血栓形成與抗凝治療血栓形成與抗凝治療1正常止血機能兩個方面四個因素凝血機制抗凝機制血管壁血小板凝血系統抗凝及纖溶系統凝血與抗凝機制的病理生理基礎正常止血機能兩個方面四個因素凝血機制抗凝機制血管壁血小板凝血2

（一）依賴維生素K凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ及蛋白C和蛋白S：共同特征：

N末端含有γ羧基谷氨酸殘基，此羧基依賴VitK在合成的最后環節轉接上去。合成部位：肝臟凝血因子（一）依賴維生素K凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ及蛋白3（二）對凝血酶敏感的凝血因子凝血酶對多種凝血因子有酶解作用纖維蛋白原（Ⅰ）、Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ，另外Ⅺ（二）對凝血酶敏感的凝血因子4

（三）接觸因子FⅪ、FⅫ、PK、HMWK：共同特征：

①可被液相物質（Ⅱa）或固相物質（體外帶負電荷）激活。②活化后的因子能接觸激活其他因子。③可參與纖溶和補體系統的活化。④缺乏：無出血，而有血栓形成及纖溶活性下降的趨勢。合成部位：肝臟（三）接觸因子FⅪ、FⅫ、PK、HMWK：5I，纖維蛋白原II,凝血酶原III,組織凝血活酶IV,鈣離子V,易變因子，前加速素VII,穩定因子，血清凝血酶原VIII,抗血友病球蛋白(AHGA),抗血友病因子（AHF)甲IX,抗血友病因子乙(AHFB)X,前期加速素，STUART因子XI,抗血友病因子丙XII,接觸因子XIII,纖維蛋白穩定因子凝血因子名稱I，纖維蛋白原凝血因子名稱6

前激肽釋放酶（prekallilarein,PK）高分子量激肽原（highmolecularwightkininogen,HMWK）未正式命名的兩個凝血因子前激肽釋放酶（prekallilarein,PK）未正式7凝血過程啟動方式參加的凝血因子臨床檢驗內源性凝血途徑血液與帶負電荷的異物表面接觸而啟動（接觸激活）全部來自血液：Ⅻ、前激肽釋放酶、高相對分子量激肽原、Ⅺ凝血時間（CT）部分凝血酶原時間（APTT）外源性凝血途徑組織因子（Ⅲ）暴露于血液而啟動，又稱組織因子途徑并非全部存在于血液，組織因子（外源性）凝血酶原時間（PT）凝血過程啟動方式參加的凝血因子臨床檢驗內源性血液與帶負電荷的8ⅫⅪⅨⅩa-Ⅴa-Ca2+-PF3ⅩⅢaⅫaⅪaⅨa+Ⅷa

+PF3Ⅹ凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白單體組織因子（TF）ⅦⅦaⅦa-TF-Ca2+Ca2+內源凝血系統外源凝血系統共同途徑ⅫⅪⅨⅩa-Ⅴa-Ca2+-PF3ⅩⅢaⅫaⅪaⅨa+Ⅷ9

凝血因子

纖溶系統

血小板

抗凝系統血管內皮細胞單核-巨噬細胞抗凝血酶III組織因子途徑抑制物蛋白C系統單核-巨噬細胞10深靜脈血栓形成（DVT）：1.經典方案：LMWH或普通肝素5d，然后改用VitK拮抗劑維持治療3月2.目前：治療初始同時LMWH+VitK拮抗劑，要按DVT是否有危險因素及是否復發決定治療時間3.腫瘤患者LMWH用藥期限延長。Lee等給反復發生血栓高危癌癥患者口服香豆素或皮下LMWH共6個月，結果香豆素組DVT和（或）PE復發率17%，LMWH組9%，兩組出血危險與死亡率相近。

靜脈血栓栓塞（VTE）治療靜脈血栓栓塞（VTE）治療11抗血小板抗凝溶栓藥物動脈血栓栓塞治療抗血小板動脈血栓栓塞治療12急性冠脈綜合癥(ACS)STEMI紅色血栓NSTEMIUAP抗栓(抗血小板)和抗凝溶栓和經皮冠脈介入(PCI)白色血栓形成特點治療方法ACS現代治療基礎急性冠脈綜合癥(ACS)STEMI紅色血栓NSTEMI抗栓(13抗血小板藥物的分類

