如何建立質量體系并確保其有效運行如何建立質量體系并確保其有效運行因素控制Factorscontrol質量管理系統生產系統動力設施與生產設備物料系統實驗室控制包裝和貼簽管理質量管理工程與GMP

因素控制Factorscontrol質量生產系統動力設施質量管理工程與GMP消費者（和其他利益相關方）Customer要求Requirement消費者（和其他利益相關方）customer要求Requirement管理職責Responsibilies

產品實現管理、分析和改善資源管理產品持續改進質量系統/Improvequalitysystemcontinually質量管理工程與GMP產品管理、分析和改善產品質量體系文件與記錄系統驗證生產管理設備設施管理供應商管理物料管理質量職責主要質量控制流程實驗室管理計量管理風險管理流程偏差管理流程變更管理流程質量回顧流程CAPA管理投訴與召回自檢管理流程質量體系文件與記錄系統驗證生產管理設備設施管理供應商管理物料文件系統—文件結構文件系統—文件結構文件系統—規程起草與執行基于法規法規明確要求的流程和職責，將法規改寫為自己的規程如，產品放行、召回基于組織職責、依從法規法規明確流程要求，結合自己的組織職責編寫如，變更管理、偏差管理、供應商管理、驗證管理等基于流程設計、遵循法規法規僅明確了原則要求，應按照自己的流程設計編寫如，生產現場管理、批記錄管理、CAPA管理、風險管理等普遍應克服的問題QA包辦一切！缺乏可操作性脫離自身流程，缺乏現實性文件系統—規程起草與執行基于法規文件系統—規程起草與執行誰執行誰起草的重要性注冊標準與風險評估的作用與意義，如非無菌產品氨基酸熱源內毒素控制要求對D級環境清潔程序的影響不同取樣（間）流程要求不同的管理規程主要的質量管理流程的管理目的和意義是什么？偏差管理變更管理產品質量回顧風險管理…………文件系統—規程起草與執行誰執行誰起草的重要性一些主要質量管理規程的實施要點偏差管理變更管理CAPA風險管理產品質量回顧投訴管理OOS供應商管理實驗室管理規范（理化、微生物、無菌…）GMP自檢（審計）標簽/標識管理生產現場管理（預防差錯、污染、交叉污染管理）生產批記錄/檢驗記錄的管理一些主要質量管理規程的實施要點偏差管理如何建立質量體系課件偏差控制的重點企業文化對偏差管理的影響，考核的負面作用應急措施的有效性和合理性產品的隔離與保護過程的詳細記錄偏差處理時，物料的管理標識

、隔離、返工、復檢產品釋放影響范圍、影響程度及風險評價相連批次的評價根本原因的深度和準確性系統的、體系的原因5

WHY偏差控制的重點企業文化對偏差管理的影響，考核的負面作用偏差控制控制的重點

keysofdeviationcontrol偏差≠事故偏差原因的調查什么時候由誰發現的偏差？偏差的結果是什么？什么是可能的根源？這種情況以前發生過嗎？對產品的質量會造成什么風險？偏差處理糾正措施的制定基于質量風險CAPA的有效性必要的監控、檢驗、穩定性考察誤解QA是偏差調查的主體QA決定結果偏差控制控制的重點

keysofdeviationco出現偏差并識別偏差部門采取應急措施報告偏差填寫偏差調查表QA對偏差分類否是否成立偏差處理小組重大偏差成立偏差處理小組影響及風險分析根本原因調查預防糾正措施制定CAPA執行并報告是是否QA負責人關閉偏差質量負責人關閉偏差重大偏差是否偏差處理流程圖

出現偏差并識別偏差部門采取應急措施報告偏差填寫偏差調查表QA一些常見的典型偏差處理收率超出標準高于標準低于標準…………設備突發性故障篩網破裂過濾袋漏（跑）料…………物料標示/生產標示錯誤一些常見的典型偏差處理收率超出標準變更控制的重點

keysofdeviationcontrol變更的影響范圍界定不僅僅是變更主體本身，“人、機、料、法、環”

變更計劃的風險評價直接風險與間接風險法規/注冊風險變更計劃實施效果的評價驗證與確認穩定性評價變更控制的重點

keysofdeviationcon變更部門申請變更填寫變更申請表QA分類QA負責人關閉變更質量負責人關閉變更執行計劃并報告結果制定變更實施計劃影響及風險分析成立變更評估小組主要變更是否成立變更評估小組主要變更是否是否是否批準實施計劃變更處理流程圖

