房顫的藥物治療及進展房顫的藥物治療及進展1優選房顫的藥物治療及進展優選房顫的藥物治療及進展2一不：不治療二不：抗凝治療不規范，不按照特定方案進行抗凝三不：治療不達標，抗凝患者60%以上INR<1.8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%房顫治療“三不現象”一不：不治療房顫治療“三不現象”3疾病風險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強烈的獨立危險因素風險比4.8卒中發生率（‰）P＜0.001AF：房顫；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓疾病風險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例數 92 213 192 75房顫患者卒中發生風險隨年齡增長驟增Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%房顫患者的卒中風險分級Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008CHADS2計分指導抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2point)

計分藥物選擇（記分）（建議）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或華法林（IIa/B）

≥2華法林（I/A）CHADS2

評分系統房顫患者的卒中風險分級Gageetal,2001;2C–充血性心力衰竭 1H–高血壓

1A-年齡

≥75 1D-糖尿病

1S2-TIA/腦卒中 2根據CHADS2

評分得出的房顫的卒中風險腦卒中發生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2評估房顫卒中風險1.92.845.98.512.518.2051015200123456C–充血性心力衰竭 1根據CHADS2120-360mg/d阿哌沙班（Apixaban）主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞NCT00781391房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量抗凝治療效果應不劣于華法林充血性心力衰竭(%)2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；CHADS2計分指導抗凝Congestiveheartfailure(1point)INR目標值-2.抑制凝血酶導致的APC激活Lopezetal,20106.腦卒中發生率(%/年)-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達隆危險下降:36%

(95%CI,14–52%)阿哌沙班（Apixaban）房顫是卒中強烈的獨立危險因素120-360mg/d卒中相對危險度下降[95%CI]華法林抗凝效果和地位受到認同

---與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對照組的患者允許使用安慰劑AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62%(48–72%)120-360mg/d卒中相對危險度下降[95%CI房顫卒中預防—華法林優于阿司匹林N=2,837205次卒中對所有卒中而言，危險下降:36%

(95%CI,14–52%)對缺血性卒中而言，危險下降46％(95%CI,27–60%)相對危險度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]房顫卒中預防—華法林優于阿司匹林N=2,837相對危險度下降存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要劑量調整和監測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關于出血和卒中風險的數據支持INR范圍推薦為2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內出血治療范圍存在眾多食物和藥物之間的相互作用華法林存在諸多臨床使用局限性對新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應該具有以下特點:抗凝治療效果應不劣于華法林出血并發癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監測對新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應該具有以下特點:新型抗凝藥物的研發：單靶點（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點抗凝藥物尤其是直接Xa因子抑制劑成為研發的熱點！新型抗凝藥物的研發：單靶點（IIaorXa）XaIIa抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路徑'抑制凝血酶爆發式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對血小板聚集無影響血小板抑制不影響初級止血功能影響初級止血功能對APC激活無影響抑制凝血酶導致的APC激活無“反彈”的證據與“反彈”有關聯治療窗寬治療窗窄抑制Xa還是抑制IIa?

從藥理學上考量抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路新型口服抗凝藥物藥理學性質比較性質利伐沙班阿哌沙班依度沙班達比加群靶點Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d.(o.d.)半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%(66%)25%35%80%監測否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白新型口服抗凝藥物藥理學性質比較性質利伐沙班阿哌沙班依度沙班達新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預防領域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達比加群利伐沙班的藥學性質口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血藥濃度達峰時間，2-4小時）平均終末半衰期為7-11h雙通道代謝：1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄不受飲食限制無需凝血功能監測利伐沙班的藥學性質口服生物利用度高(80-100%)

--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究全球45個國家、1178中心、超過14000例患者參與房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、雙模擬的III期臨床試驗結果發表于《新英格蘭醫學雜志》--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究全球45個國家、11主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞房顫患者隨機雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據標準治療指南，每月進行監測利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標值