(1)血栓素A2抑制劑:阿司匹林(ASA)(2)磷酸二酯酶抑制劑:雙嘧達莫(潘生丁)

(3)二磷酸腺苷受體阻滯劑:噻氯匹定(抵克力得)

氯吡格雷(波立維)(4)血小板纖維蛋白原受體阻滯劑:阿昔單抗、替羅非班(5)其他:TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷H2(PGH2)受體阻滯劑:塞曲司特、前列環素5-HT2A受體阻滯劑:沙格雷酯等抗血小板藥物的分類

(1)血栓素A2抑制劑:阿司匹林(A14COXinhibitionPDEinhibitionP2Y12-ADPreceptorinhibitionGPIIb/IIIablockadeCOXinhibitionPDEinhibitionP215抗凝藥物肝素（UFH、LMWH、Fondaparinu）華法令直接凝血酶抑制劑

重組水蛭素阿加曲班比伐盧定

抗凝藥物肝素（UFH、LMWH、Fondaparinu）16防栓止血防栓止血17

單用與聯用抗血栓藥致嚴重上消化道出血危險性比較（Hallas）2000,1-2004,12共1443例嚴重上消化道出血,另57720例對照,年齡、性別兩組匹配。聯用組2004年共發生3978例,而2000年僅有758例,即4年了425%。單用與聯用抗血栓藥致嚴重2000,1-2004,12共1418僅在急性冠脈綜合征的（UA、NSTEMI、STEMI）擇期經皮冠脈介入（PCI）此外,支架術后中國專家共識(2005)建議ASA+氯吡格雷療效優于單用ASA。應與氯吡格雷或華法林并用除上述聯用適應證外,臨床對聯用抗血小板藥應慎重。僅在急性冠脈綜合征的中國專家共識(2005)建議ASA+氯吡19肝素及低分子肝素的作用機制

肝素由豬粘膜提取，包含分子量3–30kDa的異源性多聚糖。LMWH是以UFH為原料,通過層析、化學修飾或酶降解的方法裂解而來。肝素的抗凝作用依賴于抗凝血酶Ⅲ，形成AT-Ⅲ凝血酶復合物而使凝血酶滅活，肝素可加速這一反應達千倍以上。低分子肝素的抗活化Xa因子活性>90%,而肝素<30%。肝素及低分子肝素的作用機制

肝素由豬粘膜提取，包含分子20肝素不良反應出血：治療劑量出血危險增加了2.5%，LMWH增加了1.5%。合并癥,年齡和阿司匹林的應用增加了出血的危險。硫酸魚精蛋白迅速逆轉1mg/100U,但對LMWH有效率較低，需重復應用。血小板減少：LMWH與血小板因子4親和力低，HIT發生率低。必須立即停用肝素，改用抗血栓藥物治療。骨質疏松：肝素應用幾個月后可能發生骨質疏松，甚至骨折。低分子肝素發生罕見。肝素不良反應出血：治療劑量出血危險增加了2.5%，LMWH21肝素誘導的血小板減少癥

(HIT)是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發癥，主要表現為血小板減少、血小板激活和血栓形成肝素一PF4一IgG復合體肝素誘導的血小板減少癥

(HIT)是由肝素類藥物引起的一種以22肝素誘導的血小板減少癥(HIT)肝素誘導的血小板減少癥(HIT)23HITIIHITI性質免疫性非免疫性肝素開始后時間，天≥5<5發生率%<510-30血小板下降中-重輕抗體有無血栓發生率%30-750治療停肝素，換用其他抗凝劑觀察HIT分型HITIIHITI性質免疫性非免疫性肝素開始后時間，天≥24種類210血小板減少下降>50%或下降20-100×109／L下降30-50%或下降10-19×109／L下降<30%或下降<10xl09／L血小板減少時間使用肝素5—10d或≤ld(過去30d內曾使用肝素)>10d或不清楚，或≤1d(過去30-100d曾用肝素)≤1d，最近未使用肝素血栓及其他后遺癥

