粒細胞缺乏癥患者細菌感染的診治

吳德沛蘇州大學附屬第一醫院江蘇省血液研究所粒細胞缺乏癥患者吳德沛一、感染流行病學

細菌感染：

●革蘭陰性（G－

）菌●革蘭陽性（G＋

）菌大腸埃希菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌銅綠假單胞菌溶血性鏈球菌不動桿菌屬腸球菌

一、感染流行病學

細菌感染：

真菌感染：●念珠菌粒減2周左右●曲霉菌粒減第3周或以后粒缺期延長——真菌感染的高危因素嚴重的真菌感染，如侵襲性曲霉菌感染如未接受治療，死亡率高達100％即便充分治療，預后仍惡劣真菌感染：病毒感染：●單純皰疹病毒（HSV）●水痘帶狀皰疹病毒（VZV）●巨細胞病毒（CMV）●EB病毒（EBV）●腺病毒●呼吸道合胞病毒●副流感病毒●其他病毒感染：感染流行病學●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趨勢●侵襲性真菌感染率及死亡率上升

（念珠菌、曲霉菌及其它真菌）●病毒感染（如皰疹病毒、巨細胞病毒等），合并免疫缺陷者常見●其它病原微生物感染（如結核等）在粒缺患者發生率高于普通人群感染流行病學●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈惡性血液病患者免疫防御缺陷及常見感染病原體惡性血液病患者免疫防御缺陷及常見感染病原體細菌感染的流行病學

50－60年代金黃色葡萄球菌占主導地位

β-內酰胺酶抑制劑的引進70－80年代G-桿菌成為主要病原體常見：大腸埃希桿菌屬、克雷白桿菌屬及假單胞菌屬

可能與更多的留置導管第三代頭孢和氟喹諾酮類的廣泛使用及大劑量放/化療所致黏膜炎有關

90年代革蘭氏陽性菌比例明顯升高細菌感染的流行病學50－60年代金黃色葡萄球菌占主●國外：G+菌感染占主導●國內：G-菌感染為主，但G+菌感染呈上升趨勢●不同的地區，不同的流行病學細菌感染的流行病學●國外：G+菌感染占主導細菌感染的流行病學美國醫院感染病原菌變化趨勢美國醫院感染病原菌變化趨勢孫景勇等，中華醫院感染學雜志，2006;3:206-217銅綠假單胞菌

克雷伯菌大腸埃希菌表皮葡萄球菌糞腸球菌

金葡菌

屎腸球菌

52/39747/39743/39735/39730/39720/39722/397G+菌：34.8%G－菌：65.2%孫景勇血液病患者感染的病原菌王繼軍等。中國衛生檢驗雜志。2003;4:416-417010205060701997(年份)百分比(%)4030199819992000200120028090一項自1997-2002年北京大學第三醫院2159例次血液病患者分離561株病原菌統計分析結果G+菌G-菌血液病患者感染的病原菌王繼軍等。中國衛生檢驗雜志。2003;宿主、藥物和病原三者間的相互關系知“己”知“彼”知“彼”宿主、藥物和病原三者間的相互關系知“己”知“彼”知“彼”溫故-知新---對粒缺常見感染細菌的認識

G+菌：G+菌感染的重要來源：患者自身菌群●

皮膚：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌●

口腔：草綠色鏈球菌●上呼吸道：肺炎球菌●腸道：腸球菌溫故-知新---對粒缺常見感染細菌的認識G+菌：凝固酶陰性葡萄球菌

●

粒缺或恢復期、中心靜脈置管的BMT患者最常見的醫源性致病菌●可致傷口感染和導管相關感染●

推薦的治療方案：甲氧西林敏感菌：氯唑西林或第一代頭孢菌素甲氧西林耐藥菌：糖肽類藥物

凝固酶陰性葡萄球菌●粒缺或恢復期、中心靜脈置管的BM金黃色葡萄球菌

●常定植于皮膚、鼻腔●中心靜脈導管相關金葡菌感染：插管部位感染、導管內感染和血栓性靜脈炎等●部分菌株對甲氧西林耐藥（MRSA）金葡菌感染者、帶菌患者和醫務工作者：均可成為MRSA院內感染的傳播途徑●推薦治療方案：甲氧西林敏感菌：半合成青霉素MRSA：糖肽類藥物（萬古霉素、去甲萬古霉素或替考拉寧）金黃色葡萄球菌●常定植于皮膚、鼻腔草綠色鏈球菌

●兼性厭氧菌，分布：口腔，上呼吸道及胃腸道●感染相關的危險因素：粒缺、粘膜炎、單純皰疹病毒感染、預防性抗生素、質子泵抑制劑或2型組胺受體拮抗劑●減少口腔來源草鏈菌感染風險：BMT前處理病齒，粒缺期堅持抗菌溶液漱口●推薦治療：青霉素敏感菌株：首選青霉素嚴重感染如心內膜炎等：同時加用氨基糖甙類青霉素高度耐藥菌株：推薦糖甙類草綠色鏈球菌●兼性厭氧菌，分布：口腔，上呼吸道及胃腸道肺炎鏈球菌

●BMT后長期的最常見致病菌，可致浸潤性甚至致死性感染●BMT后對肺鏈易感性：可能與移植后產生肺炎球菌特異性抗體的能力降低有關●

移植后肺鏈感染可表現：肺炎、播散性膿毒癥、腦膜炎（?？芍旅裢扑]治療：敏感菌株：首選青霉素肺鏈菌膿毒癥：推薦靜脈使用頭孢菌素存在耐藥菌株的單位：加用糖肽類肺炎鏈球菌●BMT后長期的最常見致病菌，可致浸潤性甚至

腸球菌●糞腸球菌：80％～90％，屎腸球菌：5％～10％●BMT后可發生糞腸球菌菌血癥（多術后3～51天），可合并其它細菌引起肛周感染●常合并其它細菌參與多重感染●可存在：天然耐藥（如氨基糖甙類、β-內酰胺類耐藥）獲得性耐藥（如萬古霉素、利奈唑胺耐藥）●治療：敏感菌首選青霉素耐藥菌可選萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺腸球菌●糞腸球菌：80％～90％，屎腸球菌：5％諾卡菌

●厭氧革蘭陽性桿菌●諾卡菌肺部感染胸片表現：變化較大，最常見為結節、結節狀浸潤性病變、胸膜腔積液或厚壁偏心空洞●采用真菌培養基可以提高陽性率●治療首選:磺胺類藥物，治療持續時間>3個月諾卡菌●厭氧革蘭陽性桿菌難辨梭狀芽胞桿菌

●產芽孢G+厭氧桿菌，條件致病菌，可醫源性傳播●3種毒力因子：毒素A（腸毒性）、毒素B（細胞毒性)及抑制腸道蠕動物質●

化療后、多種廣譜抗生素應用，產生菌群失調，該菌過度生長，致病菌株產生毒素，引起腹瀉及偽膜性結腸炎●BMT后腹瀉的常見病原體癥狀多于抗生素治療中出現，1/3患者在結束后1-10天出現臨床表現相差大，從單純的稀便到伴有血性腹瀉、腹痛、發熱、白細胞增多的活動性結腸炎及蛋白丟失性腸病難辨梭狀芽胞桿菌●產芽孢G+厭氧桿菌，條件致病菌，可醫源如何診斷難辨梭狀芽胞桿菌相關性腹瀉？●毒素檢測及毒素中和試驗：通常被認為是“金標準”●產毒素培養：檢測艱難梭菌毒素產生情況，具有較高的敏感性和相當的特異性●直接糞便標本毒素中和實驗：已確診患者中有15％～38％檢測不到毒素●多數對萬古霉素、甲硝唑、替硝唑等敏感口服萬古霉素療法：可保留用于最嚴重或耐藥的病例如何診斷難辨梭狀芽胞桿菌相關性腹瀉？●毒素檢測及毒革蘭陰性菌

