第46章抗真菌藥AntifungalAgents真菌感染與抗菌藥淺部致病真菌以各種癬菌為常見，多侵犯皮膚、毛發、指（趾）甲和黏膜等部位。

灰黃霉素、制霉菌素、咪康唑、克霉唑、特比萘芬等。常見深部致病真菌有白色念珠菌、新形隱球菌等，多侵犯深部組織和內臟器官。

兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑和酮康唑等。

第一節

抗深部真菌感染藥兩性霉素B

AmphotericinB

氟胞嘧啶

Flucytosine氟康唑

Fluconazole伊曲康唑

Itraconazole酮康唑

Ketoconazole兩性霉素B的抗菌作用－－抗菌譜抗菌譜廣，幾乎對所有真菌有效。對本藥敏感的真菌有：白色念珠菌、新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬等。兩性霉素B的抗菌機制

與真菌細胞膜上的重要成分麥角固醇（ergosterol）結合，進而干擾細胞膜的通透性，使細胞膜的屏障作用障礙，細胞內重要物質（如鉀離子、核苷酸和氨基酸等）外漏，無用物或對其有毒物內滲，真菌生命力下降甚至死亡。兩性霉素B

作用特點與耐藥性本藥損傷真菌細胞膜，使其他藥物更易進入真菌細胞內，因此本藥與其他一些抗真菌藥（如fluconazole和唑類抗真菌藥）合用可出現協同作用。細菌細胞膜上無類固醇，故對細菌無效。人體內的腎小管細胞和紅細胞的膜上有類固醇，故兩性霉素B易引起腎損傷和紅細胞膜損傷。真菌很少對本藥產生耐藥性，耐藥機制不清兩性霉素B的體內過程口服和肌內注射難吸收，且局部刺激性大，臨床采用緩慢靜脈滴注給藥。在血液，90％以上與血漿蛋白結合。肝、脾藥物濃度較高，肺、腎次之。腦脊液內藥物濃度約為血藥濃度的２％~３％，故真菌性腦膜炎時須鞘內注射。主要在肝代謝，代謝物及約5％的原形藥從尿中排出，消除緩慢，血漿ｔ1/2約為24h。本藥不易被透析所清除。兩性霉素B的臨床應用靜脈滴注：真菌性肺炎、心內膜炎、尿路感染鞘內注射：真菌性腦膜炎，本藥是目前治療深部真菌感染的首選藥口服：腸道真菌感染局部：指甲、皮膚、黏膜等淺部真菌感染

由于靜脈用藥毒性較大，在臨床上也常用作導入療法(inductiontherapy)，即開始用本藥治療，然后用其他抗真菌藥如唑類繼續治療慢性真菌感染或防止復發。兩性霉素B的不良反應

較多較重。

注射相關的不良反應：

初次注射：寒戰、嘔吐、體溫升高、靜脈炎；靜脈注射：過快可致驚厥、心律失常；鞘內注射：驚厥、化學性蛛網膜炎。

緩慢出現的不良反應1.腎臟損傷：氮質血癥，可伴有腎小管酸中毒、鉀離子和鎂離子排除增多。氮質血癥的發生與腎臟灌注減少和腎小管損傷有關。腎小管損傷常發生在用藥時間長，累計劑量超過4g情況下。

2.貧血，可能與腎小管損傷，紅細胞生成素減少及紅細胞膜損傷有關。

3.肝功異常較少見。本藥與具有腎組織損傷作用的藥物（如氨基糖苷類、抗腫瘤藥物、卷曲霉素、多黏菌素類、萬古霉素等）合用可增強腎毒性；本藥與腎上腺皮質激素合用低鉀血癥發生率增高；本藥所誘發的低鉀血癥可增強強心苷類藥物的毒性，加強神經肌肉阻斷藥的作用；尿液堿化藥可增加本藥的排出，并可防止或緩解腎小管酸中毒。藥物相互作用氟胞嘧啶Flucytosine