-2.5

(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設計*所入選病人中，只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險因素CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3項*主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞房顫患者隨人口統計學基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入選患者平均CHADS2評分為3.5必須抗凝人口統計學基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N達到預設的非劣效性終點

利伐沙班預防房顫患者卒中和非中樞神經系統栓塞事件療效不劣于華法林華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機分組后天數累積事件發生率(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發生率1.712.16達到預設的非劣效性終點

利伐沙班預防房顫患者卒中和非中樞神經利伐沙班治療期間的療效顯著優于華法林利伐沙班華法林事件發生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值優效:0.018隨機分組后天數累積事件發生率(%)更低的事件發生率相對風險下降21%利伐沙班治療期間的療效顯著優于華法林利伐沙班華法林事件發生率肌酐清除率30-49ml/min者15mg較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用房顫患者卒中發生風險隨年齡增長驟增利伐沙班預防卒中和非中樞神經系統全身性栓塞的療效不劣于華法林NakaiT,etal.地高辛起效緩慢，平均9.RE-LY1-3房顫的藥物治療0阿司匹林（I/A）主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞注射間接Xa因子抑制劑既往卒中史/TIA/栓塞史(%)Wolfetal.--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量120-360mg/dNakaiT,etal.房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006利伐沙班組大出血事件及臨床相關非大出血事件發生率與華法林相當事件發生率(%)P=0.58P=0.35肌酐清除率30-49ml/min者15mg利伐沙班組大出顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林事件發生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對風險下降34%相對風險下降34%相對風險下降31%顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林事件發ROCKETAF研究：療效利伐沙班預防卒中和非中樞神經系統全身性栓塞的療效不劣于華法林在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優于華法林心肌梗死和全因死亡發生率有降低趨勢安全性利伐沙班組出血事發生率與華法林相當顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林胃腸道不適未見增加結論在中、高危房顫患者中，利伐沙班已被證實可以替代華法林在服藥的患者中，利伐沙班優于華法林ROCKETAF研究：療效經皮左心耳堵閉術左心耳與心源性血栓90%的非瓣膜病房顫患者的心源性血栓來自左心耳在瓣膜性房顫，40％～60％OdellJA,etal.AnnThoracSurg,1996,61:565-9經皮左心耳堵閉術左心耳與心源性血栓OdellJA,et用于經皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘用于經皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘LAA堵閉器植入后的內膜覆蓋情況-1NakaiT,etal.Circulation,2002;105:2217LAA堵閉器植入后的內膜覆蓋情況-1NakaiT,eta房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑-胺碘酮轉復和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負性肌力作用8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%關于出血和卒中風險的數據支持INR范圍推薦為2.ARISTOTLE5計分藥物選擇*對照組的患者允許使用安慰劑利伐沙班組（N=7081)風險率

(與無疾病個體相比)顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林APC(drotrecoginalfa)華法林組(N=7090)房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、肌酐清除率30-49ml/min者15mg起效迅速(血藥濃度達峰時間，2-4小時）房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、50-200mg/d主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞HR(95%CI):0.地高辛起效緩慢，平均9.另一半通過糞便途徑排泄心室率控制的標準靜息時室率60～80次/min運動時室率90～115次/min可用運動試驗分析運動耐量嚴格控制與寬松控制心室率的比較鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負性肌力作用心室率控制的標準靜息時室率房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量藥物名稱起效時間控制效能負荷量（IV）維持量（IV）副作用適應證長期口服維持量地高辛數h↓0.25mg/2h總量至1.5mg0.125-o.25mg/d中毒老年人心衰0.125-0.375mg/d地爾硫卓數min↓↓5-15mg/h心衰注意所有病人120-360mg/d維拉帕米數min↓↓N/A負性肌力所有病人120-360mg/d艾司洛爾數min↓↓0.05-0.2mg/(kg.min)負性肌力所有病人N/A美托洛爾數min↓↓N/A負性肌力所有病人50-200mg/d房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量藥物名稱起效時間控房顫短期迅速心室率控制