G-桿菌：●大腸桿菌●克雷伯桿菌●綠膿桿菌●流感嗜血桿菌●沙門氏菌革蘭陰性菌G-桿菌：腸桿菌科細菌

◆常棲于胃腸道，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌及檸檬酸桿菌等◆BMT后腸桿菌感染表現多種多樣，最嚴重的是G-菌血癥引起的膿毒癥性休克◆腸桿菌對碳青酶烯類很少耐藥，對β-內酰胺類或喹諾酮類敏感，發生耐藥機制為產β-內酰胺酶，嚴重G-桿菌感染，碳青霉烯類常是最后的有效藥物腸桿菌科細菌◆常棲于胃腸道，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯

大腸桿菌

●腸道正常棲居菌，正常條件下不致病，進入膽囊、膀胱等處可引起炎癥●腸道外感染：多為內源性感染，以泌尿系感染為主，也可引起腹膜炎、膽囊炎、闌尾炎等，或侵入血流致敗血癥●急性腹瀉：某些血清型腸桿菌可致腹瀉：細菌侵入腸道，十二指腸、空腸和回腸上段大量繁殖

●治療：β-內酰胺類或喹諾酮類敏感，嚴重感染：碳青霉烯類大腸桿菌●腸道正常棲居菌，正常條件下不致病，進入膽克雷伯桿菌

◆常存在于上呼吸道和腸道◆機體抵抗力降低，可經呼吸道進入肺內，引起大葉或小葉融合性實變。病變滲出液粘稠而重，致葉間隙下墜?！粼簝雀腥緮⊙Y中，克雷伯桿菌、綠膿桿菌和沙雷菌等為常見病原菌，病死率高◆

X線：肺葉或小葉實變，多發性蜂窩狀肺膿腫，葉間隙下墜◆僅占細菌性肺炎的2％，但病死率高（約30％）

克雷伯桿菌◆常存在于上呼吸道和腸道◆急性肺炎、中毒癥狀重、且有血性粘稠痰者考慮本病可能◆確診有待于痰細菌學，并與葡萄球菌、結核菌以及其它G-桿菌所致肺炎鑒別

◆治療：首選氨基甙類，重癥宜加用頭孢菌素哌拉西林/美洛西林與氨基甙類聯用、或氧氟沙星均可◆急性肺炎、中毒癥狀重、且有血性粘稠痰者考慮本病可能

非發酵類G-桿菌

●銅綠假單胞菌●不動桿菌●嗜麥芽窄食單胞菌非發酵類G-桿菌銅綠假單胞菌◆自然界廣泛分布，在人類屬條件致病菌◆長期應用激素、免疫抑制劑，化療/放療等免疫功能低下者易致感染，院內感染的重要病原之一◆存在復雜耐藥機制，嚴重感染多選擇聯合用藥：最常見為哌拉西林或替卡西林加氨基糖甙類銅綠假單胞菌◆自然界廣泛分布，在人類屬條件致病菌鮑曼不動桿菌●院感重要病原菌，近年增多趨勢，耐藥性日益嚴重●多引起呼吸道感染，也可引發敗血癥、泌尿系感染、繼發性腦膜炎等●醫院環境中分布廣，可長期存活，尤威脅危重或ICU患者（“ICU獲得性感染”）●不動桿菌屬中臨床分離率和耐藥率最高，用藥最棘手的是鮑曼不動桿菌，已被冠名為“革蘭氏陰性桿菌的MRSA”●研究表明：鮑曼不動桿菌耐藥譜存在地區差異，與環境和抗生素使用模式有關，抗生素使用起點越高則耐藥株產生的越快，亞胺培南耐藥率越高鮑曼不動桿菌●院感重要病原菌，近年增多趨勢，耐藥性日益嚴重嗜麥芽窄食單胞菌◆自然界廣泛存在，咽部、痰及糞便中均可分離出院感主要致病菌之一◆對多種抗生素耐藥，尤其是對碳青酶烯類天然耐藥大部分菌株對替卡西林-克拉維酸敏感氨芐西林-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦耐藥通常對所有氨基糖甙類耐藥◆甲氧芐氨嘧啶－磺胺甲噁唑、替卡西林-克拉維酸等可作為首選藥物，嚴重感染時可考慮聯合用藥嗜麥芽窄食單胞菌◆自然界廣泛存在，咽部、痰及糞便中均流感嗜血桿菌●分為莢膜菌株及無莢膜菌株●多數為機會性感染菌●對磺胺、青霉素、鏈霉素、四環素、氨芐青霉素和氯霉素均敏感流感嗜血桿菌●分為莢膜菌株及無莢膜菌株二、粒缺并發感染患者的病原學特點：耐藥菌株增加多重感染二、粒缺并發感染患者的病原學特點：耐藥中國細菌耐藥性監測（2006年）

菌種分布100.034468

合計其中2005年流感嗜血桿菌0.6%（139株），溶血性鏈球菌1.3%、肺炎鏈球菌0.4%。2006年均有增加！1.35467奇異變形桿菌1.77609流感嗜血桿菌0.77217草綠色鏈球菌3.211105腸桿菌屬1.88596肺炎鏈球菌3.501207嗜麥芽窄食單胞菌2.07599

溶血性鏈球菌8.783026不動桿菌屬7.721334腸球菌屬10.233526克雷伯菌屬9.301835金葡菌14.034837銅綠假單胞菌10.302721凝固酶陰性葡萄球菌17.916172大腸埃希菌革蘭陽性菌

革蘭陰性菌％株數細菌％株數細菌中國細菌耐藥性監測（2006年）菌種分布100.0344血液病患者G+菌耐藥率耐藥率(%)血液病患者2000年-2004年環丙沙星耐藥率（%）(年)20002001200220032004孫景勇等。中華醫院感染學雜志。2006;3:206-217血液病患者G+菌耐藥率耐藥率(%)血液病患者2000年-20耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐萬古霉素腸球菌(VRE)在血液科內檢出率：

MRSA：48.8%MRCNS：89.4%

VRE：28%沈楊等，中華血液學雜志，2004;6:328-332耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐萬古霉素腸球菌(VRE)產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）菌瑞金醫院血液科ESBL＋菌檢出率中大腸埃希菌占27．3％肺炎克雷佰菌占33．3％常乃柏等，中國全科醫學，2008，11：1063－1066產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）菌瑞金醫院血液科ESBL＋菌2006-2007年度

衛生部全國細菌耐藥監測結果全國革蘭陰性桿菌耐藥情況報告2006-2007年度

衛生部全國細菌耐藥監測結果全國革蘭37衛生部全國細菌耐藥監測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-2007年度報告

