自主神經系統藥物

在下尿路功能障礙疾患的應用

自主神經系統藥物

在下尿路功能障礙疾患的應用

1一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)尿頻尿急尿痛尿失禁排尿困難貯尿期表現排尿期表現排尿躊躇尿中斷尿線細尿不盡尿淋漓尿潴留一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)尿頻尿失禁排尿貯尿期表現2一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)貯尿期癥狀原因膀胱原因尿道原因膀胱過動癥感覺性尿急迫低順應性過度移動括約肌乏力排尿期癥狀原因膀胱功能異常尿道或括約肌功能異常收縮無力梗阻一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)貯尿期癥狀原因膀胱原因尿3一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)LUTD治療主要進展藥物應用電調節治療自主神經系統慢性排尿功能障礙一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)LUTD治療主要進展藥物4自主神經系統藥物在下尿路征候群藥物應用-課件5一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)以上為最新神經性的分類（8種），按病變部位及和諧狀況分類，有以下特點：腦橋上1：逼尿肌強，括約肌弱脊髓1：逼尿肌強，括約肌強腰骶椎3：逼尿肌弱或強（2/1），括約肌強中弱（1/1/1）骶以下1：逼尿肌弱，括約肌弱單純括約肌2：逼尿肌中，括約肌強或弱一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)以上為最新神經性的分類（6自主神經系統藥物應用包括腎上腺素能和膽堿能受體藥物，此外，辣椒辣素、樹脂毒素腔內用藥。本文主要介紹腎上腺素能、毒蕈堿樣膽堿能受體阻滯劑和γ氨基羥丁酸（GABA）能受體激動劑的應用。自主神經系統藥物應用包括腎上腺素能和膽堿能受體藥物，此外，辣7二、腎上腺素能受體阻滯劑自主神經系統主要遞質受體是腎上腺素能受體（AR）及膽堿能受體αAR:α1AR(α1a、α1b、α1d)α2AR(α2a、α2b、α2c)AR：1AR

2AR

3AR

二、腎上腺素能受體阻滯劑自主神經系統主要遞質受體是腎上腺素能8二、腎上腺素能受體阻滯劑

激動劑：αAR腎上腺素麻黃素:α1AR(α1a、α1b、α1d)管通（米多君），去氧腎上腺素Ro115-1240（α1A/1L）治療SUIα2AR(α2a、α2b、α2c)可樂定、右美托咪定AR異丙腎上腺素：1AR多巴酚丁胺

2AR特布他林

3ARBRL37344二、腎上腺素能受體阻滯劑激動劑：9二、腎上腺素能受體阻滯劑阻滯劑：αAR酚芐明，α1AR特拉唑嗪，多沙唑嗪、烏拉地爾，(α1aREC15/2739、α1a/1d坦索羅辛)α2AR育亨賓、阿替美唑

AR普萘洛爾：1AR美托洛爾

2ARICZ118551

3ARCGP20712A二、腎上腺素能受體阻滯劑阻滯劑：10二、腎上腺素能受體阻滯劑在前列腺及其外組織，α1腎上腺素能受體（α1AR）興奮引起細胞肥大、增生或減少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌則有收縮的作用。此外，在前列腺還有生長調節的作用。二、腎上腺素能受體阻滯劑在前列腺及其外組織，α1腎上腺素能受11二、腎上腺素能受體阻滯劑α1腎上腺素能受體（α1AR）阻滯劑的平滑肌外作用影響前列腺生長，在改善排尿癥狀、解除煩惱的方面發揮重要的作用。二、腎上腺素能受體阻滯劑α1腎上腺素能受體（α1AR）阻滯劑12二、腎上腺素能受體阻滯劑在膀胱出口梗阻、神經源性膀胱、逼尿肌不穩定等癥，膀胱逼尿肌功能在貯尿期由3AR介導的松弛轉化為1dAR介導的收縮，易出現不穩定膀胱。

二、腎上腺素能受體阻滯劑在膀胱出口梗阻、神經源性膀胱、逼尿肌13二、腎上腺素能受體阻滯劑α1aAR及α1dAR阻滯劑對LUTS治療有利，前者有松弛前列腺平滑肌、減輕梗阻的作用，而后者可減輕貯尿期刺激癥狀。二、腎上腺素能受體阻滯劑α1aAR及α1dAR阻滯劑對LUT14二、腎上腺素能受體阻滯劑1AR存在于神經突觸后膜，大鼠丘腦、延腦、中縫背核、盆神經節及其末梢均有分布，2AR存在于藍斑、孤束核、延腦、背根節及突觸前后，起負反饋作用，減弱交感神經效應。二、腎上腺素能受體阻滯劑1AR存在于神經突觸后膜，大鼠丘腦15二、腎上腺素能受體阻滯劑效應：對膀胱，1AR阻滯劑鞘內用藥效果優于靜脈用藥，利于貯尿，而在尿道、交感及陰部神經，兩途徑相仿，利于排尿。但最新資料（2007），坦索羅辛與舍尼亭合用無助于OAB治療。α2AR在神經系統起負反饋，抑制交感神經效應，2AR激動劑克羅尼定鞘內用藥可使脊髓損傷逼尿肌亢進減少。