又稱5-氟胞嘧啶，與化療藥物5-氟尿嘧啶相似。氟胞嘧啶的抗菌作用

－－抗菌譜較amphotericinB窄。對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌具有較高抗菌活性；對著色真菌、少數曲霉菌屬有一定抗菌活性；對其他真菌的抗菌作用均較差。氟胞嘧啶的抗菌作用

－－抗菌機制通過真菌細胞的胞嘧啶滲透酶(cytosinepermease）被攝入真菌細胞內。在胞嘧啶脫氨酶作用下去氨基轉化為活性產物-5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶結構與尿嘧啶相似，替代尿嘧啶參與真菌的核酸代謝，從而干擾DNA和RNA的合成。氟胞嘧啶的抗菌作用

－－作用特點與耐藥性真菌（尤其單用時）易產生耐藥性。與兩性霉素B和唑類抗真菌合用有協同作用：可能與兩性霉素B損傷細胞膜使本藥更易進入真菌細胞內有關；本藥和唑類抗真菌藥合用也可產生協同作用。對人體的細胞代謝影響較?。喝梭w細胞缺乏將本藥代謝為5-氟尿嘧啶的酶。氟胞嘧啶的體內過程口服吸收迅速完全，吸收率可達80％。蛋白結合率低，跨膜穿透力強，體內分布廣泛，易穿透血腦屏障。約80%～90%以原形從尿中排出。t1/2為3～6h,腎功能不全者可延長，無尿患者t1/2可達85h。本藥可經血液透析排出體外。氟胞嘧啶的臨床應用主要用于念珠菌、隱球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、敗血癥、心內膜炎等的治療。其療效不如兩性霉素B。臨床上不宜單用，常與兩性霉素合用。氟胞嘧啶的不良反應及其注意事項皮疹及胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛）骨髓抑制：白細胞減少、血小板較少、貧血等肝腎損傷：血清轉氨酶升高（5％）、腎臟損傷致畸作用：孕婦及哺乳期婦女不宜使用老年和腎功能減退患者需減量應用氟胞嘧啶過量時應予以洗胃、催吐、補充液體加速排泄，必要時采用血液透析唑類抗真菌藥唑類（azoles）：咪唑類(imidazoles)：克霉唑clotrimazole、咪康唑miconazole、益康唑econazole、酮康唑ketoconazole、布康唑butoconazole

硫康唑sulconazole三唑類(triazoles)：氟康唑fluconazole

伊曲康唑itraconazole唑類抗真菌藥的共同特點1.抗菌譜廣，對淺部真菌和深部真菌均有效。2.抗菌機制相同。3.真菌對唑類抗真菌藥很少產生耐藥性。4.在肝代謝，抑制人的細胞色素P-450酶系統，其結果有二：干擾腎上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用藥者可出現男子乳腺發育、婦女不孕、月經異常等；影響其他藥物代謝。5.不良反應相同：輕微胃腸不適、肝功異常、影響其他藥物和(或)體內甾醇類生物活性物質的作用。唑類抗真菌藥的不同點1.有些唑類全身用藥毒性反應眾多，臨床僅能用作局部用藥。2.與咪唑類比，三唑類在體內代謝較慢；對真菌細胞色素P450酶的選擇性較高；對人的毒性作用較??；療效較好。3.各藥的藥理學特征有所不同，臨床用途和特征有所差異。唑類抗真菌藥的抗菌機制

為選擇性抑制真菌甾醇-14α-去甲基酶（sterol-14-α-demethylase,一種細胞色素P450酶），使細胞膜麥角固醇合成受阻，細胞膜屏障作用障礙。甾醇-14-去甲基酶受抑，14α-甲基甾醇在真菌細胞內濃集而損傷真菌的一些酶（如ATP酶、電子轉運有關的酶）的功能。酮康唑Ketoconazole