革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）74859株革蘭陰性菌分布衛生部全國細菌耐藥監測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-2020987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺10533株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞13720株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環丙沙星左氧沙星頭孢吡肟13720株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞7613株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環丙沙星左氧沙星頭孢吡肟7613株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺

三、粒缺并發細菌感染的診斷及鑒別三、粒缺并發細菌感染的粒缺患者感染的臨床特點●臨床癥狀及體征變化迅速，病情兇險，死亡率高●敗血癥、肺炎等嚴重感染發生率高，混合感染多●臨床表現常不典型，不易形成局部化膿病灶綠膿桿菌敗血癥致ARDS頸部蜂窩織炎：鏈球菌＋念珠菌粒缺患者感染的臨床特點●臨床癥狀及體征變化迅速，病情兇險，粒缺并細菌感染：臨床特點●肺部感染最常見，其次為皮膚及肛門感染●由于炎癥反應不完全，臨床癥狀多不典型肺炎患者咳嗽、咯痰、膿性痰和捻發音：分別僅為67％、58％，8％和59％咽炎患者膿性滲出：僅22％會陰蜂窩織炎或膿腫患者觸痛和波動感：僅6％粒缺并細菌感染：臨床特點●肺部感染最常見，其次為皮●隱藏于腋下、臀和生殖器的壞疽性深部膿腫：多提示綠膿桿菌菌血癥●粘膜、齒齦或牙齦疾?。撼Ｌ崾静菥G色鏈球菌或厭氧菌感染●毛霉菌或曲霉菌感染：可表現為臉部腫脹或腭及鼻粘膜部黑色焦癡皮膚丘疹和皮下結節：提示為霉菌種植●隱藏于腋下、臀和生殖器的壞疽性深部膿腫：肺部影像學

X線檢查常滯后于臨床，高分辨CT有助早期診斷及鑒別●細菌性肺炎：大小不等片狀陰影。G-桿菌易破壞肺泡壁，出現壞死液化，表現為大片浸潤陰影伴空洞形成。混合感染表現為實質浸潤中密度不等，合并結節、肺不張等多形態●真菌：多樣性。曲霉菌常表現為孤立或多個結節影，可有特異性的暈輪征，新月征肺部影像學●肺孢子菌：

進展迅速，由肺門向外擴展的彌漫性雙側肺泡和間質浸潤●病毒性肺炎：

兩肺彌漫性間質性浸潤，毛玻璃樣改變、網狀改變●結核：

多樣性●肺孢子菌：早期、準確的病原學診斷

是改善預后、降低費用的關鍵！早期、準確的病原學診斷

是改善預后、降低費用的關鍵！49病原體的實驗室診斷

標本

組織活檢

體液血液尿CSF分泌物痰液黏液

體表口腔傷口皮膚診斷直接

鏡檢

普通熒光培養免疫組化染色間接代謝產物，如1-3-?-D-葡聚糖酶，如烯醇化酶細胞壁，如內毒素，半乳甘露聚糖核酸PCR細胞裂物其他特異性抗原病原體的實驗室診斷標本診斷Diagnosis-obtainingaspecimenbodyfluidbiopsycommensalflorasterilefineneedleaspirateInfectionsuperficialspecimenBloodbodyfluidDiagnosis-obtainingaspecim血培養●粒缺發熱應常規進行血培養（寒戰－發熱之間至少應采血兩組20毫升）●懷疑發生導管相關性血流感染，建議聯合應用導管接頭血培養和外周血培養，發現皮膚損害可聯合導管周圍皮膚一同培養。懷疑持續性菌血癥，需要幾次取血監測●勿棄取初段血，勿用抗凝劑沖管血培養●粒缺發熱應常規進行血培養（寒戰－發熱之間至少應采血

導管相關性血流感染診斷依據：●從導管片段和外周血標本分離出同一病原微生物，且包括以下幾種情況之一:●導管遠端部分半定量培養≥15個菌落，或定量培養≥102菌落●從中心靜脈導管得到血標本的細菌定量培養≥外周靜脈血標本的5倍●從中心靜脈導管得到的血標本定性培養呈陽性時間較外周靜脈血標本早2小時以上導管相關性血流感染診斷依據：痰標本采樣●抗生素應用前采集痰標本●標本采集后1～2h內必須立即進行實驗室處理●對于細菌性肺炎，痰標本送檢每天1次，連續2～3天。不建議24h內多次采集，除非痰液外觀性狀出現改變

●懷疑分枝桿菌感染者，應連續收集3天清晨痰液送檢痰標本采樣●抗生素應用前采集痰標本下呼吸道標本采樣●經支氣管吸引物（TTA）●經胸壁針刺吸引物（TNA）●經支氣管鏡采樣標本（支氣管肺泡灌洗BAL）避免上呼吸道菌群污染，用于發現不寄殖于上呼吸道的病原體如肺炎支原體、分支桿菌、軍團茵、巨細胞病毒、卡氏肺孢子蟲等，另加作定量培養尚可有效地區分污染茵和病原菌●人工氣道吸引標本下呼吸道標本采樣●經支氣管吸引物（TTA）痰和下呼吸道標本的比較咳痰下呼吸道標本方便＋—風險無或少大敏感性＋＋～＋＋防污染－＋～＋＋成本低高指導用藥＋＋＋～＋＋＋痰和下呼吸道標本的比較咳痰下呼吸道標本方便肺部細菌性感染病原學診斷：確定意義

血或胸液培養到病原菌 纖支鏡或人工氣道吸引標本

細菌>105cfu/ml（2+）

BALF：細菌≥104cfu/ml（1-2+）痰或下呼吸道標本分離到通常非呼吸道定植的細菌或其它特殊病原體組織病理依據肺部細菌性感染病原學診斷：確定意義 血或胸液培養到病原菌

肺部細菌性感染病原學診斷：●

合格痰標本培養致病或條件致病菌≥3+●

少量生長，但與鏡檢結果一致 （如肺球、流感、卡他莫拉菌）●

入院3天內多次培養到相同細菌●痰培養到上呼吸道正常菌 （草鏈、表葡、非致病奈瑟菌、類白喉桿菌等）●多種病原菌少量生長有意義無意義肺部細菌性感染病原學診斷：●合格痰標本培養致病或條件致呼吸道標本細菌培養結果陰性的原因●抗生素影響●苛養菌●特殊病原體●檢驗技術受限●采樣運送不當●非感染性疾病呼吸道標本細菌培養結果陰性的原因●抗生素影響肺活組織檢查●纖支鏡經支氣管肺活檢(TBLB）●

經胸壁穿刺肺活檢●

開胸肺活撿

指證：●疑及特殊病原體感染而呼吸道標本很難發現者●已經用多種抗生素治療無效者●需要與非感染性肺病鑒別者肺活組織檢查●纖支鏡經支氣管肺活檢(TBLB）肺部感染--臨床診斷困難---“類肺炎”充血性心衰、肺栓塞急性肺損傷與ARDS過敏性肺炎，嗜酸細胞浸潤性肺炎放射性肺炎血管炎，Wegener’s肉芽腫特發性間質性肺炎肺泡蛋白沉積癥結締組織病肺累及腫瘤引起阻塞性肺炎增生性淋巴性疾病，假性淋巴瘤，淋巴瘤白血病肺內浸潤結節病……肺部感染--臨床診斷困難---“類肺炎”充血性心衰、肺栓塞粒缺肺部細菌感染的鑒別診斷●侵襲性真菌病●CMV肺炎●特殊病原體●非感染性肺部并發癥粒缺肺部細菌感染的鑒別診斷●侵襲性真菌病