變更部門申請變更填寫變更申請表QA分類QA負責人關閉變更質量一些常見的典型變更處理批量變更增加總混步驟改變總混方式和設備…………生產設備的變化（結構、工作機理）原輔料供應商的變更一些常見的典型變更處理批量變更產品質量回顧趨勢分析是核心是否正態均值是否明顯偏離標準中值是否明顯趨向于標準限度的一端發現系統缺陷是目的通過CAPA改進系統是宗旨產品質量回顧趨勢分析是核心URS用戶需求運行確認性能確認安裝確認設計確認結構測試工廠測試/現場測試設計文件需要與標準確認

確認新產品/新項目工藝驗證變更控制系統運行與維護驗證的重要概念功能性要求URS運行確認性能確認安裝確認設計確認結構測試工廠測試/現場驗證主計劃與年度驗證計劃驗證主計劃識別系統中驗證的對象評估確定驗證的內容參考實例有關再驗證周期法規/風險評估無菌模擬罐裝---每年無菌滅菌工藝---每半年非無菌產品工藝驗證---2-3年設備設施---5年左右HAVC/純化水---3年左右…………驗證主計劃與年度驗證計劃驗證主計劃工藝驗證原料藥起始物料與批號追溯關鍵工藝參數的評價及驗證研究設計回收溶媒標準研究與套用工藝驗證設計回收母液標準研究與套用工藝驗證設計雜質去除驗證溶媒中雜質去除的驗證穩定性……工藝驗證原料藥工藝驗證制劑各工藝步驟的工藝參數與質量特征的評價與確定取樣規劃接受標準片劑制粒松密度、粒度分別、流動性等物理質量特征片劑壓片取樣代表性問題重量差異、硬度、厚度……工藝驗證制劑清潔驗證原料藥不僅關注上一個產品的殘留，而且要關注上一個產品中間產品的殘留、副產物殘留清洗溶劑的殘留清洗劑的殘留閥門管道的清洗風險取樣擦拭、淋洗、漂洗水清洗的幾個周期需要確認產品生產結束至清洗的時間間隔清洗后放置的時間限度連續生產同品種的周期清潔驗證原料藥清潔驗證制劑產品分組與最難清洗產品的認定設備分組與最難清洗設備的認定設備鏈的面積取樣擦拭、淋洗接受標準目測潔凈清潔后在設備表面上無可見殘留物。加樣研究發現對大多數活性成分來說限度濃度都是可見的(可能不適用于高活性低劑量藥物。)不超過10ppm

一種產品出現在另外一種產品中的量的限度(基于起始物料中重金屬含量)。不超過0.1%

一種產品的一般治療劑量出現在之后服用產品中的最大日劑量中。清潔驗證制劑清潔驗證取樣回收率

大于50%分析方法驗證最低檢測限靈敏度清潔驗證取樣回收率 無菌產品生產涉及的一些特殊驗證培養基模擬灌裝消毒劑消毒效果驗證滅菌柜性能驗證更衣程序確認已滅菌物品有效期驗證（包括培養基。實驗器具、無菌衣、生產用滅菌器具等）主要原輔料及中間體微生物負荷檢測方法學驗證微生物回收率驗證生產滅菌設備及管道滅菌效果的確認菌種保藏方式確認無菌產品包裝壽命周期確認生產用無菌衣滅菌最大次數驗證無菌生產區大消毒效果確認環境監測平皿監測效果確認報警系統確認產品內毒素檢測方法學確認…………無菌產品生產涉及的一些特殊驗證培養基模擬灌裝兩個重要記錄的管理生產批記錄和原始檢驗記錄嚴格受控起草、審核、審批、印制、發放的流程嚴格管理逐頁進行編碼管理記錄內容兩個重要記錄的管理生產批記錄和原始檢驗記錄QC實驗室管理分析方法驗證與確認儀器的驗證HPLC/GC/IR、培養箱、恒溫恒濕箱、天平…標準品/對照品管理效期、開瓶效期、溶液效期標示、批號管理取樣、分樣與留樣持續穩定性與加速穩定性OOS與OOTQC實驗室管理分析方法驗證與確認GMP實施中常見問題實際工藝與注冊工藝不一致問題成品零頭問題偏差無法如實記錄的問題工藝缺陷而無法“解決”變更隨意而且風險評估缺失問題批量、供應商風險管理注重形式旋風干燥管道的清洗風險擴大批量變更帶來的保溫時間延長對穩定性的影響巴氏消毒換熱器安裝在純水儲罐內，滲漏污染的巨大風險回收溶劑及母液套用標準控制及驗證缺失GMP實施中常見問題實際工藝與注冊工藝不一致問題GMP實施中常見問題微生物實驗室菌種與培養基管理問題批號管理、存放風險……QC實驗室忽視驗證，包括儀器和法定方法的確認HAVC、純化水等的行動限、警戒線成品收率長期異常偏高的問題HAVC、純化水驗證內容缺少錯誤和采用標準ISO14644自凈時間測試方法不同塵埃粒子取樣方法不同直接接觸產品的氣體驗證問題培訓實際效果的問題GMP實施中常見問題微生物實驗室菌種與培養基管理問題第三方質量審計高水平的第三方質量審計是保證GMP體系運行及持續改進最有效的方法之一是GMP自檢的一種高效互補方式突破習慣思維，多角度審視體系第三方質量審計高水平的第三方質量審計是保證GMP體系運行及持問題？問題？如何建立質量體系并確保其有效運行如何建立質量體系并確保其有效運行因素控制Factorscontrol質量管理系統生產系統動力設施與生產設備物料系統實驗室控制包裝和貼簽管理質量管理工程與GMP