體內過程口服生物利用度與胃酸有關。酸性環境有利于本藥吸收。吸收后分布廣泛，84％藥物與血漿蛋白結合，15％與紅細胞結合，約1％呈游離型，腦脊液藥物濃度低。主要在肝內經微粒體酶代謝，大部分由膽汁排泄。本藥對人細胞色素P450影響較大，因此不良反應和藥物相互作用較多。t1/2隨劑量增加而延長，一般劑量約為6.5～9h。酮康唑Ketoconazole

作用與應用廣譜抗真菌藥，對多種淺部和深部真菌均有抗菌作用。臨床用途：多種淺部和深部真菌感染。淺部真菌感染：皮膚真菌感染、指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸霉菌感染等

全身感染：白色念珠菌、糞孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。其所有臨床應用均可被伊曲康唑所取代。酮康唑Ketoconazole

不良反應常見的有厭食、惡心、嘔吐。有時可引起過敏性皮炎、月經紊亂、男性乳房增大、性欲減退和肝損傷等。動物實驗表明本藥有致畸作用。酮康唑Ketoconazole

藥物相互作用降低胃液酸度的藥物（如胃酸中和藥、H2受體阻斷藥、H＋泵抑制藥）減少酮康唑吸收。利福平、異煙肼、苯妥英鈉等肝藥酶誘導藥可加速本藥代謝。酮康唑對肝藥酶（CYP3A4）具有抑制作用，可抑制華法令、咪唑安定、三唑侖、環孢霉素A、苯妥英鈉等的代謝。氟康唑Fluconazole

體內過程水溶性好，口服吸收好，吸收率可達80％。血漿蛋白結合率低，僅為11％，穿透力強，體內分布廣泛；腦脊液中藥物濃度較高，可達血藥濃度的50％～90％。在肝代謝量極少，在唑類藥物中，本藥對肝藥酶的抑制作用最小，毒副作用較少較輕，治療指數最大。90％以上的藥物以原形經尿排出體外，t1/2約為25～30h，腎功不良者明顯延長。氟康唑Fluconazol

作用與應用氟康唑抗菌譜與酮康唑相似?？咕钚詮?，比酮康唑強5～20倍。臨床主要用于

1.全身性或局部念珠菌、隱球菌等真菌感染。

2.預防易感人群（如接受化療或放療患者或艾滋病患者）真菌感染氟康唑Fluconazole

不良反應與藥物相互作用不良反應：輕度消化道反應、頭暈、頭痛、肝功能異常。藥物相互作用：氟康唑可顯著增高香豆素類抗凝藥、利福平、氨茶堿、環孢霉素A、磺酰脲類藥物(chlorpropamide、glibenclamide及tolbutamide)、苯妥英鈉等藥物的血藥濃度。伊曲康唑Itraconazole

抗菌譜廣譜抗真菌藥。在目前唑類藥物中抗真菌作用最強。可抗大部分淺部和深部真菌。對皮膚癬菌(毛癬菌、小孢子菌、絮狀表皮癬菌)、酵母菌(新型隱球菌、念珠菌、糠秕孢子菌)、曲霉菌、組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、某些鐮刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等具有高度抗菌活性。伊曲康唑Itraconazole

體內過程脂溶性高，口服吸收較好。原形藥和其代謝物的血漿蛋白結合率大于99%，不易進入腦脊液。單次給藥后t1/2為30～40h，多次給藥時4日才能達到穩態血藥濃度，因此推薦采用負荷劑量用藥。藥物從血漿中迅速彌散到組織，在大多數組織中本藥濃度至少是血藥濃度的2～3倍。在皮膚、脂肪組織和指甲中藥物濃度比血藥濃度高10倍以上。伊曲康唑Itraconazole

臨床應用淺部真菌感染：手足癬、體癬、股癬、甲癬、花斑癬、真菌性結膜炎和口腔、陰道念珠菌感染。深部真菌感染：系統性念珠菌病、曲霉菌病、隱球菌腦膜炎、組織胞質菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。伊曲康唑Itraconazole