四、粒缺并發感染的治療四、粒缺并發感染的治療

哪些病人需要經驗性抗生素治療粒缺（ANC<500/mm3）或預計48小時后ANC降低至500/mm3以下），符合標準發熱（T≥38.3或≥38.0超過1小時）的病人粒缺，未發熱，但有新的腹痛發作、精神狀態改變、呼吸系統癥狀或其他與感染可能相關的體征或癥狀的病人IDSA:腫瘤合并粒缺患者抗生素使用臨床實踐指南（2007Update）需要經驗性抗生素治療需評估并作為潛在高?；颊哌M行經驗治療哪些病人需要經驗性抗生素治療粒缺（ANC<500

高?！纛A期粒缺持續>7天◆合并有下列醫學問題：

-血液動力學不穩定

-口腔或胃腸道粘膜炎－吞咽困難/腹瀉

-腹部或肛周疼痛

-惡心/嘔吐

-腹瀉（≥6次/天）

-神經系統/精神狀態改變

-導管感染

-新的肺浸潤病灶，低氧血癥，或潛在COPD-肝功能損害（轉氨酶>5倍正常值）-腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min)

低?！纛A期粒缺7天內恢復◆沒有任何高危標準所列問題◆肝腎功能良好IDSA：粒缺伴發熱風險標準,2007高危低危IDSA：粒缺伴低危組并發癥及死亡率均較低2007年ISDA:MASCC評估系統證實：95％低?；颊呖诜盟幰部沙晒χ委熍R床實驗和臨床經驗對于認識高危因素更為重要低危組2007年ISDA:粒缺持續時間與經驗性抗生素治療有效率經驗性抗生素治療有效率<45%KernWVCID2006;42:533粒缺持續時間與經驗性抗生素治療有效率經驗性抗生素Kern評估可能感染的部位及病原菌◆血管內裝置◆皮膚◆肺、竇道◆消化道腔隙（口、咽、食管、腸道、直腸）◆陰道周圍/直腸周圍評估可能感染的部位及病原菌◆血管內裝置初始培養●2組血培養（每組2個培養瓶）導管+外周血或均為外周血或均為導管●尿培養（如有癥狀、尿管、尿檢異常）●其他特異部位培養腹瀉（艱難梭狀芽孢桿菌，腸道病原菌篩選）皮膚（皮膚病變針吸/活檢）血管通道經皮部位出現炎癥常規/真菌/分枝桿菌病毒培養皮膚或粘膜的水皰或潰瘍部位喉/咽出現呼吸道癥狀，尤其在季節性發生期間初始培養●2組血培養（每組2個培養瓶）患者的初始評估

血液標本×2部位肺部影像學檢查其它部位標本血常規＋分類、尿素氮/肌酐、高危患者肝功監測IL-6、IL-8、CRP及降鈣素原檢測？--尚未推薦外周血＋導管標本強調“時效性”外周血標本2份（如無導管）呼吸道癥狀/體征者所有高危患者均須考慮擬排除肺部浸潤視癥狀/體征而定NijuisJCO,2005;23:7437患者的初始評估

血液標本×2部位肺部影像學檢查其它部位標本血

發熱（≥38.3℃)+粒缺

低危組

高危組環丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（成人）

不需萬古霉素需萬古霉素單藥治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類聯合治療氨基糖甙類+抗綠膿青霉素頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類±氨基糖類IDSA：粒缺腫瘤患者抗生素經驗性用藥指南

口服用藥

靜脈用藥以上處理3-5天后評估發熱（≥38.3℃)+粒FN初始經驗治療

sloan-kettering癌癥中心抗假單孢菌β內酰胺類+氨基糖甙類若抗生素應用3天后仍發熱無明顯病因+萬古霉素48小時仍發熱，且粒缺不能馬上糾正二性霉素B發熱（≥38.3℃)+粒缺FN初始經驗治療

sloan-kettering癌癥中心抗假亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱

患者的抗生素應用規范(1)

FN的經驗性治療低危高危危險性評估單藥、靜脈給藥頭孢吡肟或碳青霉烯類（厄他培南除外）口服給藥治療成人：環丙沙星＋阿莫西林/克拉維酸如果腸桿菌科耐藥<20％而且不曾給予預防用藥如果考慮應用頭孢他啶，專家組推薦檢測該地區的耐藥模式，特別是銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和產生廣譜β-內酰胺酶的菌屬如果出現嚴重的粘膜炎、血管插管部位感染體征、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌落、嚴重的敗血癥、敗血癥性休克和呼吸窘迫聯合治療、靜脈給藥氨基糖苷類頭孢吡肟或抗假單胞菌β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類（厄他培南除外）糖肽＋/－氨基糖甙類＋頭孢吡肟或抗假單胞菌β內酰胺/β內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類(厄他培南除外)門診病人住院病人體內細菌負荷低無耐藥可能如果有感染灶/嚴重的敗血癥體征（低血壓、皮膚血液灌注不足和臟器功能障礙）①②③亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱

患者的抗生素應用規范(亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱

患者的抗生素應用規范(2)如果發熱持續5－7天并且迫切需要治療中性粒細胞減少抗真菌藥物+/－更換抗生素治療3－5天內持續發熱:無病原體如果患者狀態沒有變化（考慮停用萬古霉素）如果疾病進展如果符合應用萬古霉素的標準繼續應用初始時應用的抗生素更換抗生素增加其他抗生素嗜麥芽窄食單胞菌、耐萬古霉素的腸球菌增加抗真菌治療如果患者正在應用唑類藥物進行預防治療，經驗性地給予兩性霉素B增加其他抗生素嗜麥芽窄食單胞菌,耐萬古霉素的腸球菌④④如果3個檢測部位念珠菌檢測呈陽性（移植？實體瘤？）考慮行CT掃描亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱

患者的抗生素應用規范(亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱

患者的抗生素應用規范(3)在抗感染治療期間無發熱持續發熱/無病原體連續2天檢測ANC≥0.5×109/L退熱后48小時＋ANC≥0.5×109/L時，停用抗生素到第7天ANC<0.5×109/L初始時為低?；颊咔遗R床狀態較好ANC≥0.5×109/L持續用藥2周后再次評價若未檢測出病變或臨床狀態穩定則停藥絕對中性粒細胞計數（ANC）退熱后5－7天停藥初始時為高危患者ANC<0.5×109/L粘膜炎臨床體征不穩定繼續抗生素治療ANC>0.5×109/L后4－5天停藥，并再次進行評價ANC<0.5×109/L亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱

患者的抗生素應用規范(●患者臨床特征●抗生素抗菌譜，毒副作用●當地流行性耐藥病原學，如MRSA，綠膿或其他產ESBL菌等經驗性治療：因地制宜，因人而異

經驗性抗生素治療注意：經驗性抗生素治療注意：何時主張聯合治療？◆導管穿刺部位感染◆MRSA定植◆嚴重的粘膜炎◆局灶性感染體征◆非發酵性G-菌感染◆近期使用過β內酰胺類抗生素◆嚴重的敗血癥◆感染性休克◆呼吸窘迫◆對β內酰胺類抗生素過敏何時主張聯合治療？◆導管穿刺部位感染