地高辛起效緩慢，平均9.5h才達到效果，失效快（50%患者），有研究不優于安慰劑地高辛對合并左心功能不全效果好，但不適合控制陣發性房顫的心室率鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負性肌力作用胺碘酮較小影響心功能，應用后30-60min內心室率即開始減慢，但是胺碘酮不能被推薦用于持續24-48h，除非患者已接受了抗凝治療或經TEE證實左房無血栓；轉復后心動過緩較多急性血流動力學不穩定－電復律！？房顫短期迅速心室率控制急性血流動力學不穩定－電復律！房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑-胺碘酮轉復和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件藥物轉復與維持房顫轉復新發房顫—成功率70%-80%－靜脈：普羅帕酮、胺碘酮、Dofetilide、Ibutilide－口服：普羅帕酮300～600mg頓服

--vernakalant（維納卡蘭）：90min內轉復率47%-78%持續房顫—成功率低維持竇律I類藥：普羅帕酮Ⅲ類抗心律失常藥物-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達隆藥物轉復與維持房顫轉復房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑轉復和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件持續華法林1-2月

控制復發Pateletal,2010;

5.NakaiT,etal.Congestiveheartfailure(1point)--vernakalant（維納卡蘭）：90min內轉復率47%-78%房顫的藥物治療房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；(95%CI,27–60%)A-年齡≥75 1在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優于華法林120-360mg/d*所入選病人中，只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優于華法林血液動力學穩定，不經常復發，或第一次發作主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞危險下降:36%

(95%CI,14–52%)房顫＜48h的處理程序房顫持續時間＜48h控制心室率，考慮抗凝治療、觀察能否自行復律及時電復律或藥物復律血流動力學穩定復發少、或初發抗心律失常治療無抗心律失常治療血流動力學不穩定復發較頻對房顫反復發作患者，按陣發性房顫抗凝處理持續華法林1-2月

控制復發房顫＜48h的處理程序房顫AF≥48h的管理建議不抗心律失常治療血液動力學不穩定或反復發作血液動力學穩定，不經常復發，或第一次發作持續華法林1-2月

控制復發抗心律失常治療控制心室率，開始抗凝

(肝素和/或華法林或阿斯匹林)持續>1年長期抗凝，控制心室率或持續<1年華法林3-4周電復律或藥物復律AF≥48h的管理建議不抗心律失常治療血液動力學不穩定或反轉復和維持竇性心律

-直流電體外、體內轉復-房顫的起搏治療-房顫的經導管消融（局灶性+線性）

-房顫的外科治療（迷宮手術）控制心室率-經導管消融房室結和起搏、或慢徑改良房顫的非藥物治療進展轉復和維持竇性心律房顫的非藥物治療進展8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%(95%CI,27–60%)AnnInternMed1999.二不：抗凝治療不規范，不按照特定方案進行抗凝*所入選病人中，只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008房顫的治療程序心肌梗死和全因死亡發生率有降低趨勢卒中相對危險度下降[95%CI]新型口服抗凝藥物VS.Alltrials[N=5]CHADS2計分指導抗凝新型口服抗凝藥物藥理學性質比較口服生物利用度高(80-100%)達到預設的非劣效性終點

利伐沙班預防房顫患者卒中和非中樞神經系統栓塞事件療效不劣于華法林Hartetal.抑制凝血酶導致的APC激活房顫患者卒中發生風險隨年齡增長驟增ARISTOTLE5房顫患者卒中發生風險隨年齡增長驟增90%的非瓣膜病房顫患者的心源性血栓來自左心耳8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優于華法林INR目標值-2.計分藥物選擇既往卒中史/TIA/栓塞史(%)在中、高危房顫患者中，利伐沙班已被證實可以替代華法林8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%持續華法林1-2月