二、腎上腺素能受體阻滯劑效應：對膀胱，1AR阻滯劑鞘內用藥16二、腎上腺素能受體阻滯劑坦索羅辛為α1a/1dAR阻滯劑，臨床使用效果優于單純α1aAR阻滯劑。α1bAR主要分布在血管上，老年人其表達增多，其阻滯劑應盡量避免，以免血壓改變。二、腎上腺素能受體阻滯劑坦索羅辛為α1a/1dAR阻滯劑，臨17三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

膽堿能受體分為毒蕈堿樣及煙堿樣膽堿能受體（MR，NR）兩種。MR是一種G蛋白（鳥嘌呤核苷酸結合蛋白），接受乙酰膽堿（ACH）的刺激，與之結合后對細胞內靶酶發揮效應（激活磷脂酶或抑制環化酶），經一定細胞內反應，導致細胞內Ca2+濃度升高三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

膽堿能受體分為毒蕈堿18三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

如果遞質與G蛋白結合后對靶酶的效應相反，即抑制磷脂酶或激活環化酶，其結果是導致細胞內Ca2+濃度降低。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

如果遞質與G蛋白結合19三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

平滑肌內鈣濃度對其舒縮至關重要，舒張時120～170nmol/L,收縮時500～1000nmol/L,而細胞外鈣濃度是1.5～2mmol/L,相差10000倍。其維持有賴于細胞膜的鈣通道泵及Na+/Ca2+交換系統，神經體液因素通過一系列事件使細胞膜Ca2+通道開放，Ca2+能依濃度梯度而行,進入細胞內。。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

平滑肌內鈣濃度對其舒20三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

平滑肌的收縮由肌球蛋白與肌動蛋白肌絲交叉橋化后產生，其所需能量由肌動蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后產生。而肌球蛋白的磷酸化必須有鈣-鈣調蛋白-肌球蛋白輕鏈激酶復合體的催化才能完成。Ca2+濃度升高即導致平滑肌收縮，下降即致松弛。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

平滑肌的收縮由肌球蛋21三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

在平滑肌細胞膜激活磷脂酶的遞質或受體有M3R、α1AR、血管緊張素（AT）、加壓素；抑制環化酶的受體有M2R；活化環化酶的遞質或受體有β3AR、心房鈉尿肽及NO。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

在平滑肌細胞膜激活磷22三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

毒蕈堿樣膽堿能受體（MR）分為5個亞型（M1R～M5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神經末梢突觸前，M2R、M3R、M5R位于突觸后平滑肌細胞膜上。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

毒蕈堿樣膽堿能受體（23三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

圖1三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

圖124三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

圖2三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

圖225四、LUTD之MR病理改變

在正常人類膀胱，逼尿肌中主要含M2R、M3R，無M1R，M2R占80％，M3R占20％。在排尿期M3R起主要作用，M2R起次要作用。M3R通過二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）水解引起平滑肌收縮。M2R通過抑制環化酶，對抗交感神經β3AR介導的平滑肌松弛，起到平滑肌收縮的效應。四、LUTD之MR病理改變在正常人類膀胱，逼尿肌中主要含M26四、LUTD之MR病理改變在某些病理狀態，如膀胱去神經后，M2R，或M2/M3R組合可能對膀胱收縮唱主角。四、LUTD之MR病理改變在某些病理狀態，如膀胱去神經后，M27四、LUTD之MR病理改變BOO：逼尿肌灶性去神經，去神經超敏膀胱過動癥：逼尿肌灶性去神經、去神經超敏、逼尿肌MR密度減低；神經性膀胱：逼尿肌灶性去神經、去神經超敏、逼尿肌MR密度減低；糖尿病：逼尿肌MR密度增加、MR介導的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收縮。四、LUTD之MR病理改變BOO：逼尿肌灶性去神經，去神經超28五、MR阻滯劑之應用

在排尿期副交感神經占優勢，導致膀胱收縮及排空。在貯尿期無骶髓副交感輸出，主要由交感和體神經維持出口關閉、逼尿肌松弛。但此期仍有ACH釋放，否則不好理解在正常人和膀胱過動癥，其阻滯劑可增加膀胱容量，減輕不穩定膀胱之癥狀。五、MR阻滯劑之應用