明確的血栓、皮膚壞死或靜脈注射肝素后急性系統反應進展的、再發或隱匿性血栓，皮膚紅斑病變無血小板減少原因無證據可能有證據證據明確可疑HIT患者“4T”評分系統注：4項評分相加，根據積分診斷HIT可能性如下：6-8分：高度懷疑；4-5分：中度懷疑；0-3分；低度懷疑種類210血小板減少下降>50%或下降20-100×109／25治療HIT的6個原則“2個要做”停用肝素給予其他非肝素類抗凝藥，通常以治療劑量給藥“2個不要做”在血小板確實恢復之前避免或推遲使用香豆素（如已給，可靜脈VitK解救）避免血小板輸注“2個檢查”檢測HIT抗體檢查下肢DVT治療HIT的6個原則“2個要做”停用肝素給予其他非肝素類抗凝26華法林的作用機制、不良反應及監測通過抑制肝臟環氧化還原酶，使無活性的氧化型（環氧化物型）維生素K（VitK）無法還原為有活性的還原型VitK，干擾VitK依賴性Ⅱ、Ⅶ、ⅨⅩ凝血因子的羧基化，從而直接抑制凝血酶合成。藥理特性為:口服吸收率為100%,吸收后60～90分鐘后達到血藥高峰,半衰期為36小時,與蛋白結合率高?？鼓Ч霈F在治療后2～7天,如需快速起效,應同時給予肝素4天,INR達治療范圍內2天可停用肝素。INR未達治療范圍內,每2～3天監測1次,然后每周監測2～3次,持續1～2周;穩定后每4周監測1次。華法林的作用機制、不良反應及監測27

少見的不良反應：皮膚壞死,常發生于治療后3～8天,發生機制不清,可能是由于皮下脂肪內的小靜脈和毛細血管的小血栓形成引起。出血危險與抗凝強度密切相關，須監測INR。INR目標范圍2.0～3.0，該值未達治療范圍時，應每2～3天監測一次；達治療范圍后每周監測2～3次，持續1～2周；穩定后每4周監測一次。出現INR增高應停用華法林，給予維生素K1、新鮮血漿或濃縮凝血酶原制劑治療。

28華法令高INR(沒有出血)>規定范圍：停用1–2天,低劑量重新開始>8.0：停藥,至<5.0(2–3d),如有出血危險,Vit-K0.5-2.5mgpo出血INR>5.0，出血風險指數增加，但80%發生在規定范圍大出血:50u/kg凝血酶復合物,新鮮冰凍血漿15ml/kg。Vit-K1–5mg緩慢靜脈注射，24小時后重復。抗凝治療直至出血控制。微量出血（如鼻衄、血尿、淤傷、結膜下出血）:局部措施華法令高INR(沒有出血)29阿司匹林

(1)環氧化物酶抑制劑,與血小板內環氧化物酶1(COX1)的不可逆性結合而抑制TXA2的生成。(2)禁忌證：不能耐受和過敏(主要表現為哮喘)、活動性出血、血友病、活動性視網膜出血、嚴重未經治療的高血壓、活動性消化道潰瘍或其他嚴重胃腸道或生殖泌尿系出血。(3)最適劑量心腦血管疾病一級預防的劑量以75～150mg/d為宜,用于二級預防的劑量以150～300mg/d為宜。對有出血風險的患者,應盡量采用最低的有效劑量。(4)ASA的最佳服藥時間早晨服用較晚間服用更有助于防止心腦血管事件的發生,因為夜間PGI2水平高于白天,從而有助于降低不良反應發生率。(5)ASA的最佳劑型可根據經濟情況選用,因普通片劑與緩釋片的價格相差較大,有條件可盡量選用腸溶制劑。阿司匹林30GPIIb/IIIa抑制劑

—阿昔單抗、替羅非班免疫相關，TCP發生率0.5%–5%時間：治療開始后幾小時內，出血治療：1，停藥，并且是永久性的2，改用直接的凝血酶抑制劑3，必要時血小板輸注