藥物相互作用

對肝藥酶的影響較小，對人類固醇代謝幾無影響，其他藥物相互作用與ketoconazole相類似，但較輕。第二節抗淺部真菌感染藥灰黃霉素Griseofulvin制霉菌素Nystatin咪康唑Miconazole克霉唑Clotrimazole特比萘芬Terbinafine灰黃霉素Griseofulvin

抗菌作用Griseofulvin化學結構類似鳥嘌呤，競爭性抑制鳥嘌呤代謝，干擾敏感菌DNA合成和有絲分裂。本藥對各種淺部皮膚癬菌（包括小孢子癬菌、毛癬菌、表皮癬菌）均有抑制作用，為抑菌劑。對深部真菌和細菌無效。灰黃霉素Griseofulvin

體內過程吸收：口服易吸收。油脂食物或微粒劑型可促進其吸收。分布：體內分布廣泛，皮膚、脂肪、毛發、指甲等組織的藥物含量較高。本藥對病變組織的親合力較大。代謝與排泄：主要在肝代謝滅活，用藥后5日約50％的藥物（其中大部分為代謝物）從尿中排出。t1/2約為24h?；尹S霉素Griseofulvin

臨床應用適應證：各種癬菌，對頭癬療效較好，對指、趾甲角質癬的療效較差。療程：治療癬菌皮膚感染一般需用藥數周至數月，待癬病病變組織完全脫落后，新組織生出后才不易復發。不易透過皮膚角質層，故外用無效。目前其臨床用途多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。灰黃霉素Griseofulvin

不良反應頭痛：發生率約10％胃腸反應：少數出現上腹不適、惡心或腹瀉等消化系統癥狀，一般較輕。皮疹：約3％患者可發生。過敏反應：偶可發生血管神經性水腫、持續性蕁麻疹、剝脫性皮炎等過敏反應。偶有眩暈、共濟失調和周圍神經炎等發生。動物實驗表明有致畸作用，故孕婦禁用。灰黃霉素Griseofulvin

藥物相互作用與ethanol同用可出現心動過速、出汗、皮膚潮紅等。巴比妥類藥物可減少griseofulvin的胃腸吸收?？烧T導肝藥酶，加速香豆素類抗凝藥（warfarin）的代謝，減弱其作用。降低雌激素類避孕藥的避孕效果。特比萘芬Terbinafine

抗真菌作用為丙烯胺類抗淺部真菌藥，對淺部真菌如皮膚真菌、曲霉菌、皮炎芽白菌、莢膜組織胞漿菌有殺菌作用。體外抗皮膚真菌活性：比ketoconazole強20～30倍，比itraconazole強10倍?？咕鷻C制：抑制真菌合成麥角固醇的關鍵酶——角鯊烯環氧化酶（squaleneepoxidase）。麥角固醇是真菌細胞膜的重要成分，麥角固醇合成受阻，真菌細胞膜的屏障功能障礙；此外，角鯊烯環氧化酶受抑，甾醇角鯊烯在真菌細胞內濃集，而對真菌產生毒性作用。特比萘芬Terbinafine

體內過程口服吸收良好，由于肝臟首過消除效應，進入血循環的量約為40％。血漿蛋白結合率高達99％。分布：廣泛分布全身各組織。連續用藥皮膚中藥物濃度比血藥濃度高75％，且在皮膚、甲板和毛囊等組織可長時間維持較高濃度。代謝：在肝代謝，代謝物從腎排出；對肝藥酶無明顯影響。t1/2

：開始用藥t1/2約為12h，達穩態血藥濃度時其t1/2大大延長，可達200h以上；肝、腎功能不全者t1/2延長。特比萘芬Terbinafine

臨床應用適應證與療效：對皮膚癬菌引起的甲癬、體癬、手癬、足癬療效較好，比griseofulvin和itraconazole療效好。對酵母菌和白色念珠菌引起的癬病無效。療程：治療指甲真菌病12周，治愈率可達90％。用法：可外用也可口服。特比萘芬Terbinafine

