細菌與抗生素

劉曉南2016-10-30細菌與抗生素

劉曉南四環素類氨基糖苷類喹諾酮類大環內酯類林可霉素類磺胺類克林霉素類萬古霉素類人工合成類青霉素類頭孢類β-內酰胺類碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類抗生素抗生素譜四環素類氨基糖苷類喹諾酮類大環內酯類林可霉素類磺胺類克林霉素抗生素的聯合1第一類為繁殖期殺菌劑，它們包括β內酰胺類和氟喹諾酮類。第二類為靜止期殺菌劑，包括氨基糖苷類抗生素，多粘菌素類（對繁殖期及靜止期細菌均有殺滅作用）：第三類為快效抑菌劑，包括四環素類、氯霉素類及大環內脂類抗生素。第四類為慢效抑菌劑，包括磺胺類、環絲氨酸等。①一類和二類合用常可獲得增強作用，如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用。

②一類和三類合用則可能出現療效的拮抗作用，如青霉素與氯霉素和四環素類，由于速效抑菌劑使細菌迅速處于靜止狀態，使青霉素不能發揮繁殖期殺菌作用而降低療效。③其他類合用多出現相加或無關。

④應注意，作用機制相同的同一類藥物的合用療效并不增強，而可能相互增加毒性抗生素的聯合1第一類為繁殖期殺菌劑，它們包括β內酰胺類和氟喹抗生素的聯合2第一個聯合：頭孢+青霉素類。從分類來說，這兩個藥物同屬β內酰胺類抗生素，也就是同屬一類殺菌劑，同類抗生素是不主張聯用的。因為他們對細菌的殺滅作用都是通過和細菌細胞壁上的青霉素結合蛋白PBPS相結合而起到殺菌作用，而兩者聯用，會導致這兩個藥物競爭結合PBPS，從而導致兩個藥物的效果都下降，臨床上出現拮抗的表現?？股氐穆摵?第一個聯合：頭孢+青霉素類。從分類來說，這兩個抗生素的聯合3這兩個藥物合用抗菌譜就大大增加了嘛！為什么不能聯用呢？首先，阿莫西林就屬于廣譜抗生素范疇，它的抗菌譜與三代頭孢，如頭曲有重疊作用，這樣聯合是沒有意義的。而硫脒是一代頭孢，抗菌譜主要偏陽性菌，如果你斷定是一個陽性菌，你完全可以單用。如果你不確定是什么細菌，你可以選用一個對格蘭陽和陰都作用均衡的抗生素，比如二代頭孢里的頭孢呋辛，何必需要聯用呢？而如果你覺得這個細菌是個院內感染的耐藥陰性菌，則可以單獨使用一個加酶抑制劑的抗生素，比如哌拉西林他唑巴坦就很好。而且兩藥聯合，不但會增加毒性，而且還容易誘導細菌更快耐藥。所以這個方案是沒有道理的，不主張使用。抗生素的聯合3這兩個藥物合用抗菌譜就大大增加了嘛！為什么不能抗生素的聯合4β內酰胺類抗生素加大環內脂類這個聯合可以考慮。傳統觀念認為，大環能迅速阻斷細菌的蛋白質合成，致使細菌合成細胞壁的過程停止，生長代謝處于靜止狀態；而β內酰胺類屬繁殖期殺菌劑，其作用機理是直接影響細胞壁的合成而起殺菌作用。二者聯合應用后，前者抑制了敏感菌的生長繁殖，使后者難以充分發揮殺菌效能，療效降低，故一直被列為聯合使用的禁忌。近年來，這一觀點受到質疑，大量的研究證據表明，二者聯合使用在治療許多感染，尤其是一些嚴重的或難治性感染，效果良好。為什么會這樣呢？因為大環內脂類抗生素是一個胞內濃度高的抗生素，可以在巨噬細胞內濃聚，并隨這巨噬細胞的趨化，像感染灶移動，并在感染灶釋放出來，對一些局灶型感染十分有利，同時，通過破壞敏感菌的細胞壁和胞漿的完整性，影響細菌的主動外排系統（主動泵出，是細菌一個非常重要的耐藥機制），可保持藥物菌體內的高濃度，利于頭孢曲松等β內酰胺類抗生素對細胞壁的破壞，從而殺滅細菌。而且大環與免疫系統的協同關系也非常重要，比如促進單核巨噬細胞增生、吞噬，促進NK細胞的活性、提高中性粒細胞的趨化，尤其對細菌生物被膜的抑制作用很強，可以破壞由于細菌的莢膜構成的生物被膜，從而利于β內酰胺的穿入抗生素的聯合4β內酰胺類抗生素加大環內脂類抗生素給藥次數β內酰胺類、碳青霉烯類、紅霉素、克林霉素等半衰期短，時間依賴型，分次使用。萬古霉素、氨基糖苷、阿奇霉素、甲硝唑等半衰期長，濃度依賴型，一日給藥一次?？股亟o藥次數β內酰胺類、碳青霉烯類、紅霉素、克林霉素等半衰細菌耐藥的類型