GPIIb/IIIa抑制劑

—阿昔單抗、替羅非班免疫相關31噻吩吡啶類相關的TTP

表現：血小板減少、發熱、微血管病性溶血、神經精神異常、腎功能不全發生率發生時間抵克立得1/50002-12周波立維很低2周內治療：如不進行血漿交換，死亡率>50%血漿交換，死亡率<20%噻吩吡啶類相關的TTP

表現：血小板減少、發熱、32口腔科檢查≥10×109/L拔牙≥30×109/L，補牙≥30×109/L小手術≥50×109/L，大手術≥80×109/L正常經陰道分娩≥50×109/L，剖腹產≥80×109/L對必須服用阿司匹林、非甾體類抗炎藥、華法令等抗凝藥物的患者，應使其血小板計數維持在50×109/L以上。歐洲慢性ITP的診治指南中推薦的安全值口腔科檢查≥10×109/L33抗凝治療前的評估抗凝指征和禁忌癥問題：1，出血的危險？2，服用其他藥物？3，懷孕？監測指標：PT、APTT、INR、PLT抗凝治療前的評估抗凝指征和禁忌癥34血栓形成與抗凝治療血栓形成與抗凝治療35正常止血機能兩個方面四個因素凝血機制抗凝機制血管壁血小板凝血系統抗凝及纖溶系統凝血與抗凝機制的病理生理基礎正常止血機能兩個方面四個因素凝血機制抗凝機制血管壁血小板凝血36

（一）依賴維生素K凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ及蛋白C和蛋白S：共同特征：

N末端含有γ羧基谷氨酸殘基，此羧基依賴VitK在合成的最后環節轉接上去。合成部位：肝臟凝血因子（一）依賴維生素K凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ及蛋白37（二）對凝血酶敏感的凝血因子凝血酶對多種凝血因子有酶解作用纖維蛋白原（Ⅰ）、Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ，另外Ⅺ（二）對凝血酶敏感的凝血因子38

（三）接觸因子FⅪ、FⅫ、PK、HMWK：共同特征：

①可被液相物質（Ⅱa）或固相物質（體外帶負電荷）激活。②活化后的因子能接觸激活其他因子。③可參與纖溶和補體系統的活化。④缺乏：無出血，而有血栓形成及纖溶活性下降的趨勢。合成部位：肝臟（三）接觸因子FⅪ、FⅫ、PK、HMWK：39I，纖維蛋白原II,凝血酶原III,組織凝血活酶IV,鈣離子V,易變因子，前加速素VII,穩定因子，血清凝血酶原VIII,抗血友病球蛋白(AHGA),抗血友病因子（AHF)甲IX,抗血友病因子乙(AHFB)X,前期加速素，STUART因子XI,抗血友病因子丙XII,接觸因子XIII,纖維蛋白穩定因子凝血因子名稱I，纖維蛋白原凝血因子名稱40

前激肽釋放酶（prekallilarein,PK）高分子量激肽原（highmolecularwightkininogen,HMWK）未正式命名的兩個凝血因子前激肽釋放酶（prekallilarein,PK）未正式41凝血過程啟動方式參加的凝血因子臨床檢驗內源性凝血途徑血液與帶負電荷的異物表面接觸而啟動（接觸激活）全部來自血液：Ⅻ、前激肽釋放酶、高相對分子量激肽原、Ⅺ凝血時間（CT）部分凝血酶原時間（APTT）外源性凝血途徑組織因子（Ⅲ）暴露于血液而啟動，又稱組織因子途徑并非全部存在于血液，組織因子（外源性）凝血酶原時間（PT）凝血過程啟動方式參加的凝血因子臨床檢驗內源性血液與帶負電荷的42ⅫⅪⅨⅩa-Ⅴa-Ca2+-PF3ⅩⅢaⅫaⅪaⅨa+Ⅷa