何時加用抗耐藥G+藥物？證實為導管相關的感染皮膚/軟組織感染肺炎（除達托霉素）血流動力學不穩定MRSA定植在MRSA感染率高的地區，可以考慮早期加用利奈唑胺或萬古霉素，尤其是病情不穩定患者推薦與頭孢吡肟、或亞胺培南、或美羅培南，或哌拉西林/三唑巴坦聯合應用，若加用一種氨基糖苷類藥物，建議阿米卡星

何時加用抗耐藥G+藥物？初始治療的調整（一周內）●根據臨床癥狀、微生物學或放射學資料，進行藥物調整●根據分離出的病原學證據進行調整注：單獨持續的發熱，不是變動抗生素方案的指征低危患者退熱的中位時間為2天高?；颊邽?天●初始治療開始，但無G+菌感染的證據→2天后停用萬古霉素或是其他G+菌藥物初始治療的調整（一周內）●根據臨床癥狀、微生物學或放射學資如感染明確：對可能耐藥的病原體

進行藥物調整◆G-菌血液系統感染：

β-內酰胺酶或碳青霉烯＋氨基糖苷類或抗銅綠假單胞菌氟喹諾酮類，確保早期覆蓋多藥耐藥病原體若反應/敏感性良好，停用第二種藥物◆肺炎：

β-內酰胺酶或碳青霉烯＋氨基糖苷類或抗銅綠假單胞菌氟喹諾酮類＋萬古霉素或利奈唑胺◆G+菌感染：

血液、呼吸道或皮膚/軟組織感染，則推薦早期加用萬古霉素或利奈唑胺覆蓋MRSA如感染明確：對可能耐藥的病原體

進行4－7天廣譜抗生素后仍發熱？

●胸部高分辨率CT：高危、持續FN患者

●連續的血清曲霉菌半乳甘露聚糖檢測（GM）監測

●支氣管肺泡灌洗BAL侵襲性真菌感染？高危，持續或復發發熱：經驗性抗真菌治療既往真菌感染者：初始經驗性治療時加用抗真菌藥物

低危患者：ANC預期恢復<7天不建議經驗性抗真菌4－7天廣譜抗生素后仍發熱？

●胸部高分辨率CT：高危感染預防

一般措施

●嚴密消毒隔離

●高效空氣層流病房

●工作人員應嚴格清洗消毒雙手

●皮膚、口腔、肛周護理定時漱口及坐浴，進食后漱口及排便后坐浴

●每日檢查中心靜脈導管、消毒傷口并更換敷料

●食物新鮮、潔凈，微波爐消毒后食用感染預防一般措施感染預防

預防性抗生素使用

●可減少發熱率及感染率

●未減少感染相關死亡率及生存率

●有可能誘使耐藥菌的感染增加

●僅用于具有高感染風險者

●多選用新一代氟喹諾酮類（左旋氧氟沙星、加替沙星等），可兼顧G－及G＋菌，保留腸道厭氧菌群，胃腸道副作用小、耐受性好感染預防預防性抗生素使用謝謝SoochowUniversity謝謝SoochowUniversity

粒細胞缺乏癥患者細菌感染的診治

吳德沛蘇州大學附屬第一醫院江蘇省血液研究所粒細胞缺乏癥患者吳德沛一、感染流行病學

細菌感染：

●革蘭陰性（G－

）菌●革蘭陽性（G＋

）菌大腸埃希菌金黃色葡萄球菌肺炎克雷伯菌表皮葡萄球菌銅綠假單胞菌溶血性鏈球菌不動桿菌屬腸球菌

一、感染流行病學

細菌感染：

真菌感染：●念珠菌粒減2周左右●曲霉菌粒減第3周或以后粒缺期延長——真菌感染的高危因素嚴重的真菌感染，如侵襲性曲霉菌感染如未接受治療，死亡率高達100％即便充分治療，預后仍惡劣真菌感染：病毒感染：●單純皰疹病毒（HSV）●水痘帶狀皰疹病毒（VZV）●巨細胞病毒（CMV）●EB病毒（EBV）●腺病毒●呼吸道合胞病毒●副流感病毒●其他病毒感染：感染流行病學●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趨勢●侵襲性真菌感染率及死亡率上升

（念珠菌、曲霉菌及其它真菌）●病毒感染（如皰疹病毒、巨細胞病毒等），合并免疫缺陷者常見●其它病原微生物感染（如結核等）在粒缺患者發生率高于普通人群感染流行病學●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈惡性血液病患者免疫防御缺陷及常見感染病原體惡性血液病患者免疫防御缺陷及常見感染病原體細菌感染的流行病學

50－60年代金黃色葡萄球菌占主導地位

β-內酰胺酶抑制劑的引進70－80年代G-桿菌成為主要病原體常見：大腸埃希桿菌屬、克雷白桿菌屬及假單胞菌屬

可能與更多的留置導管第三代頭孢和氟喹諾酮類的廣泛使用及大劑量放/化療所致黏膜炎有關

90年代革蘭氏陽性菌比例明顯升高細菌感染的流行病學50－60年代金黃色葡萄球菌占主●國外：G+菌感染占主導●國內：G-菌感染為主，但G+菌感染呈上升趨勢●不同的地區，不同的流行病學細菌感染的流行病學●國外：G+菌感染占主導細菌感染的流行病學美國醫院感染病原菌變化趨勢美國醫院感染病原菌變化趨勢孫景勇等，中華醫院感染學雜志，2006;3:206-217銅綠假單胞菌

克雷伯菌大腸埃希菌表皮葡萄球菌糞腸球菌

金葡菌

屎腸球菌

52/39747/39743/39735/39730/39720/39722/397G+菌：34.8%G－菌：65.2%孫景勇血液病患者感染的病原菌王繼軍等。中國衛生檢驗雜志。2003;4:416-417010205060701997(年份)百分比(%)4030199819992000200120028090一項自1997-2002年北京大學第三醫院2159例次血液病患者分離561株病原菌統計分析結果G+菌G-菌血液病患者感染的病原菌王繼軍等。中國衛生檢驗雜志。2003;宿主、藥物和病原三者間的相互關系知“己”知“彼”知“彼”宿主、藥物和病原三者間的相互關系知“己”知“彼”知“彼”溫故-知新---對粒缺常見感染細菌的認識

G+菌：G+菌感染的重要來源：患者自身菌群●

皮膚：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌●

口腔：草綠色鏈球菌●上呼吸道：肺炎球菌●腸道：腸球菌溫故-知新---對粒缺常見感染細菌的認識G+菌：凝固酶陰性葡萄球菌

●

粒缺或恢復期、中心靜脈置管的BMT患者最常見的醫源性致病菌●可致傷口感染和導管相關感染●

推薦的治療方案：甲氧西林敏感菌：氯唑西林或第一代頭孢菌素甲氧西林耐藥菌：糖肽類藥物

凝固酶陰性葡萄球菌●粒缺或恢復期、中心靜脈置管的BM金黃色葡萄球菌

●常定植于皮膚、鼻腔●中心靜脈導管相關金葡菌感染：插管部位感染、導管內感染和血栓性靜脈炎等●部分菌株對甲氧西林耐藥（MRSA）金葡菌感染者、帶菌患者和醫務工作者：均可成為MRSA院內感染的傳播途徑●推薦治療方案：甲氧西林敏感菌：半合成青霉素MRSA：糖肽類藥物（萬古霉素、去甲萬古霉素或替考拉寧）金黃色葡萄球菌●常定植于皮膚、鼻腔草綠色鏈球菌