不良反應與藥物相互作用不良反應發生率低，約5％～10％，且較輕微，主要有胃腸反應，其次于皮膚瘙癢、皮疹等，很少引起肝損傷。Rifampin可降低terbinafine的血藥濃度，cimetidine可增高其血藥濃度。克霉唑Clotrimazole為廣譜抗真菌藥，對淺表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。口服吸收差，治療深部真菌感染效果不如amphotericinB。靜脈給藥不良反應重多。因此本藥僅局部用于治療淺部真菌病和皮膚、黏膜念珠菌感染。咪康唑Miconazole為廣譜抗真菌藥?？诜詹睿獫{蛋白結合率為90％。在肝代謝滅活，t1/2為20～24h。咪康唑Miconazole

臨床用途局部應用：皮膚、黏膜真菌感染，療效優于克霉唑和制霉菌素口服應用：輕度食管真菌感染。靜脈注射：作為amphotericinB無效或不能耐受時的替代藥，用于治療多種深部真菌感。鞘內給藥：可用于治療真菌性腦膜炎。咪康唑Miconazole

不良反應全身用藥不良反應較多，可引起惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、皮疹、貧血、血小板減少等。靜脈注射可引起畏寒、發熱、心律不齊、血栓性靜脈炎等。制霉菌素Nystatin為多烯類抗生素，其抗真菌作用、機制和毒性均與amphotericinB相似。對念珠菌、隱球菌等真菌和陰道滴蟲有抑制作用。對念珠菌的抗菌作用較強，且不易產生耐藥性?？诜蘸苌伲瑢θ碚婢腥緹o治療作用?？诜捎糜谥委熚改c道真菌感染。注射用藥毒性大，臨床上局部用于治療皮膚、口腔等淺表部位的念珠菌感染和陰道滴蟲病?？诜罂砂l生惡心、嘔吐、腹瀉等；局部應用可引起皮炎。

第二節抗病毒藥病毒的特征1.病毒沒有自己的代謝系統，只能寄生于其他細胞內，利用宿主細胞的酶進行代謝、復制。2.增殖方式：以其DNA或RNA為模板，通過轉錄和(或)逆轉錄、翻譯等復雜的生化過程，復制DNA或RNA，合成蛋白質，通過組裝產生更多的病毒顆粒。抗病毒藥的作用機制

阻斷病毒與宿主細胞受體的結合阻止病毒穿入細胞或脫殼抑制病毒生物合成產生抗病毒蛋白

齊多夫定(zidovudine，AZT)

脫氧胸苷衍生物，對多種逆轉錄病毒有抑制作用?！咀饔脵C制】AZT進入宿主細胞內，在胸苷激酶的作用下生成一磷酸、二磷酸、三磷酸AZT。三磷酸AZT競爭性抑制RNA逆轉錄酶，并能插入到病毒DNA鏈中而抑制病毒DNA鏈的延長。二、常用的抗病毒藥【不良反應】1.消化系統:惡心,肝功能損傷2.神經系統:頭痛3.造血系統:骨髓抑制、貧血或中性白細胞減少癥；【臨床應用】AZT為治療HIV感染的首選藥，可減輕或緩解AIDS相關癥狀，減緩疾病進展，延長AIDS病人生存期。拉米夫定1.胞嘧啶衍生物2.機制同齊多夫定3.與齊多夫定合用治療HIV4.治療HBV的有效藥物扎西他賓1.脫氧胞嘧啶衍生物2.機制同拉米夫定3.與齊多夫定和蛋白酶抑制劑合用治療HIV（沙奎那韋，利托那韋，茚地那韋，安瑞那韋）4.治療HIV的有效藥物

阿昔洛韋（Aciclovir）

1.又名無環鳥苷，人工合成的鳥嘌呤核苷類衍生物2.選擇性抑制DNA聚合酶，阻止DNA合成3.窄譜高效抗病毒藥4.用于治療:單純皰疹、帶狀皰疹、水痘、HBV