1天然或基因突變產生的耐藥性，通過染色體遺傳基因DNA發生突變，細菌經突變后的變異株對抗生素耐藥。

特點：突變率很低，耐藥菌生長和分裂緩慢，不占主要地位。

2質粒介導的耐藥性

指細菌接觸抗生素后產生的耐藥性，發生的遺傳基礎是染色體外的DNA片段，即耐藥質粒。耐藥基因可從一個質粒轉移到另一個質粒，或從質粒到染色體或從染色體到噬菌體。

特點：耐藥因子增多，易于傳播，院內外流行，威脅嚴重。

細菌耐藥的類型

細菌耐藥的生化機制1產生滅活酶：如β-內酰胺酶、氨基苷類鈍化酶和氯霉素乙酸轉移酶，金黃色葡萄球菌產生的青霉素酶、G-菌產生的β-內酰胺酶、G-桿菌產生的超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和BushI型β-內酰胺酶。

ESBLs可水解頭孢噻肟、頭孢他啶等三代頭孢菌素，但可被酶抑制劑所抑制。

2膜通透性的改變：包括改變細菌細胞壁和細胞膜的結構、降低細菌細胞壁通透性和主動外排兩種機制。（1）阻止抗菌素進入細菌（2）將抗生素快速泵出（3）G+菌缺乏細菌外膜，不存在通透性下降耐藥機制（4）G-菌通過膜孔蛋白進入細胞，某些細菌對多種抗生素耐藥，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。3抗生素與PBP親和力的改變：PBP基因的變異，使細菌細胞壁合成的蛋白酶的分子結構改變，β-內酰胺類抗生素無法與之結合或結合能力降低（1）產生新的青霉素結合蛋白：如MRSA的PBP－2”使其對青霉素、頭孢菌素類不敏感（2）PBP的結構改變，使與β-內酰胺類抗生素的親和力下降而導致耐藥，如淋球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌細菌耐藥的生化機制1產生滅活酶：如β-內酰胺酶、氨基苷類鈍細菌耐藥情況的變遷1920～1960年G+菌葡萄球菌1960～1970年G-菌銅綠假單胞菌等70年代末至今G+，G-菌

MRSA耐甲氧西林葡萄球菌

VRE耐萬古霉素腸球菌

PRP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs超廣譜β-內酰胺酶(G-)AmpCⅠ型β-內酰胺酶(G-)細菌耐藥情況的變遷產超廣譜β-內酰胺酶細菌（ExtendedspectrumbetalactamasesESBLs）產ESBLS最常見的細菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、傷寒沙門菌產ESBLS的可能原因：1.與應用三代頭孢菌素過多有關尤其是頭孢他啶，還有頭孢曲松、頭孢噻肟2.與病人免疫功能有關中性粒細胞減少者（尤其是兒童）腫瘤病人（放、化療）慢性病病人住院較久者長期預防性用藥者產超廣譜β-內酰胺酶細菌（Extendedspectrum產ESBLs的細菌的治療措施臨床上首選碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等)。可使用頭霉素類(頭孢美唑、頭孢西丁等)抗生素，但只能解決2/3的感染。也可選擇β-內酰胺類抗生素酶抑制劑（如頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等）。喹諾酮類、氨基糖甙類抗生素有一定耐藥性,需參照體外藥敏試驗選用。第4代頭孢菌素對產ESBLs菌感染的療效尚有爭議。產ESBLs的細菌的治療措施臨床上首選碳青霉烯類(亞胺培南、耐甲氧西林葡萄球菌（methecillinresistancestaphylococcus,MRS）★種類：MRSA—耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