在排尿期副交感神經占優勢，導致膀胱收縮29五、MR阻滯劑之應用

在貯尿期，通過局部神經反射途徑或神經以外途徑釋放的ACH持續刺激逼尿肌，維持一定張力，局部釋放的ACH加強肌肉收縮力。在不穩定膀胱，此過程亢進，需加以抑制。五、MR阻滯劑之應用

在貯尿期，通過局部神經反射途徑或神經以30五、MR阻滯劑之應用

拮抗ACH釋放即可降低膀胱張力，在突觸后抑制ACH效應亦有此作用。最理想的是藥物是不干涉排尿期膀胱之收縮，僅在貯尿期阻滯ACH釋放及發揮作用，治療不穩定膀胱收縮。五、MR阻滯劑之應用

拮抗ACH釋放即可降低膀胱張力，在突觸31五、MR阻滯劑之應用

M3R介導排尿期收縮，M2R介導貯尿期ACH的活動。選擇性M3R阻滯劑對不穩定膀胱治療不理想，應采用M2R阻滯劑，或非亞型選擇性藥物。五、MR阻滯劑之應用

M3R介導排尿期收縮，M2R介導貯尿期32五、MR阻滯劑之應用

MR及α1AR阻滯劑對LUTS癥狀治療有效，此兩者在LUTS發生上可能都有關系，其綜合用藥最好。五、MR阻滯劑之應用

MR及α1AR阻滯劑對LUTS癥狀治療33五、MR阻滯劑之應用KaplanSA,RoehrbornCG,RovnerES,etal.Tolterodineandtamsulosinfortreatmentofmenwithlowerurinarytractsymptomsandoveractivebladder:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2006,296:2319~2328.對梗阻較輕，又有下尿路癥狀者可考慮托特羅定和坦索羅辛合用觀察效果。五、MR阻滯劑之應用KaplanSA,Roehrborn34AntimuscarinicAgentsTolterodine(Detrol?LA)Oxybutynin(DitropanXL?,Oxytrol?patch)Trospium(Sanctura?)Solifenacin(Vesicare?)Darifenacin(Enablex?)AntimuscarinicAgentsTolterodi35延伸藥物治療：

樹脂毒素（RTX）膀胱灌注RTX是一種從大戟色素體（類似仙人掌的植物）樹脂中提煉出來的辣椒辣素類似物。RTX作為一種特殊的Ｃ纖維神經毒素，是膀胱感覺神經阻滯劑。RTX膀胱灌注治療感覺過敏性膀胱過度活動癥是一種安全有效的方法，尤其適用于對膀胱訓練和抗膽堿藥物不愿接受或者效果欠佳的患者。延伸藥物治療：

樹脂毒素（36延伸藥物治療：BotulinumToxinPotentNeurotoxin(1gminaerosolformcouldkill1,000,000people)HasbeenusedmostlyinNeurogenicpatientsprimarilytotreatNeurogenicDetrusorOveractivity,BPHNeurogenicPatientswithDSDSeveralsubtypes(BTX-A&BTX-B)available.Resistancehasbeenreported延伸藥物治療：BotulinumToxinPotentN37五、MR阻滯劑之應用

奧昔布寧（oxybutynin，1972上市）是M3R及M1R阻滯劑，對平滑肌亦有直接松弛作用，但所需劑量較臨床用藥劑量為大，在唾液腺、心臟等處作用強于膀胱，其所致副反應（口干）限制其應用。五、MR阻滯劑之應用

奧昔布寧（oxybutynin，19738五、MR阻滯劑之應用

改善病人耐受性的辦法采用緩釋劑、植入性緩釋器、腔內用藥、直腸栓劑、合用唾液腺分泌刺激劑或改變其藥物旋光結構等法。五、MR阻滯劑之應用

改善病人耐受性的辦法采用緩釋劑、植入39五、MR阻滯劑之應用

darifinacin是選擇性更強的M3R阻滯劑，此藥臨床試驗正在進行；索芬那辛（solifenacin），口服，M3-膽堿能受體阻滯劑，III期試驗結果04-2月發表五、MR阻滯劑之應用

darifinacin是選擇性更強的40五、MR阻滯劑之應用

托特羅定（tolterodine，1998上市）是膀胱選擇性、非亞型選擇性MR阻滯劑,對M1R～M5R的阻滯作用差異不大，與奧昔布寧腮腺親和力比為1:8，因此較其他MR阻滯劑口干的副作用為小，可保持有效性而提高耐受性。五、MR阻滯劑之應用