+PF3Ⅹ凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白單體組織因子（TF）ⅦⅦaⅦa-TF-Ca2+Ca2+內源凝血系統外源凝血系統共同途徑ⅫⅪⅨⅩa-Ⅴa-Ca2+-PF3ⅩⅢaⅫaⅪaⅨa+Ⅷ43

凝血因子

纖溶系統

血小板

抗凝系統血管內皮細胞單核-巨噬細胞抗凝血酶III組織因子途徑抑制物蛋白C系統單核-巨噬細胞44深靜脈血栓形成（DVT）：1.經典方案：LMWH或普通肝素5d，然后改用VitK拮抗劑維持治療3月2.目前：治療初始同時LMWH+VitK拮抗劑，要按DVT是否有危險因素及是否復發決定治療時間3.腫瘤患者LMWH用藥期限延長。Lee等給反復發生血栓高危癌癥患者口服香豆素或皮下LMWH共6個月，結果香豆素組DVT和（或）PE復發率17%，LMWH組9%，兩組出血危險與死亡率相近。

靜脈血栓栓塞（VTE）治療靜脈血栓栓塞（VTE）治療45抗血小板抗凝溶栓藥物動脈血栓栓塞治療抗血小板動脈血栓栓塞治療46急性冠脈綜合癥(ACS)STEMI紅色血栓NSTEMIUAP抗栓(抗血小板)和抗凝溶栓和經皮冠脈介入(PCI)白色血栓形成特點治療方法ACS現代治療基礎急性冠脈綜合癥(ACS)STEMI紅色血栓NSTEMI抗栓(47抗血小板藥物的分類

(1)血栓素A2抑制劑:阿司匹林(ASA)(2)磷酸二酯酶抑制劑:雙嘧達莫(潘生丁)

(3)二磷酸腺苷受體阻滯劑:噻氯匹定(抵克力得)

氯吡格雷(波立維)(4)血小板纖維蛋白原受體阻滯劑:阿昔單抗、替羅非班(5)其他:TXA2合成酶抑制劑：奧扎格雷H2(PGH2)受體阻滯劑:塞曲司特、前列環素5-HT2A受體阻滯劑:沙格雷酯等抗血小板藥物的分類

(1)血栓素A2抑制劑:阿司匹林(A48COXinhibitionPDEinhibitionP2Y12-ADPreceptorinhibitionGPIIb/IIIablockadeCOXinhibitionPDEinhibitionP249抗凝藥物肝素（UFH、LMWH、Fondaparinu）華法令直接凝血酶抑制劑

重組水蛭素阿加曲班比伐盧定

抗凝藥物肝素（UFH、LMWH、Fondaparinu）50防栓止血防栓止血51

單用與聯用抗血栓藥致嚴重上消化道出血危險性比較（Hallas）2000,1-2004,12共1443例嚴重上消化道出血,另57720例對照,年齡、性別兩組匹配。聯用組2004年共發生3978例,而2000年僅有758例,即4年了425%。單用與聯用抗血栓藥致嚴重2000,1-2004,12共1452僅在急性冠脈綜合征的（UA、NSTEMI、STEMI）擇期經皮冠脈介入（PCI）此外,支架術后中國專家共識(2005)建議ASA+氯吡格雷療效優于單用ASA。應與氯吡格雷或華法林并用除上述聯用適應證外,臨床對聯用抗血小板藥應慎重。僅在急性冠脈綜合征的中國專家共識(2005)建議ASA+氯吡53肝素及低分子肝素的作用機制

肝素由豬粘膜提取，包含分子量3–30kDa的異源性多聚糖。LMWH是以UFH為原料,通過層析、化學修飾或酶降解的方法裂解而來。肝素的抗凝作用依賴于抗凝血酶Ⅲ，形成AT-Ⅲ凝血酶復合物而使凝血酶滅活，肝素可加速這一反應達千倍以上。低分子肝素的抗活化Xa因子活性>90%,而肝素<30%。肝素及低分子肝素的作用機制