MRSE—耐甲氧西林表皮葡萄球菌★傳播原因：

1.直接接觸、空氣傳播和環境污染。

2.攜帶者：例如，氣管切開、大面積傷口感染MRSA/MRSE的病人攜帶有大量的細菌，造成細菌擴散的可能性較大。耐甲氧西林葡萄球菌（methecillinresistan耐甲氧西林葡萄球菌的治療措施1.嚴重感染，首選萬古霉素（穩可信）。穩可信是2011年IDSA推薦的治療MRSA感染的首選抗生素，可用于肺炎、感染性心內膜炎、敗血癥。英國的MRSA指南認為他格式與穩可信具有相似的作用。2.利奈唑胺被只推薦用于肺炎，作為次選，有骨髓抑制等副作用，且已有耐藥菌出現。3.嚴重感染（敗血癥、心內膜炎），可聯用利福平。耐甲氧西林葡萄球菌的治療措施1.嚴重感染，首選萬古霉素（穩可耐青霉素肺炎鏈球菌（penicillinresistantstreptococcuspneumoniaPRSP）★近期抗生素使用史是PRSP攜帶的危險因素。★PRSP的治療：美國胸科協會(ATS)建議:若肺炎鏈球菌對青霉素的MIC≤2mg/L,可選用頭孢呋新、大劑量阿莫西林、頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類抗生素;如果MIC≥4mg/L,建議應用新喹諾酮類抗生素、萬古霉素或克林霉素。新喹諾酮類抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星等,其抗菌譜覆蓋G+、G-和非典型病原體。耐青霉素肺炎鏈球菌（penicillinresistant耐萬古霉素腸球菌（vancomycinresistantenteroccoccus,VRE）★VRE的出現與萬古霉素的大量及不合理使用有關?！颲RE治療：利奈唑胺對糞屎腸球菌(包括VRE)具有良好的抗菌活性。對萬古霉素耐藥而對替考拉寧敏感,故可采用替考拉寧與氨基糖甙類或環丙沙星合并使用如菌株對青霉素和氨基糖甙類均有一定敏感性,可用氨芐西林與氨基糖甙類合用;如菌株對青霉素耐藥,則可用頭孢曲松(或頭孢噻肟)聯合氨基糖甙類或環丙沙星耐萬古霉素腸球菌（vancomycinresistant產Ⅰ型β-內酰胺酶（AmpC酶）的革蘭陰性桿菌★產酶菌：陰溝腸桿菌是最常見,其它革蘭氏陰性菌如肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等。★治療：對青霉素類、1、2、3代頭孢菌素、頭霉素及酶抑制劑均耐藥；對碳青霉烯類及4代頭孢菌素敏感,臨床上宜作為首選藥物。非β-內酰胺類抗生素(喹諾酮類、氨基糖甙類)部分有效,需根據藥敏試驗選用。產Ⅰ型β-內酰胺酶（AmpC酶）的革蘭陰性桿菌★產酶菌：銅綠假單胞菌★耐藥機制：產生ESBLs、AmpC酶、主動泵出、形成生物被膜★治療：對銅綠假單胞菌肺炎,首選抗銅綠假單胞菌藥物（哌拉西林/他唑巴坦，頭孢吡肟，亞胺培南或美羅培南）+環丙沙星或左氧氟沙星（750mg）亦可選抗銅綠假單胞菌藥物+氨基糖甙類+喹諾酮類或阿奇霉素。銅綠假單胞菌★耐藥機制：產生ESBLs、AmpC酶、主動泵出不動桿菌屬★菌種：鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、洛菲不動桿菌等?！镏委煟菏走x亞胺培南或氟喹諾酮類加阿米卡星；替代藥有頭孢他定。耐碳青霉烯不動桿菌屬引起的VAP可考慮采用多粘菌素(colistin)治療不動桿菌屬★菌種：鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、洛菲不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌★治療：首選：復方新諾明。候選：替卡西林-克拉維酸、氨曲南、環丙沙星。嗜麥芽窄食單胞菌★治療：謝謝謝謝！謝謝謝謝！細菌與抗生素

劉曉南2016-10-30細菌與抗生素

劉曉南四環素類氨基糖苷類喹諾酮類大環內酯類林可霉素類磺胺類克林霉素類萬古霉素類人工合成類青霉素類頭孢類β-內酰胺類碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類抗生素抗生素譜四環素類氨基糖苷類喹諾酮類大環內酯類林可霉素類磺胺類克林霉素抗生素的聯合1第一類為繁殖期殺菌劑，它們包括β內酰胺類和氟喹諾酮類。第二類為靜止期殺菌劑，包括氨基糖苷類抗生素，多粘菌素類（對繁殖期及靜止期細菌均有殺滅作用）：第三類為快效抑菌劑，包括四環素類、氯霉素類及大環內脂類抗生素。第四類為慢效抑菌劑，包括磺胺類、環絲氨酸等。①一類和二類合用?？色@得增強作用，如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用。

②一類和三類合用則可能出現療效的拮抗作用，如青霉素與氯霉素和四環素類，由于速效抑菌劑使細菌迅速處于靜止狀態，使青霉素不能發揮繁殖期殺菌作用而降低療效。③其他類合用多出現相加或無關。