托特羅定（tolterodine，1941五、MR阻滯劑之應用

曲司氯胺（順睦利）也是M膽堿能受體阻滯劑，由馬博士藥廠生產經銷，竟爭性結合突觸后膜M受體，降低副交感神經張力，解除逼尿肌痙攣、提高膀胱容量。五、MR阻滯劑之應用

曲司氯胺（順睦利）也是M膽堿能受體阻滯42五、MR阻滯劑之應用

自主神經系藥物應用進展1、器官選擇性（膀胱）2、亞型特異性（M2R,非M3R）3、與α1AR阻滯劑合用4、α1a/α1dAR阻滯劑合用五、MR阻滯劑之應用

自主神經系藥物應用進展43五、MR阻滯劑之應用不穩定膀胱的研究因治療效果的不肯定而正在拓展：1、膀胱排尿反射和膀胱自主神經性節律性活動能否分開？2、膀胱整體集團性活動有無類似心臟的傳導系統存在？五、MR阻滯劑之應用不穩定膀胱的研究因治療效果的不肯定而正在44五、MR阻滯劑之應用3、膀胱節律存在否？膀胱運動如何由單個肌纖維收縮變成全部的集團性收縮？4、研究重點轉變：上世紀90年代瑞典學者預言膀胱過動癥的研究需要實現3個轉變：由注重傳出神經向傳入神經轉變，外周神經向中樞神經轉變，膀胱功能向尿道功能轉變五、MR阻滯劑之應用3、膀胱節律存在否？膀胱運動如何由單個肌45六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

排尿中樞（腦橋〕一為排尿中樞（PMC，M區），一為貯尿中樞（PSC，L區），均與黑質有聯系，兩者間無互相聯系的神經通路六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

排尿中樞（腦橋〕一為排尿中46六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

M區發出神經纖維到骶髓排尿中樞，而L區發出神經纖維到陰部神經核，逼尿肌外括約肌協調在骶髓S2～4實現，通過M區來的纖維，尚與γ氨基羥丁酸能的中間神經元形成突觸，發出抑制性沖動到陰部神經核，令外括約肌松弛。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

M區發出神經纖維到骶髓排47六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

48六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

失調性排尿起初作為膀胱出口的功能性梗阻。正常情況下排尿時膀胱肌肉收縮，同時尿道肌肉放松，如果不能放松就是失調。尿道肌肉分為內、外括約肌，外括約肌的不松弛在肌電圖上能看出來，在無神經性膀胱的叫做失調性排尿，在神經性膀胱者叫逼尿肌外括約肌失調。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

失調性排尿起初作為膀胱出口的49六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

γ氨基羥丁酸能的中間神經元藥物可以利用，在鞘內注射其激動劑力奧來素，可緩解截癱病人之排尿困難；口服對逼尿肌亢進、對外括約肌痙攣均有益。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

γ氨基羥丁酸能的中間神經元藥50六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

失調性排尿者多數是排尿習慣不良造成的，屬于行為性疾病，少數原因不明。有一種行為障礙就是過分憋尿，久之造成失調性排尿。失調性排尿可以造成排尿困難、腎積水、膀胱輸尿管返流、腎功能減退，嚴重者需進行腎移植治療。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

失調性排尿者多數是排尿習慣不51前列腺增生患者貯尿期逼尿肌穩定，排尿期逼尿肌有反射伴外括約肌協調，TL值1.64

前列腺增生患者貯尿期逼尿肌穩定，排尿期逼尿肌有反射伴外括約肌52尿頻、排尿困難診斷失調性排尿女性22歲患者貯尿期逼尿肌穩定，排尿期逼尿肌有反射伴外括約肌失調，TL值

-1.24尿頻、排尿困難診斷失調性排尿女性22歲患者貯尿期逼尿肌穩定，53六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

2007年Qu，Xu，Ren等報道女性失調性排尿60例（2003~2006）以經皮會陰針刺肌電圖確定后用巴氯芬有效治療的隨機、雙盲、安慰劑對照和交叉設計試驗結果。（BJUIinternational2007,100(3):588~592)尿流動力學檢查儀采用Life-Tech公司UrovisionJanusⅤ型，所用巴氯芬及安慰劑由寧波天衡制藥廠提供，剔除神經性膀胱、出口梗阻、逼尿肌無力或活動亢進、壓力性尿失禁、結石、間質性膀胱炎、糖尿病、放療后。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

2007年Qu，Xu，Ren54自主神經系統藥物在下尿路征候群藥物應用-課件55六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

TL值是排尿前（此時括約肌應該緊張Tense）和排尿中（此時括約肌應該松弛Loose）括約肌電位（μV）比率（張弛比）的常用對數lg（T/L），正常人應為正值，失調性排尿者為負值，失調改善者該值增加，如此充分數字化利用肌電圖檢查的信息。原來只有是否失調的定性描述，如今可以定量描述逼尿肌外括約肌的和諧程度。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