控制復發既往卒中史/TIA/栓塞史(%)腦卒中發生率(%/年)抗凝治療，預防栓塞性事件-房顫的起搏治療房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究胺碘酮較小影響心功能，應用后30-60min內心室率即開始減慢，但是胺碘酮不能被推薦用于持續24-48h，除非患者已接受了抗凝治療或經TEE證實左房無血栓；抑制凝血酶導致的APC激活房早誘發短陣房顫局灶性異位興奮點的消融8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%房顫患者卒中發生風險房顫的藥物治療及進展房顫的藥物治療及進展39優選房顫的藥物治療及進展優選房顫的藥物治療及進展40一不：不治療二不：抗凝治療不規范，不按照特定方案進行抗凝三不：治療不達標，抗凝患者60%以上INR<1.8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%房顫治療“三不現象”一不：不治療房顫治療“三不現象”41疾病風險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房顫是卒中強烈的獨立危險因素風險比4.8卒中發生率（‰）P＜0.001AF：房顫；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血壓疾病風險率

(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例數 92 213 192 75房顫患者卒中發生風險隨年齡增長驟增Framingham心臟病研究(N=5,070)1.5%房顫患者的卒中風險分級Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008CHADS2計分指導抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2point)

計分藥物選擇（記分）（建議）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或華法林（IIa/B）

≥2華法林（I/A）CHADS2

評分系統房顫患者的卒中風險分級Gageetal,2001;2C–充血性心力衰竭 1H–高血壓

1A-年齡

≥75 1D-糖尿病

1S2-TIA/腦卒中 2根據CHADS2

評分得出的房顫的卒中風險腦卒中發生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2評估房顫卒中風險1.92.845.98.512.518.2051015200123456C–充血性心力衰竭 1根據CHADS2120-360mg/d阿哌沙班（Apixaban）主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞NCT00781391房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量抗凝治療效果應不劣于華法林充血性心力衰竭(%)2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；CHADS2計分指導抗凝Congestiveheartfailure(1point)INR目標值-2.抑制凝血酶導致的APC激活Lopezetal,20106.腦卒中發生率(%/年)-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達隆危險下降:36%

(95%CI,14–52%)阿哌沙班（Apixaban）房顫是卒中強烈的獨立危險因素120-360mg/d卒中相對危險度下降[95%CI]華法林抗凝效果和地位受到認同

---與安慰劑相比，使卒中的相對危險下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*對照組的患者允許使用安慰劑AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑62%(48–72%)120-360mg/d卒中相對危險度下降[95%CI房顫卒中預防—華法林優于阿司匹林N=2,837205次卒中對所有卒中而言，危險下降:36%

(95%CI,14–52%)對缺血性卒中而言，危險下降46％(95%CI,27–60%)相對危險度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100華法林差于阿司匹林華法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]房顫卒中預防—華法林優于阿司匹林N=2,837相對危險度下降存在眾多食物和藥物之間的相互作用代謝的基因多態性治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄起效慢華法林存在諸多臨床使用局限性需要劑量調整和監測INR需要與注射用的抗凝藥物重疊使用關于出血和卒中風險的數據支持INR范圍推薦為2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中顱內出血治療范圍存在眾多食物和藥物之間的相互作用華法林存在諸多臨床使用局限性對新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應該具有以下特點:抗凝治療效果應不劣于華法林出血并發癥不多于或少于華法林具有良好的安全性服用方法簡單較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用不需頻繁監測對新型口服抗凝藥物的期許新的抗凝藥應該具有以下特點:新型抗凝藥物的研發：單靶點（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服達比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)單靶點抗凝藥物尤其是直接Xa因子抑制劑成為研發的熱點！新型抗凝藥物的研發：單靶點（IIaorXa）XaIIa抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路徑'抑制凝血酶爆發式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多對血小板聚集無影響血小板抑制不影響初級止血功能影響初級止血功能對APC激活無影響抑制凝血酶導致的APC激活無“反彈”的證據與“反彈”有關聯治療窗寬治療窗窄抑制Xa還是抑制IIa?