④應注意，作用機制相同的同一類藥物的合用療效并不增強，而可能相互增加毒性抗生素的聯合1第一類為繁殖期殺菌劑，它們包括β內酰胺類和氟喹抗生素的聯合2第一個聯合：頭孢+青霉素類。從分類來說，這兩個藥物同屬β內酰胺類抗生素，也就是同屬一類殺菌劑，同類抗生素是不主張聯用的。因為他們對細菌的殺滅作用都是通過和細菌細胞壁上的青霉素結合蛋白PBPS相結合而起到殺菌作用，而兩者聯用，會導致這兩個藥物競爭結合PBPS，從而導致兩個藥物的效果都下降，臨床上出現拮抗的表現?？股氐穆摵?第一個聯合：頭孢+青霉素類。從分類來說，這兩個抗生素的聯合3這兩個藥物合用抗菌譜就大大增加了嘛！為什么不能聯用呢？首先，阿莫西林就屬于廣譜抗生素范疇，它的抗菌譜與三代頭孢，如頭曲有重疊作用，這樣聯合是沒有意義的。而硫脒是一代頭孢，抗菌譜主要偏陽性菌，如果你斷定是一個陽性菌，你完全可以單用。如果你不確定是什么細菌，你可以選用一個對格蘭陽和陰都作用均衡的抗生素，比如二代頭孢里的頭孢呋辛，何必需要聯用呢？而如果你覺得這個細菌是個院內感染的耐藥陰性菌，則可以單獨使用一個加酶抑制劑的抗生素，比如哌拉西林他唑巴坦就很好。而且兩藥聯合，不但會增加毒性，而且還容易誘導細菌更快耐藥。所以這個方案是沒有道理的，不主張使用。抗生素的聯合3這兩個藥物合用抗菌譜就大大增加了嘛！為什么不能抗生素的聯合4β內酰胺類抗生素加大環內脂類這個聯合可以考慮。傳統觀念認為，大環能迅速阻斷細菌的蛋白質合成，致使細菌合成細胞壁的過程停止，生長代謝處于靜止狀態；而β內酰胺類屬繁殖期殺菌劑，其作用機理是直接影響細胞壁的合成而起殺菌作用。二者聯合應用后，前者抑制了敏感菌的生長繁殖，使后者難以充分發揮殺菌效能，療效降低，故一直被列為聯合使用的禁忌。近年來，這一觀點受到質疑，大量的研究證據表明，二者聯合使用在治療許多感染，尤其是一些嚴重的或難治性感染，效果良好。為什么會這樣呢？因為大環內脂類抗生素是一個胞內濃度高的抗生素，可以在巨噬細胞內濃聚，并隨這巨噬細胞的趨化，像感染灶移動，并在感染灶釋放出來，對一些局灶型感染十分有利，同時，通過破壞敏感菌的細胞壁和胞漿的完整性，影響細菌的主動外排系統（主動泵出，是細菌一個非常重要的耐藥機制），可保持藥物菌體內的高濃度，利于頭孢曲松等β內酰胺類抗生素對細胞壁的破壞，從而殺滅細菌。而且大環與免疫系統的協同關系也非常重要，比如促進單核巨噬細胞增生、吞噬，促進NK細胞的活性、提高中性粒細胞的趨化，尤其對細菌生物被膜的抑制作用很強，可以破壞由于細菌的莢膜構成的生物被膜，從而利于β內酰胺的穿入抗生素的聯合4β內酰胺類抗生素加大環內脂類抗生素給藥次數β內酰胺類、碳青霉烯類、紅霉素、克林霉素等半衰期短，時間依賴型，分次使用。萬古霉素、氨基糖苷、阿奇霉素、甲硝唑等半衰期長，濃度依賴型，一日給藥一次?？股亟o藥次數β內酰胺類、碳青霉烯類、紅霉素、克林霉素等半衰細菌耐藥的類型

1天然或基因突變產生的耐藥性，通過染色體遺傳基因DNA發生突變，細菌經突變后的變異株對抗生素耐藥。

特點：突變率很低，耐藥菌生長和分裂緩慢，不占主要地位。

2質粒介導的耐藥性

指細菌接觸抗生素后產生的耐藥性，發生的遺傳基礎是染色體外的DNA片段，即耐藥質粒。耐藥基因可從一個質粒轉移到另一個質粒，或從質粒到染色體或從染色體到噬菌體。

特點：耐藥因子增多，易于傳播，院內外流行，威脅嚴重。

細菌耐藥的類型

細菌耐藥的生化機制1產生滅活酶：如β-內酰胺酶、氨基苷類鈍化酶和氯霉素乙酸轉移酶，金黃色葡萄球菌產生的青霉素酶、G-菌產生的β-內酰胺酶、G-桿菌產生的超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和BushI型β-內酰胺酶。