TL值是排尿前（此時括約肌應56失調性排尿和腹肌用力表現失調性排尿和腹肌用力表現57女性45歲尿頻11年，尿次10/5，檢查呈現失調性排尿，TL值-1.40；女性45歲尿頻11年，尿次10/5，檢查呈現失調性排尿，TL58服用巴氯芬4周后尿次6/2，失調性排尿消失，TL值0.92。服用巴氯芬4周后尿次6/2，失調性排尿消失，TL值0.92。59

六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

新穎點：1、失調性排尿并非罕見病，以前少報道與漏診有關，在憋尿和騎馬蹲襠位排尿女性比例較高，是“時尚性疾病”，有些是醫源性的，如術后尿潴留未及時放管排尿，不容忽視。借用二戰時捷克尤利烏斯伏契克絞刑架下的話“人們啊，你們要警惕呀！”我們的呼吁是“女同胞們，你們要警惕呀！”

六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

新穎點：1、失調性排尿并非60六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

2、經皮會陰部針導微線式肌電圖測定配合壓力流率測定是確定失調性排尿的靈敏指標，優于貼膜或單針雙極式肌電圖，也優于影象尿流動力學檢查，應當推廣使用。以Qmax<12和PdetQmax>20為要求的標準除非在兒童不擬采用。3、TL值計算簡單，將肌電圖檢查資料充分利用和數字化，是膀胱尿道肌肉功能是否和諧的量化指標，在肌電圖描記滿意的實驗室可以使用。該指標為原創性指標。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

2、經皮會陰部針導微線式肌電61六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

4、巴氯芬為GABA受體激動劑，能夠引起排尿期尿道外括約肌舒張，失調性排尿患者服用后尿次減少，TL值增加，該藥可用于肌電圖證實或者臨床可疑失調性排尿的治療。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

4、巴氯芬為GABA受體激動62六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

與排尿有關中樞神經遞質（5－HT、多巴胺、ACH、NE、阿片、神經肽、NO、谷氨酸）及外周神經遞質（ACH、NE、NO、PG、VIP、P物質、NPY、ATP、腦啡肽、神經激肽）種類繁多，其研究利于排尿功能障礙疾患診斷治療。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

與排尿有關中樞神經遞質（63THEEND!THEEND!64自主神經系統藥物

在下尿路功能障礙疾患的應用

自主神經系統藥物

在下尿路功能障礙疾患的應用

65一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)尿頻尿急尿痛尿失禁排尿困難貯尿期表現排尿期表現排尿躊躇尿中斷尿線細尿不盡尿淋漓尿潴留一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)尿頻尿失禁排尿貯尿期表現66一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)貯尿期癥狀原因膀胱原因尿道原因膀胱過動癥感覺性尿急迫低順應性過度移動括約肌乏力排尿期癥狀原因膀胱功能異常尿道或括約肌功能異常收縮無力梗阻一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)貯尿期癥狀原因膀胱原因尿67一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)LUTD治療主要進展藥物應用電調節治療自主神經系統慢性排尿功能障礙一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)LUTD治療主要進展藥物68自主神經系統藥物在下尿路征候群藥物應用-課件69一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)以上為最新神經性的分類（8種），按病變部位及和諧狀況分類，有以下特點：腦橋上1：逼尿肌強，括約肌弱脊髓1：逼尿肌強，括約肌強腰骶椎3：逼尿肌弱或強（2/1），括約肌強中弱（1/1/1）骶以下1：逼尿肌弱，括約肌弱單純括約肌2：逼尿肌中，括約肌強或弱一、下尿路功能障礙癥狀(LUTS)以上為最新神經性的分類（70自主神經系統藥物應用包括腎上腺素能和膽堿能受體藥物，此外，辣椒辣素、樹脂毒素腔內用藥。本文主要介紹腎上腺素能、毒蕈堿樣膽堿能受體阻滯劑和γ氨基羥丁酸（GABA）能受體激動劑的應用。自主神經系統藥物應用包括腎上腺素能和膽堿能受體藥物，此外，辣71二、腎上腺素能受體阻滯劑自主神經系統主要遞質受體是腎上腺素能受體（AR）及膽堿能受體αAR:α1AR(α1a、α1b、α1d)α2AR(α2a、α2b、α2c)AR：1AR

2AR

3AR

二、腎上腺素能受體阻滯劑自主神經系統主要遞質受體是腎上腺素能72二、腎上腺素能受體阻滯劑

激動劑：αAR腎上腺素麻黃素:α1AR(α1a、α1b、α1d)管通（米多君），去氧腎上腺素Ro115-1240（α1A/1L）治療SUIα2AR(α2a、α2b、α2c)可樂定、右美托咪定AR異丙腎上腺素：1AR多巴酚丁胺