●兼性厭氧菌，分布：口腔，上呼吸道及胃腸道●感染相關的危險因素：粒缺、粘膜炎、單純皰疹病毒感染、預防性抗生素、質子泵抑制劑或2型組胺受體拮抗劑●減少口腔來源草鏈菌感染風險：BMT前處理病齒，粒缺期堅持抗菌溶液漱口●推薦治療：青霉素敏感菌株：首選青霉素嚴重感染如心內膜炎等：同時加用氨基糖甙類青霉素高度耐藥菌株：推薦糖甙類草綠色鏈球菌●兼性厭氧菌，分布：口腔，上呼吸道及胃腸道肺炎鏈球菌

●BMT后長期的最常見致病菌，可致浸潤性甚至致死性感染●BMT后對肺鏈易感性：可能與移植后產生肺炎球菌特異性抗體的能力降低有關●

移植后肺鏈感染可表現：肺炎、播散性膿毒癥、腦膜炎（?？芍旅裢扑]治療：敏感菌株：首選青霉素肺鏈菌膿毒癥：推薦靜脈使用頭孢菌素存在耐藥菌株的單位：加用糖肽類肺炎鏈球菌●BMT后長期的最常見致病菌，可致浸潤性甚至

腸球菌●糞腸球菌：80％～90％，屎腸球菌：5％～10％●BMT后可發生糞腸球菌菌血癥（多術后3～51天），可合并其它細菌引起肛周感染●常合并其它細菌參與多重感染●可存在：天然耐藥（如氨基糖甙類、β-內酰胺類耐藥）獲得性耐藥（如萬古霉素、利奈唑胺耐藥）●治療：敏感菌首選青霉素耐藥菌可選萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺腸球菌●糞腸球菌：80％～90％，屎腸球菌：5％諾卡菌

●厭氧革蘭陽性桿菌●諾卡菌肺部感染胸片表現：變化較大，最常見為結節、結節狀浸潤性病變、胸膜腔積液或厚壁偏心空洞●采用真菌培養基可以提高陽性率●治療首選:磺胺類藥物，治療持續時間>3個月諾卡菌●厭氧革蘭陽性桿菌難辨梭狀芽胞桿菌

●產芽孢G+厭氧桿菌，條件致病菌，可醫源性傳播●3種毒力因子：毒素A（腸毒性）、毒素B（細胞毒性)及抑制腸道蠕動物質●

化療后、多種廣譜抗生素應用，產生菌群失調，該菌過度生長，致病菌株產生毒素，引起腹瀉及偽膜性結腸炎●BMT后腹瀉的常見病原體癥狀多于抗生素治療中出現，1/3患者在結束后1-10天出現臨床表現相差大，從單純的稀便到伴有血性腹瀉、腹痛、發熱、白細胞增多的活動性結腸炎及蛋白丟失性腸病難辨梭狀芽胞桿菌●產芽孢G+厭氧桿菌，條件致病菌，可醫源如何診斷難辨梭狀芽胞桿菌相關性腹瀉？●毒素檢測及毒素中和試驗：通常被認為是“金標準”●產毒素培養：檢測艱難梭菌毒素產生情況，具有較高的敏感性和相當的特異性●直接糞便標本毒素中和實驗：已確診患者中有15％～38％檢測不到毒素●多數對萬古霉素、甲硝唑、替硝唑等敏感口服萬古霉素療法：可保留用于最嚴重或耐藥的病例如何診斷難辨梭狀芽胞桿菌相關性腹瀉？●毒素檢測及毒革蘭陰性菌

G-桿菌：●大腸桿菌●克雷伯桿菌●綠膿桿菌●流感嗜血桿菌●沙門氏菌革蘭陰性菌G-桿菌：腸桿菌科細菌

◆常棲于胃腸道，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌及檸檬酸桿菌等◆BMT后腸桿菌感染表現多種多樣，最嚴重的是G-菌血癥引起的膿毒癥性休克◆腸桿菌對碳青酶烯類很少耐藥，對β-內酰胺類或喹諾酮類敏感，發生耐藥機制為產β-內酰胺酶，嚴重G-桿菌感染，碳青霉烯類常是最后的有效藥物腸桿菌科細菌◆常棲于胃腸道，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯

大腸桿菌

●腸道正常棲居菌，正常條件下不致病，進入膽囊、膀胱等處可引起炎癥●腸道外感染：多為內源性感染，以泌尿系感染為主，也可引起腹膜炎、膽囊炎、闌尾炎等，或侵入血流致敗血癥●急性腹瀉：某些血清型腸桿菌可致腹瀉：細菌侵入腸道，十二指腸、空腸和回腸上段大量繁殖

●治療：β-內酰胺類或喹諾酮類敏感，嚴重感染：碳青霉烯類大腸桿菌●腸道正常棲居菌，正常條件下不致病，進入膽克雷伯桿菌

◆常存在于上呼吸道和腸道◆機體抵抗力降低，可經呼吸道進入肺內，引起大葉或小葉融合性實變。病變滲出液粘稠而重，致葉間隙下墜。◆院內感染敗血癥中，克雷伯桿菌、綠膿桿菌和沙雷菌等為常見病原菌，病死率高◆