從藥理學上考量抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路徑的第一步'‘最終的共同路新型口服抗凝藥物藥理學性質比較性質利伐沙班阿哌沙班依度沙班達比加群靶點Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前體藥物否否否是生物利用度80%60%50%6%給藥劑量o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d.(o.d.)半衰期7-11h12h9-11h12-14h腎排泄33%(66%)25%35%80%監測否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白新型口服抗凝藥物藥理學性質比較性質利伐沙班阿哌沙班依度沙班達新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制劑利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝藥物VS.華法林（房顫卒中預防領域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成新型口服抗凝藥研究名稱直接凝血酶抑制劑達比加群利伐沙班的藥學性質口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血藥濃度達峰時間，2-4小時）平均終末半衰期為7-11h雙通道代謝：1/3藥物以原型通過腎臟排泄2/3藥物通過肝臟代謝：其中一半通過腎臟排泄；另一半通過糞便途徑排泄不受飲食限制無需凝血功能監測利伐沙班的藥學性質口服生物利用度高(80-100%)

--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究全球45個國家、1178中心、超過14000例患者參與房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、雙模擬的III期臨床試驗結果發表于《新英格蘭醫學雜志》--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究全球45個國家、11主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞房顫患者隨機雙盲

/雙模擬(n~14,000)依據標準治療指南，每月進行監測利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg華法林INR目標值

-2.5

(2.0-3.0)ROCKETAF-研究設計*所入選病人中，只有2種風險因素而且既往無腦卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占總體10％

危險因素CHF

高血壓

年齡

75

糖尿病或

腦卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3項*主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞房顫患者隨人口統計學基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N=7090)CHADS2

評分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血壓(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入選患者平均CHADS2評分為3.5必須抗凝人口統計學基線特征利伐沙班組（N=7081)華法林組(N達到預設的非劣效性終點

利伐沙班預防房顫患者卒中和非中樞神經系統栓塞事件療效不劣于華法林華法林組HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001隨機分組后天數累積事件發生率(%)利伐沙班組利伐沙班組華法林組事件發生率1.712.16達到預設的非劣效性終點

利伐沙班預防房顫患者卒中和非中樞神經利伐沙班治療期間的療效顯著優于華法林利伐沙班華法林事件發生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值優效:0.018隨機分組后天數累積事件發生率(%)更低的事件發生率相對風險下降21%利伐沙班治療期間的療效顯著優于華法林利伐沙班華法林事件發生率肌酐清除率30-49ml/min者15mg較少的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用房顫患者卒中發生風險隨年齡增長驟增利伐沙班預防卒中和非中樞神經系統全身性栓塞的療效不劣于華法林NakaiT,etal.地高辛起效緩慢，平均9.RE-LY1-3房顫的藥物治療0阿司匹林（I/A）主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞注射間接Xa因子抑制劑既往卒中史/TIA/栓塞史(%)Wolfetal.--利伐沙班用于房顫卒中預防的臨床研究房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量120-360mg/dNakaiT,etal.房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006利伐沙班組大出血事件及臨床相關非大出血事件發生率與華法林相當事件發生率(%)P=0.58P=0.35肌酐清除率30-49ml/min者15mg利伐沙班組大出顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林事件發生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相對風險下降34%相對風險下降34%相對風險下降31%顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林事件發ROCKETAF研究：療效利伐沙班預防卒中和非中樞神經系統全身性栓塞的療效不劣于華法林在服藥的患者中，利伐沙班的療效顯著優于華法林心肌梗死和全因死亡發生率有降低趨勢安全性利伐沙班組出血事發生率與華法林相當顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林胃腸道不適未見增加結論在中、高危房顫患者中，利伐沙班已被證實可以替代華法林在服藥的患者中，利伐沙班優于華法林ROCKETAF研究：療效經皮左心耳堵閉術左心耳與心源性血栓90%的非瓣膜病房顫患者的心源性血栓來自左心耳在瓣膜性房顫，40％～60％OdellJA,etal.AnnThoracSurg,1996,61:565-9經皮左心耳堵閉術左心耳與心源性血栓OdellJA,et用于經皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘用于經皮左心耳堵閉的器械左心耳堵閉器Amplatzer傘LAA堵閉器植入后的內膜覆蓋情況-1NakaiT,etal.Circulation,2002;105:2217LAA堵閉器植入后的內膜覆蓋情況-1NakaiT,eta房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑-胺碘酮轉復和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負性肌力作用8，76%患者抗凝在目標范圍時間<40%關于出血和卒中風險的數據支持INR范圍推薦為2.ARISTOTLE5計分藥物選擇*對照組的患者允許使用安慰劑利伐沙班組（N=7081)風險率