2AR特布他林

3ARBRL37344二、腎上腺素能受體阻滯劑激動劑：73二、腎上腺素能受體阻滯劑阻滯劑：αAR酚芐明，α1AR特拉唑嗪，多沙唑嗪、烏拉地爾，(α1aREC15/2739、α1a/1d坦索羅辛)α2AR育亨賓、阿替美唑

AR普萘洛爾：1AR美托洛爾

2ARICZ118551

3ARCGP20712A二、腎上腺素能受體阻滯劑阻滯劑：74二、腎上腺素能受體阻滯劑在前列腺及其外組織，α1腎上腺素能受體（α1AR）興奮引起細胞肥大、增生或減少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌則有收縮的作用。此外，在前列腺還有生長調節的作用。二、腎上腺素能受體阻滯劑在前列腺及其外組織，α1腎上腺素能受75二、腎上腺素能受體阻滯劑α1腎上腺素能受體（α1AR）阻滯劑的平滑肌外作用影響前列腺生長，在改善排尿癥狀、解除煩惱的方面發揮重要的作用。二、腎上腺素能受體阻滯劑α1腎上腺素能受體（α1AR）阻滯劑76二、腎上腺素能受體阻滯劑在膀胱出口梗阻、神經源性膀胱、逼尿肌不穩定等癥，膀胱逼尿肌功能在貯尿期由3AR介導的松弛轉化為1dAR介導的收縮，易出現不穩定膀胱。

二、腎上腺素能受體阻滯劑在膀胱出口梗阻、神經源性膀胱、逼尿肌77二、腎上腺素能受體阻滯劑α1aAR及α1dAR阻滯劑對LUTS治療有利，前者有松弛前列腺平滑肌、減輕梗阻的作用，而后者可減輕貯尿期刺激癥狀。二、腎上腺素能受體阻滯劑α1aAR及α1dAR阻滯劑對LUT78二、腎上腺素能受體阻滯劑1AR存在于神經突觸后膜，大鼠丘腦、延腦、中縫背核、盆神經節及其末梢均有分布，2AR存在于藍斑、孤束核、延腦、背根節及突觸前后，起負反饋作用，減弱交感神經效應。二、腎上腺素能受體阻滯劑1AR存在于神經突觸后膜，大鼠丘腦79二、腎上腺素能受體阻滯劑效應：對膀胱，1AR阻滯劑鞘內用藥效果優于靜脈用藥，利于貯尿，而在尿道、交感及陰部神經，兩途徑相仿，利于排尿。但最新資料（2007），坦索羅辛與舍尼亭合用無助于OAB治療。α2AR在神經系統起負反饋，抑制交感神經效應，2AR激動劑克羅尼定鞘內用藥可使脊髓損傷逼尿肌亢進減少。

二、腎上腺素能受體阻滯劑效應：對膀胱，1AR阻滯劑鞘內用藥80二、腎上腺素能受體阻滯劑坦索羅辛為α1a/1dAR阻滯劑，臨床使用效果優于單純α1aAR阻滯劑。α1bAR主要分布在血管上，老年人其表達增多，其阻滯劑應盡量避免，以免血壓改變。二、腎上腺素能受體阻滯劑坦索羅辛為α1a/1dAR阻滯劑，臨81三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

膽堿能受體分為毒蕈堿樣及煙堿樣膽堿能受體（MR，NR）兩種。MR是一種G蛋白（鳥嘌呤核苷酸結合蛋白），接受乙酰膽堿（ACH）的刺激，與之結合后對細胞內靶酶發揮效應（激活磷脂酶或抑制環化酶），經一定細胞內反應，導致細胞內Ca2+濃度升高三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

膽堿能受體分為毒蕈堿82三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

如果遞質與G蛋白結合后對靶酶的效應相反，即抑制磷脂酶或激活環化酶，其結果是導致細胞內Ca2+濃度降低。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

如果遞質與G蛋白結合83三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

平滑肌內鈣濃度對其舒縮至關重要，舒張時120～170nmol/L,收縮時500～1000nmol/L,而細胞外鈣濃度是1.5～2mmol/L,相差10000倍。其維持有賴于細胞膜的鈣通道泵及Na+/Ca2+交換系統，神經體液因素通過一系列事件使細胞膜Ca2+通道開放，Ca2+能依濃度梯度而行,進入細胞內。。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

平滑肌內鈣濃度對其舒84三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

平滑肌的收縮由肌球蛋白與肌動蛋白肌絲交叉橋化后產生，其所需能量由肌動蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后產生。而肌球蛋白的磷酸化必須有鈣-鈣調蛋白-肌球蛋白輕鏈激酶復合體的催化才能完成。Ca2+濃度升高即導致平滑肌收縮，下降即致松弛。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

平滑肌的收縮由肌球蛋85三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

在平滑肌細胞膜激活磷脂酶的遞質或受體有M3R、α1AR、血管緊張素（AT）、加壓素；抑制環化酶的受體有M2R；活化環化酶的遞質或受體有β3AR、心房鈉尿肽及NO。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