X線：肺葉或小葉實變，多發性蜂窩狀肺膿腫，葉間隙下墜◆僅占細菌性肺炎的2％，但病死率高（約30％）

克雷伯桿菌◆常存在于上呼吸道和腸道◆急性肺炎、中毒癥狀重、且有血性粘稠痰者考慮本病可能◆確診有待于痰細菌學，并與葡萄球菌、結核菌以及其它G-桿菌所致肺炎鑒別

◆治療：首選氨基甙類，重癥宜加用頭孢菌素哌拉西林/美洛西林與氨基甙類聯用、或氧氟沙星均可◆急性肺炎、中毒癥狀重、且有血性粘稠痰者考慮本病可能

非發酵類G-桿菌

●銅綠假單胞菌●不動桿菌●嗜麥芽窄食單胞菌非發酵類G-桿菌銅綠假單胞菌◆自然界廣泛分布，在人類屬條件致病菌◆長期應用激素、免疫抑制劑，化療/放療等免疫功能低下者易致感染，院內感染的重要病原之一◆存在復雜耐藥機制，嚴重感染多選擇聯合用藥：最常見為哌拉西林或替卡西林加氨基糖甙類銅綠假單胞菌◆自然界廣泛分布，在人類屬條件致病菌鮑曼不動桿菌●院感重要病原菌，近年增多趨勢，耐藥性日益嚴重●多引起呼吸道感染，也可引發敗血癥、泌尿系感染、繼發性腦膜炎等●醫院環境中分布廣，可長期存活，尤威脅危重或ICU患者（“ICU獲得性感染”）●不動桿菌屬中臨床分離率和耐藥率最高，用藥最棘手的是鮑曼不動桿菌，已被冠名為“革蘭氏陰性桿菌的MRSA”●研究表明：鮑曼不動桿菌耐藥譜存在地區差異，與環境和抗生素使用模式有關，抗生素使用起點越高則耐藥株產生的越快，亞胺培南耐藥率越高鮑曼不動桿菌●院感重要病原菌，近年增多趨勢，耐藥性日益嚴重嗜麥芽窄食單胞菌◆自然界廣泛存在，咽部、痰及糞便中均可分離出院感主要致病菌之一◆對多種抗生素耐藥，尤其是對碳青酶烯類天然耐藥大部分菌株對替卡西林-克拉維酸敏感氨芐西林-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦耐藥通常對所有氨基糖甙類耐藥◆甲氧芐氨嘧啶－磺胺甲噁唑、替卡西林-克拉維酸等可作為首選藥物，嚴重感染時可考慮聯合用藥嗜麥芽窄食單胞菌◆自然界廣泛存在，咽部、痰及糞便中均流感嗜血桿菌●分為莢膜菌株及無莢膜菌株●多數為機會性感染菌●對磺胺、青霉素、鏈霉素、四環素、氨芐青霉素和氯霉素均敏感流感嗜血桿菌●分為莢膜菌株及無莢膜菌株二、粒缺并發感染患者的病原學特點：耐藥菌株增加多重感染二、粒缺并發感染患者的病原學特點：耐藥中國細菌耐藥性監測（2006年）

菌種分布100.034468

合計其中2005年流感嗜血桿菌0.6%（139株），溶血性鏈球菌1.3%、肺炎鏈球菌0.4%。2006年均有增加！1.35467奇異變形桿菌1.77609流感嗜血桿菌0.77217草綠色鏈球菌3.211105腸桿菌屬1.88596肺炎鏈球菌3.501207嗜麥芽窄食單胞菌2.07599

溶血性鏈球菌8.783026不動桿菌屬7.721334腸球菌屬10.233526克雷伯菌屬9.301835金葡菌14.034837銅綠假單胞菌10.302721凝固酶陰性葡萄球菌17.916172大腸埃希菌革蘭陽性菌

革蘭陰性菌％株數細菌％株數細菌中國細菌耐藥性監測（2006年）菌種分布100.0344血液病患者G+菌耐藥率耐藥率(%)血液病患者2000年-2004年環丙沙星耐藥率（%）(年)20002001200220032004孫景勇等。中華醫院感染學雜志。2006;3:206-217血液病患者G+菌耐藥率耐藥率(%)血液病患者2000年-20耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐萬古霉素腸球菌(VRE)在血液科內檢出率：

MRSA：48.8%MRCNS：89.4%

VRE：28%沈楊等，中華血液學雜志，2004;6:328-332耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐萬古霉素腸球菌(VRE)產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）菌瑞金醫院血液科ESBL＋菌檢出率中大腸埃希菌占27．3％肺炎克雷佰菌占33．3％常乃柏等，中國全科醫學，2008，11：1063－1066產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）菌瑞金醫院血液科ESBL＋菌2006-2007年度

衛生部全國細菌耐藥監測結果全國革蘭陰性桿菌耐藥情況報告2006-2007年度

衛生部全國細菌耐藥監測結果全國革蘭121衛生部全國細菌耐藥監測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-2007年度報告

革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）74859株革蘭陰性菌分布衛生部全國細菌耐藥監測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-2020987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺10533株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉10533株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞13720株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環丙沙星左氧沙星頭孢吡肟13720株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞7613株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環丙沙星左氧沙星頭孢吡肟7613株鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)亞胺

三、粒缺并發細菌感染的診斷及鑒別三、粒缺并發細菌感染的粒缺患者感染的臨床特點●臨床癥狀及體征變化迅速，病情兇險，死亡率高●敗血癥、肺炎等嚴重感染發生率高，混合感染多●臨床表現常不典型，不易形成局部化膿病灶綠膿桿菌敗血癥致ARDS頸部蜂窩織炎：鏈球菌＋念珠菌粒缺患者感染的臨床特點●臨床癥狀及體征變化迅速，病情兇險，粒缺并細菌感染：臨床特點●肺部感染最常見，其次為皮膚及肛門感染●由于炎癥反應不完全，臨床癥狀多不典型肺炎患者咳嗽、咯痰、膿性痰和捻發音：分別僅為67％、58％，8％和59％咽炎患者膿性滲出：僅22％會陰蜂窩織炎或膿腫患者觸痛和波動感：僅6％粒缺并細菌感染：臨床特點●肺部感染最常見，其次為皮●隱藏于腋下、臀和生殖器的壞疽性深部膿腫：多提示綠膿桿菌菌血癥●粘膜、齒齦或牙齦疾病：常提示草綠色鏈球菌或厭氧菌感染●毛霉菌或曲霉菌感染：可表現為臉部腫脹或腭及鼻粘膜部黑色焦癡皮膚丘疹和皮下結節：提示為霉菌種植●隱藏于腋下、臀和生殖器的壞疽性深部膿腫：肺部影像學

X線檢查常滯后于臨床，高分辨CT有助早期診斷及鑒別●細菌性肺炎：大小不等片狀陰影。G-桿菌易破壞肺泡壁，出現壞死液化，表現為大片浸潤陰影伴空洞形成?；旌细腥颈憩F為實質浸潤中密度不等，合并結節、肺不張等多形態●真菌：多樣性。曲霉菌常表現為孤立或多個結節影，可有特異性的暈輪征，新月征肺部影像學●肺孢子菌：

進展迅速，由肺門向外擴展的彌漫性雙側肺泡和間質浸潤●病毒性肺炎：

兩肺彌漫性間質性浸潤，毛玻璃樣改變、網狀改變●結核：

多樣性●肺孢子菌：早期、準確的病原學診斷

是改善預后、降低費用的關鍵！早期、準確的病原學診斷

是改善預后、降低費用的關鍵！133病原體的實驗室診斷

標本

組織活檢

體液血液尿CSF分泌物痰液黏液

體表口腔傷口皮膚診斷直接

鏡檢

普通熒光培養免疫組化染色間接代謝產物，如1-3-?-D-葡聚糖酶，如烯醇化酶細胞壁，如內毒素，半乳甘露聚糖核酸PCR細胞裂物其他特異性抗原病原體的實驗室診斷標本診斷Diagnosis-obtainingaspecimenbodyfluidbiopsycommensalflorasterilefineneedleaspirateInfectionsuperficialspecimenBloodbodyfluidDiagnosis-obtainingaspecim血培養●粒缺發熱應常規進行血培養（寒戰－發熱之間至少應采血兩組20毫升）●懷疑發生導管相關性血流感染，建議聯合應用導管接頭血培養和外周血培養，發現皮膚損害可聯合導管周圍皮膚一同培養。懷疑持續性菌血癥，需要幾次取血監測●勿棄取初段血，勿用抗凝劑沖管血培養●粒缺發熱應常規進行血培養（寒戰－發熱之間至少應采血