(與無疾病個體相比)顱內出血、致死性出血及關鍵器官出血發生率顯著低于華法林APC(drotrecoginalfa)華法林組(N=7090)房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、肌酐清除率30-49ml/min者15mg起效迅速(血藥濃度達峰時間，2-4小時）房顫卒中預防領域與華法林進行對照的隨機、雙盲、50-200mg/d主要療效終點:腦卒中或非中樞神經系統的全身性栓塞HR(95%CI):0.地高辛起效緩慢，平均9.另一半通過糞便途徑排泄心室率控制的標準靜息時室率60～80次/min運動時室率90～115次/min可用運動試驗分析運動耐量嚴格控制與寬松控制心室率的比較鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負性肌力作用心室率控制的標準靜息時室率房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量藥物名稱起效時間控制效能負荷量（IV）維持量（IV）副作用適應證長期口服維持量地高辛數h↓0.25mg/2h總量至1.5mg0.125-o.25mg/d中毒老年人心衰0.125-0.375mg/d地爾硫卓數min↓↓5-15mg/h心衰注意所有病人120-360mg/d維拉帕米數min↓↓N/A負性肌力所有病人120-360mg/d艾司洛爾數min↓↓0.05-0.2mg/(kg.min)負性肌力所有病人N/A美托洛爾數min↓↓N/A負性肌力所有病人50-200mg/d房顫短期迅速心室率控制的藥物及靜脈應用劑量藥物名稱起效時間控房顫短期迅速心室率控制

地高辛起效緩慢，平均9.5h才達到效果，失效快（50%患者），有研究不優于安慰劑地高辛對合并左心功能不全效果好，但不適合控制陣發性房顫的心室率鈣拮抗劑、β阻滯劑注意負性肌力作用胺碘酮較小影響心功能，應用后30-60min內心室率即開始減慢，但是胺碘酮不能被推薦用于持續24-48h，除非患者已接受了抗凝治療或經TEE證實左房無血栓；轉復后心動過緩較多急性血流動力學不穩定－電復律！？房顫短期迅速心室率控制急性血流動力學不穩定－電復律！房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件控制心室率-洋地黃類-β阻滯劑-鈣拮抗劑-胺碘酮轉復和維持竇性心律房顫的治療程序

房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件藥物轉復與維持房顫轉復新發房顫—成功率70%-80%－靜脈：普羅帕酮、胺碘酮、Dofetilide、Ibutilide－口服：普羅帕酮300～600mg頓服

--vernakalant（維納卡蘭）：90min內轉復率47%-78%持續房顫—成功率低維持竇律I類藥：普羅帕酮Ⅲ類抗心律失常藥物-胺碘酮、Dofetilide、索他洛爾、決奈達隆藥物轉復與維持房顫轉復房顫的藥物治療抗凝治療，預防栓塞性事件控制心