因素控制Factorscontrol質量生產系統動力設施質量管理工程與GMP消費者（和其他利益相關方）Customer要求Requirement消費者（和其他利益相關方）customer要求Requirement管理職責Responsibilies

產品實現管理、分析和改善資源管理產品持續改進質量系統/Improvequalitysystemcontinually質量管理工程與GMP產品管理、分析和改善產品質量體系文件與記錄系統驗證生產管理設備設施管理供應商管理物料管理質量職責主要質量控制流程實驗室管理計量管理風險管理流程偏差管理流程變更管理流程質量回顧流程CAPA管理投訴與召回自檢管理流程質量體系文件與記錄系統驗證生產管理設備設施管理供應商管理物料文件系統—文件結構文件系統—文件結構文件系統—規程起草與執行基于法規法規明確要求的流程和職責，將法規改寫為自己的規程如，產品放行、召回基于組織職責、依從法規法規明確流程要求，結合自己的組織職責編寫如，變更管理、偏差管理、供應商管理、驗證管理等基于流程設計、遵循法規法規僅明確了原則要求，應按照自己的流程設計編寫如，生產現場管理、批記錄管理、CAPA管理、風險管理等普遍應克服的問題QA包辦一切！缺乏可操作性脫離自身流程，缺乏現實性文件系統—規程起草與執行基于法規文件系統—規程起草與執行誰執行誰起草的重要性注冊標準與風險評估的作用與意義，如非無菌產品氨基酸熱源內毒素控制要求對D級環境清潔程序的影響不同取樣（間）流程要求不同的管理規程主要的質量管理流程的管理目的和意義是什么？偏差管理變更管理產品質量回顧風險管理…………文件系統—規程起草與執行誰執行誰起草的重要性一些主要質量管理規程的實施要點偏差管理變更管理CAPA風險管理產品質量回顧投訴管理OOS供應商管理實驗室管理規范（理化、微生物、無菌…）GMP自檢（審計）標簽/標識管理生產現場管理（預防差錯、污染、交叉污染管理）生產批記錄/檢驗記錄的管理一些主要質量管理規程的實施要點偏差管理如何建立質量體系課件偏差控制的重點企業文化對偏差管理的影響，考核的負面作用應急措施的有效性和合理性產品的隔離與保護過程的詳細記錄偏差處理時，物料的管理標識

、隔離、返工、復檢產品釋放影響范圍、影響程度及風險評價相連批次的評價根本原因的深度和準確性系統的、體系的原因5

WHY偏差控制的重點企業文化對偏差管理的影響，考核的負面作用偏差控制控制的重點

keysofdeviationcontrol偏差≠事故偏差原因的調查什么時候由誰發現的偏差？偏差的結果是什么？什么是可能的根源？這種情況以前發生過嗎？對產品的質量會造成什么風險？偏差處理糾正措施的制定基于質量風險CAPA的有效性必要的監控、檢驗、穩定性考察誤解QA是偏差調查的主體QA決定結果偏差控制控制的重點

keysofdeviationco出現偏差并識別偏差部門采取應急措施報告偏差填寫偏差調查表QA對偏差分類否是否成立偏差處理小組重大偏差成立偏差處理小組影響及風險分析根本原因調查預防糾正措施制定CAPA執行并報告是是否QA負責人關閉偏差質量負責人關閉偏差重大偏差是否偏差處理流程圖