在平滑肌細胞膜激活磷86三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

毒蕈堿樣膽堿能受體（MR）分為5個亞型（M1R～M5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神經末梢突觸前，M2R、M3R、M5R位于突觸后平滑肌細胞膜上。三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

毒蕈堿樣膽堿能受體（87三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

圖1三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

圖188三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

圖2三、膽堿能受體家族及其相應藥物作用機理

圖289四、LUTD之MR病理改變

在正常人類膀胱，逼尿肌中主要含M2R、M3R，無M1R，M2R占80％，M3R占20％。在排尿期M3R起主要作用，M2R起次要作用。M3R通過二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）水解引起平滑肌收縮。M2R通過抑制環化酶，對抗交感神經β3AR介導的平滑肌松弛，起到平滑肌收縮的效應。四、LUTD之MR病理改變在正常人類膀胱，逼尿肌中主要含M90四、LUTD之MR病理改變在某些病理狀態，如膀胱去神經后，M2R，或M2/M3R組合可能對膀胱收縮唱主角。四、LUTD之MR病理改變在某些病理狀態，如膀胱去神經后，M91四、LUTD之MR病理改變BOO：逼尿肌灶性去神經，去神經超敏膀胱過動癥：逼尿肌灶性去神經、去神經超敏、逼尿肌MR密度減低；神經性膀胱：逼尿肌灶性去神經、去神經超敏、逼尿肌MR密度減低；糖尿病：逼尿肌MR密度增加、MR介導的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收縮。四、LUTD之MR病理改變BOO：逼尿肌灶性去神經，去神經超92五、MR阻滯劑之應用

在排尿期副交感神經占優勢，導致膀胱收縮及排空。在貯尿期無骶髓副交感輸出，主要由交感和體神經維持出口關閉、逼尿肌松弛。但此期仍有ACH釋放，否則不好理解在正常人和膀胱過動癥，其阻滯劑可增加膀胱容量，減輕不穩定膀胱之癥狀。五、MR阻滯劑之應用

在排尿期副交感神經占優勢，導致膀胱收縮93五、MR阻滯劑之應用

在貯尿期，通過局部神經反射途徑或神經以外途徑釋放的ACH持續刺激逼尿肌，維持一定張力，局部釋放的ACH加強肌肉收縮力。在不穩定膀胱，此過程亢進，需加以抑制。五、MR阻滯劑之應用

在貯尿期，通過局部神經反射途徑或神經以94五、MR阻滯劑之應用

拮抗ACH釋放即可降低膀胱張力，在突觸后抑制ACH效應亦有此作用。最理想的是藥物是不干涉排尿期膀胱之收縮，僅在貯尿期阻滯ACH釋放及發揮作用，治療不穩定膀胱收縮。五、MR阻滯劑之應用

拮抗ACH釋放即可降低膀胱張力，在突觸95五、MR阻滯劑之應用

M3R介導排尿期收縮，M2R介導貯尿期ACH的活動。選擇性M3R阻滯劑對不穩定膀胱治療不理想，應采用M2R阻滯劑，或非亞型選擇性藥物。五、MR阻滯劑之應用

M3R介導排尿期收縮，M2R介導貯尿期96五、MR阻滯劑之應用

MR及α1AR阻滯劑對LUTS癥狀治療有效，此兩者在LUTS發生上可能都有關系，其綜合用藥最好。五、MR阻滯劑之應用

MR及α1AR阻滯劑對LUTS癥狀治療97五、MR阻滯劑之應用KaplanSA,RoehrbornCG,RovnerES,etal.Tolterodineandtamsulosinfortreatmentofmenwithlowerurinarytractsymptomsandoveractivebladder:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2006,296:2319~2328.對梗阻較輕，又有下尿路癥狀者可考慮托特羅定和坦索羅辛合用觀察效果。五、MR阻滯劑之應用KaplanSA,Roehrborn98AntimuscarinicAgentsTolterodine(Detrol?LA)Oxybutynin(DitropanXL?,Oxytrol?patch)Trospium(Sanctura?)Solifenacin(Vesicare?)Darifenacin(Enablex?)AntimuscarinicAgentsTolterodi99延伸藥物治療：

樹脂毒素（RTX）膀胱灌注RTX是一種從大戟色素體（類似仙人掌的植物）樹脂中提煉出來的辣椒辣素類似物。RTX作為一種特殊的Ｃ纖維神經毒素，是膀胱感覺神經阻滯劑。RTX膀胱灌注治療感覺過敏性膀胱過度活動癥是一種安全有效的方法，尤其適用于對膀胱訓練和抗膽堿藥物不愿接受或者效果欠佳的患者。延伸藥物治療：

