

ApoB100：LDL的主要組成部分介導LDL的攝取

LP（a）：與LDL結(jié)構(gòu)類似與ApoB100相結(jié)合

B.三酰甘油增高

冠心病↑、LDL↑、HDL

高血壓、肥胖、糖尿病

C.脂蛋白（a）和載脂蛋白B100增高B.1413.3.1421973（1）1973（1）143病理生理學課件脂代謝紊亂144內(nèi)皮細胞血管平滑肌細胞單核巨噬細胞血小板【參與病灶形成的主要細胞】內(nèi)皮細胞血管平滑肌細胞單核巨噬細胞血小板【參與病灶形成的主要145A.血管內(nèi)皮細胞慢性和重復的血管內(nèi)皮細胞損傷是動脈粥樣硬化病灶形成過程的始動環(huán)節(jié)。

作用：屏障作用凝血、抗凝和纖溶調(diào)節(jié)血管張力炎癥介質(zhì)（CAM）調(diào)節(jié)細胞增殖A.血管內(nèi)皮細胞慢性和重復的血管內(nèi)皮細胞損傷是動脈粥樣硬146內(nèi)皮損傷在粥樣硬化中的作用內(nèi)皮損傷在粥樣硬化中的作用147病理生理學課件脂代謝紊亂148B.血管平滑肌細胞收縮型(contractilephenotype)

合成型(syntheticphenotype)

SMC的遷移和增生是AS的主要反應。

B.血管平滑肌細胞收縮型(contractileph149