出現偏差并識別偏差部門采取應急措施報告偏差填寫偏差調查表QA一些常見的典型偏差處理收率超出標準高于標準低于標準…………設備突發性故障篩網破裂過濾袋漏（跑）料…………物料標示/生產標示錯誤一些常見的典型偏差處理收率超出標準變更控制的重點

keysofdeviationcontrol變更的影響范圍界定不僅僅是變更主體本身，“人、機、料、法、環”

變更計劃的風險評價直接風險與間接風險法規/注冊風險變更計劃實施效果的評價驗證與確認穩定性評價變更控制的重點

keysofdeviationcon變更部門申請變更填寫變更申請表QA分類QA負責人關閉變更質量負責人關閉變更執行計劃并報告結果制定變更實施計劃影響及風險分析成立變更評估小組主要變更是否成立變更評估小組主要變更是否是否是否批準實施計劃變更處理流程圖

變更部門申請變更填寫變更申請表QA分類QA負責人關閉變更質量一些常見的典型變更處理批量變更增加總混步驟改變總混方式和設備…………生產設備的變化（結構、工作機理）原輔料供應商的變更一些常見的典型變更處理批量變更產品質量回顧趨勢分析是核心是否正態均值是否明顯偏離標準中值是否明顯趨向于標準限度的一端發現系統缺陷是目的通過CAPA改進系統是宗旨產品質量回顧趨勢分析是核心URS用戶需求運行確認性能確認安裝確認設計確認結構測試工廠測試/現場測試設計文件需要與標準確認

確認新產品/新項目工藝驗證變更控制系統運行與維護驗證的重要概念功能性要求URS運行確認性能確認安裝確認設計確認結構測試工廠測試/現場驗證主計劃與年度驗證計劃驗證主計劃識別系統中驗證的對象評估確定驗證的內容參考實例有關再驗證周期法規/風險評估無菌模擬罐裝---每年無菌滅菌工藝---每半年非無菌產品工藝驗證---2-3年設備設施---5年左右HAVC/純化水---3年左右…………驗證主計劃與年度驗證計劃驗證主計劃工藝驗證原料藥起始物料與批號追溯關鍵工藝參數的評價及驗證研究設計回收溶媒標準研究與套用工藝驗證設計回收母液標準研究與套用工藝驗證設計雜質去除驗證溶媒中雜質去除的驗證穩定性……工藝驗證原料藥工藝驗證制劑各工藝步驟的工藝參數與質量特征的評價與確定取樣規劃接受標準片劑制粒松密度、粒度分別、流動性等物理質量特征片劑壓片取樣代表性問題重量差異、硬度、厚度……工藝驗證制劑清潔驗證原料藥不僅關注上一個產品的殘留，而且要關注上一個產品中間產品的殘留、副產物殘留清洗溶劑的殘留清洗劑的殘留閥門管道的清洗風險取樣擦拭、淋洗、漂洗水清洗的幾個周期需要確認產品生產結束至清洗的時間間隔清洗后放置的時間限度連續生產同品種的周期清潔驗證原料藥清潔驗證制劑產品分組與最難清洗產品的認定設備分組與最難清洗設備的認定設備鏈的面積取樣擦拭、淋洗接受標準目測潔凈清潔后在設備表面上無可見殘留物。加樣研究發現對大多數活性成分來說限度濃度都是可見的(可能不適用于高活性低劑量藥物。)不超過10ppm

一種產品出現在另外一種產品中的量的限度(基于起始物料中重金屬含量)。不超過0.1%

一種產品的一般治療劑量出現在之后服用產品中的最大日劑量中。清潔驗證制劑清潔驗證取樣回收率

大于50%分析方法驗證最低檢測限靈敏度清潔驗證取樣回收率 無菌產品生產涉及的一些特殊驗證培養基模擬灌裝消毒劑消毒效果驗證滅菌柜性能驗證更衣程序確認已滅菌物品有效期驗證（包括培養基。實驗器具、無菌衣、生產用滅菌器具等）主要原輔料及中間體微生物負荷檢測方法學驗證微生物回收率驗證生產滅菌設備及管道滅菌效果的確認菌種保藏方式確認無菌產品包裝壽命