肝素由豬粘膜提取，包含分子54肝素不良反應出血：治療劑量出血危險增加了2.5%，LMWH增加了1.5%。合并癥,年齡和阿司匹林的應用增加了出血的危險。硫酸魚精蛋白迅速逆轉1mg/100U,但對LMWH有效率較低，需重復應用。血小板減少：LMWH與血小板因子4親和力低，HIT發生率低。必須立即停用肝素，改用抗血栓藥物治療。骨質疏松：肝素應用幾個月后可能發生骨質疏松，甚至骨折。低分子肝素發生罕見。肝素不良反應出血：治療劑量出血危險增加了2.5%，LMWH55肝素誘導的血小板減少癥

(HIT)是由肝素類藥物引起的一種以血小板減少為特征的并發癥，主要表現為血小板減少、血小板激活和血栓形成肝素一PF4一IgG復合體肝素誘導的血小板減少癥

(HIT)是由肝素類藥物引起的一種以56肝素誘導的血小板減少癥(HIT)肝素誘導的血小板減少癥(HIT)57HITIIHITI性質免疫性非免疫性肝素開始后時間，天≥5<5發生率%<510-30血小板下降中-重輕抗體有無血栓發生率%30-750治療停肝素，換用其他抗凝劑觀察HIT分型HITIIHITI性質免疫性非免疫性肝素開始后時間，天≥58種類210血小板減少下降>50%或下降20-100×109／L下降30-50%或下降10-19×109／L下降<30%或下降<10xl09／L血小板減少時間使用肝素5—10d或≤ld(過去30d內曾使用肝素)>10d或不清楚，或≤1d(過去30-100d曾用肝素)≤1d，最近未使用肝素血栓及其他后遺癥

明確的血栓、皮膚壞死或靜脈注射肝素后急性系統反應進展的、再發或隱匿性血栓，皮膚紅斑病變無血小板減少原因無證據可能有證據證據明確可疑HIT患者“4T”評分系統注：4項評分相加，根據積分診斷HIT可能性如下：6-8分：高度懷疑；4-5分：中度懷疑；0-3分；低度懷疑種類210血小板減少下降>50%或下降20-100×109／59治療HIT的6個原則“2個要做”停用肝素給予其他非肝素類抗凝藥，通常以治療劑量給藥“2個不要做”在血小板確實恢復之前避免或推遲使用香豆素（如已給，可靜脈VitK解救）避免血小板輸注“2個檢查”檢測HIT抗體檢查下肢DVT治療HIT的6個原則“2個要做”停用肝素給予其他非肝素類抗凝60華法林的作用機制、不良反應及監測通過抑制肝臟環氧化還原酶，使無活性的氧化型（環氧化物型）維生素K（VitK）無法還原為有活性的還原型VitK，干擾VitK依賴性Ⅱ、Ⅶ、ⅨⅩ凝血因子的羧基化，從而直接抑制凝血酶合成。藥理特性為:口服吸收率為100%,吸收后60～90分鐘后達到血藥高峰,半衰期為36小時,與蛋白結合率高?？鼓Ч霈F在治療后2～7天,如需快速起效,應同時給予肝素4天,INR達治療范圍內2天可停用肝素。INR未達治療范圍內,每2～3天監測1次,然后每周監測2～3次,持續1～2周;穩定后每4周監測1次。華法林的作用機制、不良反應及監測61

少見的不良反應：皮膚壞死,常發生于治療后3～8天,發生機制不清,可能是由于皮下脂肪內的小靜脈和毛細血管的小血栓形成引起。出血危險與抗凝強度密切相關，須監測INR。INR目標范圍2.0～3.0，該值未達治療范圍時，應每2～3天監測一次；達治療范圍后每周監測2～3次，持續1～2周；穩定后每4周監測一次。出現INR增高應停用華法林，給予維生素K1、新鮮血漿或濃縮凝血酶原制劑治療。

62華法令高INR(沒有出血)>規定范圍：停用1–2天,低劑量重新開始>8.0：停藥,至<5.0(2–3d),如有出血危險,Vit-K0.5-2.5mgpo出血INR>5.0，出血風險指數增加，但80%發生在規定范圍大出血:50u/kg凝血酶復合物,新鮮冰凍血漿15ml/kg。