導管相關性血流感染診斷依據：●從導管片段和外周血標本分離出同一病原微生物，且包括以下幾種情況之一:●導管遠端部分半定量培養≥15個菌落，或定量培養≥102菌落●從中心靜脈導管得到血標本的細菌定量培養≥外周靜脈血標本的5倍●從中心靜脈導管得到的血標本定性培養呈陽性時間較外周靜脈血標本早2小時以上導管相關性血流感染診斷依據：痰標本采樣●抗生素應用前采集痰標本●標本采集后1～2h內必須立即進行實驗室處理●對于細菌性肺炎，痰標本送檢每天1次，連續2～3天。不建議24h內多次采集，除非痰液外觀性狀出現改變

●懷疑分枝桿菌感染者，應連續收集3天清晨痰液送檢痰標本采樣●抗生素應用前采集痰標本下呼吸道標本采樣●經支氣管吸引物（TTA）●經胸壁針刺吸引物（TNA）●經支氣管鏡采樣標本（支氣管肺泡灌洗BAL）避免上呼吸道菌群污染，用于發現不寄殖于上呼吸道的病原體如肺炎支原體、分支桿菌、軍團茵、巨細胞病毒、卡氏肺孢子蟲等，另加作定量培養尚可有效地區分污染茵和病原菌●人工氣道吸引標本下呼吸道標本采樣●經支氣管吸引物（TTA）痰和下呼吸道標本的比較咳痰下呼吸道標本方便＋—風險無或少大敏感性＋＋～＋＋防污染－＋～＋＋成本低高指導用藥＋＋＋～＋＋＋痰和下呼吸道標本的比較咳痰下呼吸道標本方便肺部細菌性感染病原學診斷：確定意義

血或胸液培養到病原菌 纖支鏡或人工氣道吸引標本

細菌>105cfu/ml（2+）

BALF：細菌≥104cfu/ml（1-2+）痰或下呼吸道標本分離到通常非呼吸道定植的細菌或其它特殊病原體組織病理依據肺部細菌性感染病原學診斷：確定意義 血或胸液培養到病原菌

肺部細菌性感染病原學診斷：●

合格痰標本培養致病或條件致病菌≥3+●

少量生長，但與鏡檢結果一致 （如肺球、流感、卡他莫拉菌）●

入院3天內多次培養到相同細菌●痰培養到上呼吸道正常菌 （草鏈、表葡、非致病奈瑟菌、類白喉桿菌等）●多種病原菌少量生長有意義無意義肺部細菌性感染病原學診斷：●合格痰標本培養致病或條件致呼吸道標本細菌培養結果陰性的原因●抗生素影響●苛養菌●特殊病原體●檢驗技術受限●采樣運送不當●非感染性疾病呼吸道標本細菌培養結果陰性的原因●抗生素影響肺活組織檢查●纖支鏡經支氣管肺活檢(TBLB）●

經胸壁穿刺肺活檢●

開胸肺活撿

指證：●疑及特殊病原體感染而呼吸道標本很難發現者●已經用多種抗生素治療無效者●需要與非感染性肺病鑒別者肺活組織檢查●纖支鏡經支氣管肺活檢(TBLB）肺部感染--臨床診斷困難---“類肺炎”充血性心衰、肺栓塞急性肺損傷與ARDS過敏性肺炎，嗜酸細胞浸潤性肺炎放射性肺炎血管炎，Wegener’s肉芽腫特發性間質性肺炎肺泡蛋白沉積癥結締組織病肺累及腫瘤引起阻塞性肺炎增生性淋巴性疾病，假性淋巴瘤，淋巴瘤白血病肺內浸潤結節病……肺部感染--臨床診斷困難---“類肺炎”充血性心衰、肺栓塞粒缺肺部細菌感染的鑒別診斷●侵襲性真菌病●CMV肺炎●特殊病原體●非感染性肺部并發癥粒缺肺部細菌感染的鑒別診斷●侵襲性真菌病

四、粒缺并發感染的治療四、粒缺并發感染的治療

哪些病人需要經驗性抗生素治療粒缺（ANC<500/mm3）或預計48小時后ANC降低至500/mm3以下），符合標準發熱（T≥38.3或≥38.0超過1小時）的病人粒缺，未發熱，但有新的腹痛發作、精神狀態改變、呼吸系統癥狀或其他與感染可能相關的體征或癥狀的病人IDSA:腫瘤合并粒缺患者抗生素使用臨床實踐指南（2007Update）需要經驗性抗生素治療需評估并作為潛在高危患者進行經驗治療哪些病人需要經驗性抗生素治療粒缺（ANC<500

高?！纛A期粒缺持續>7天◆合并有下列醫學問題：

-血液動力學不穩定

-口腔或胃腸道粘膜炎－吞咽困難/腹瀉

-腹部或肛周疼痛

-惡心/嘔吐

-腹瀉（≥6次/天）

-神經系統/精神狀態改變

-導管感染

-新的肺浸潤病灶，低氧血癥，或潛在COPD-肝功能損害（轉氨酶>5倍正常值）-腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min)

低?！纛A期粒缺7天內恢復◆沒有任何高危標準所列問題◆肝腎功能良好IDSA：粒缺伴發熱風險標準,2007高危低危IDSA：粒缺伴低危組并發癥及死亡率均較低2007年ISDA:MASCC評估系統證實：95％低?；颊呖诜盟幰部沙晒χ委熍R床實驗和臨床經驗對于認識高危因素更為重要低危組2007年ISDA:粒缺持續時間與經驗性抗生素治療有效率經驗性抗生素治療有效率<45%KernWVCID2006;42:533粒缺持續時間與經驗性抗生素治療有效率經驗性抗生素Kern評估可能感染的部位及病原菌◆血管內裝置◆皮膚◆肺、竇道◆消化道腔隙（口、咽、食管、腸道、直腸）◆陰道周圍/直腸周圍評估可能感染的部位及病原菌◆血管內裝置初始培養●2組血培養（每組2個培養瓶）導管+外周血或均為外周血或均為導管●尿培養（如有癥狀、尿管、尿檢異常）●其他特異部位培養腹瀉（艱難梭狀芽孢桿菌，腸道病原菌篩選）皮膚（皮膚病變針吸/活檢）血管通道經皮部位出現炎癥常規/真菌/分枝桿菌病毒培養皮膚或粘膜的水皰或潰瘍部位喉/咽出現呼吸道癥狀，尤其在季節性發生期間初始培養●2組血培養（每組2個培養瓶）患者的初始評估

血液標本×2部位肺部影像學檢查其它部位標本血常規＋分類、尿素氮/肌酐、高?；颊吒喂ΡO測IL-6、IL-8、CRP及降鈣素原檢測？--尚未推薦外周血＋導管標本強調“時效性”外周血標本2份（如無導管）呼吸道癥狀/體征者所有高危患者均須考慮擬排除肺部浸潤視癥狀/體征而定NijuisJCO,2005;23:7437患者的初始評估

血液標本×2部位肺部影像學檢查其它部位標本血

發熱（≥38.3℃)+粒缺

低危組

高危組環丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（成人）

不需萬古霉素需萬古霉素單藥治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類聯合治療氨基糖甙類+抗綠膿青霉素頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類±氨基糖類IDSA：粒缺腫瘤患者抗生素經驗性用藥指南

口服用藥

靜脈用藥以上處理3-5天后評估發熱（≥38.3℃)+粒FN初始經驗治療

s