樹脂毒素（100延伸藥物治療：BotulinumToxinPotentNeurotoxin(1gminaerosolformcouldkill1,000,000people)HasbeenusedmostlyinNeurogenicpatientsprimarilytotreatNeurogenicDetrusorOveractivity,BPHNeurogenicPatientswithDSDSeveralsubtypes(BTX-A&BTX-B)available.Resistancehasbeenreported延伸藥物治療：BotulinumToxinPotentN101五、MR阻滯劑之應用

奧昔布寧（oxybutynin，1972上市）是M3R及M1R阻滯劑，對平滑肌亦有直接松弛作用，但所需劑量較臨床用藥劑量為大，在唾液腺、心臟等處作用強于膀胱，其所致副反應（口干）限制其應用。五、MR阻滯劑之應用

奧昔布寧（oxybutynin，197102五、MR阻滯劑之應用

改善病人耐受性的辦法采用緩釋劑、植入性緩釋器、腔內用藥、直腸栓劑、合用唾液腺分泌刺激劑或改變其藥物旋光結構等法。五、MR阻滯劑之應用

改善病人耐受性的辦法采用緩釋劑、植入103五、MR阻滯劑之應用

darifinacin是選擇性更強的M3R阻滯劑，此藥臨床試驗正在進行；索芬那辛（solifenacin），口服，M3-膽堿能受體阻滯劑，III期試驗結果04-2月發表五、MR阻滯劑之應用

darifinacin是選擇性更強的104五、MR阻滯劑之應用

托特羅定（tolterodine，1998上市）是膀胱選擇性、非亞型選擇性MR阻滯劑,對M1R～M5R的阻滯作用差異不大，與奧昔布寧腮腺親和力比為1:8，因此較其他MR阻滯劑口干的副作用為小，可保持有效性而提高耐受性。五、MR阻滯劑之應用

托特羅定（tolterodine，19105五、MR阻滯劑之應用

曲司氯胺（順睦利）也是M膽堿能受體阻滯劑，由馬博士藥廠生產經銷，竟爭性結合突觸后膜M受體，降低副交感神經張力，解除逼尿肌痙攣、提高膀胱容量。五、MR阻滯劑之應用

曲司氯胺（順睦利）也是M膽堿能受體阻滯106五、MR阻滯劑之應用

自主神經系藥物應用進展1、器官選擇性（膀胱）2、亞型特異性（M2R,非M3R）3、與α1AR阻滯劑合用4、α1a/α1dAR阻滯劑合用五、MR阻滯劑之應用

自主神經系藥物應用進展107五、MR阻滯劑之應用不穩定膀胱的研究因治療效果的不肯定而正在拓展：1、膀胱排尿反射和膀胱自主神經性節律性活動能否分開？2、膀胱整體集團性活動有無類似心臟的傳導系統存在？五、MR阻滯劑之應用不穩定膀胱的研究因治療效果的不肯定而正在108五、MR阻滯劑之應用3、膀胱節律存在否？膀胱運動如何由單個肌纖維收縮變成全部的集團性收縮？4、研究重點轉變：上世紀90年代瑞典學者預言膀胱過動癥的研究需要實現3個轉變：由注重傳出神經向傳入神經轉變，外周神經向中樞神經轉變，膀胱功能向尿道功能轉變五、MR阻滯劑之應用3、膀胱節律存在否？膀胱運動如何由單個肌109六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

排尿中樞（腦橋〕一為排尿中樞（PMC，M區），一為貯尿中樞（PSC，L區），均與黑質有聯系，兩者間無互相聯系的神經通路六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

排尿中樞（腦橋〕一為排尿中110六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

M區發出神經纖維到骶髓排尿中樞，而L區發出神經纖維到陰部神經核，逼尿肌外括約肌協調在骶髓S2～4實現，通過M區來的纖維，尚與γ氨基羥丁酸能的中間神經元形成突觸，發出抑制性沖動到陰部神經核，令外括約肌松弛。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

M區發出神經纖維到骶髓排111六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

112六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

失調性排尿起初作為膀胱出口的功能性梗阻。正常情況下排尿時膀胱肌肉收縮，同時尿道肌肉放松，如果不能放松就是失調。尿道肌肉分為內、外括約肌，外括約肌的不松弛在肌電圖上能看出來，在無神經性膀胱的叫做失調性排尿，在神經性膀胱者叫逼尿肌外括約肌失調。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

失調性排尿起初作為膀胱出口的113六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

γ氨基羥丁酸能的中間神經元藥物可以利用，在鞘內注射其激動劑力奧來素，可緩解截癱病人之排尿困難；口服對逼尿肌亢進、對外括約肌痙攣均有益。六、脊髓內自主神經遞質藥物應用

γ氨基羥丁酸能的中間