ESBLs可水解頭孢噻肟、頭孢他啶等三代頭孢菌素，但可被酶抑制劑所抑制。

2膜通透性的改變：包括改變細菌細胞壁和細胞膜的結構、降低細菌細胞壁通透性和主動外排兩種機制。（1）阻止抗菌素進入細菌（2）將抗生素快速泵出（3）G+菌缺乏細菌外膜，不存在通透性下降耐藥機制（4）G-菌通過膜孔蛋白進入細胞，某些細菌對多種抗生素耐藥，原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。3抗生素與PBP親和力的改變：PBP基因的變異，使細菌細胞壁合成的蛋白酶的分子結構改變，β-內酰胺類抗生素無法與之結合或結合能力降低（1）產生新的青霉素結合蛋白：如MRSA的PBP－2”使其對青霉素、頭孢菌素類不敏感（2）PBP的結構改變，使與β-內酰胺類抗生素的親和力下降而導致耐藥，如淋球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌細菌耐藥的生化機制1產生滅活酶：如β-內酰胺酶、氨基苷類鈍細菌耐藥情況的變遷1920～1960年G+菌葡萄球菌1960～1970年G-菌銅綠假單胞菌等70年代末至今G+，G-菌

MRSA耐甲氧西林葡萄球菌

VRE耐萬古霉素腸球菌

PRP耐青霉素肺炎鏈球菌

ESBLs超廣譜β-內酰胺酶(G-)AmpCⅠ型β-內酰胺酶(G-)細菌耐藥情況的變遷產超廣譜β-內酰胺酶細菌（ExtendedspectrumbetalactamasesESBLs）產ESBLS最常見的細菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、傷寒沙門菌產ESBLS的可能原因：1.與應用三代頭孢菌素過多有關尤其是頭孢他啶，還有頭孢曲松、頭孢噻肟2.與病人免疫功能有關中性粒細胞減少者（尤其是兒童）腫瘤病人（放、化療）慢性病病人住院較久者長期預防性用藥者產超廣譜β-內酰胺酶細菌（Extendedspectrum產ESBLs的細菌的治療措施臨床上首選碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、帕尼培南等)?？墒褂妙^霉素類(頭孢美唑、頭孢西丁等)抗生素，但只能解決2/3的感染。也可選擇β-內酰胺類抗生素酶抑制劑（如頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等）。喹諾酮類、氨基糖甙類抗生素有一定耐藥性,需參照體外藥敏試驗選用。第4代頭孢菌素對產ESBLs菌感染的療效尚有爭議。產ESBLs的細菌的治療措施臨床上首選碳青霉烯類(亞胺培南、耐甲氧西林葡萄球菌（methecillinresistancestaphylococcus,MRS）★種類：MRSA—耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

MRSE—耐甲氧西林表皮葡萄球菌★傳播原因：

1.直接接觸、空氣傳播和環境污染。

2.攜帶者：例如，氣管切開、大面積傷口感染MRSA/MRSE的病人攜帶有大量的細菌，造成細菌擴散的可能性較大。耐甲氧西林葡萄球菌（methecillinresistan耐甲氧西林葡萄球菌的治療措施1.嚴重感染，首選萬古霉素（穩可信）。穩可信是2011年IDSA推薦的治療MRSA感染的首選抗生素，可用于肺炎、感染性心內膜炎、敗血癥。英國的MRSA指南認為他格式與穩可信具有相似的作用。2.利奈唑胺被只推薦用于肺炎，作為次選，有骨髓抑制等副作用，且已有耐藥菌出現。3.嚴重感染（敗血癥、心內膜炎），可聯用利福平。耐甲氧西林葡萄球菌的治療措施1.嚴重感染，首選萬古霉素（穩可耐青霉素肺炎鏈球菌（penicillinresistantstreptococcuspneumoniaPRSP）★近期抗生素使用史是PRSP攜帶的危險因素?！颬RSP的治療：美國胸科協會(ATS)建議:若肺炎鏈球菌對青霉素的MIC≤2mg/L,可選用頭孢呋新、大劑量阿莫西林、頭孢噻肟、頭孢曲松或新喹諾酮類抗生素;如果MIC≥4mg/L,建議應用新喹諾酮類抗生素、萬古霉素或克林霉素。新喹諾酮類抗生素包括左