抑郁癥患者伴焦慮失眠的處理

天津醫科大學總醫院神經內科薛蓉

抑郁癥患者伴焦慮失眠的處理抑郁與焦慮的關系抑郁與失眠的關系抑郁癥患者伴焦慮失眠的處理曲唑酮抑郁癥:一個全身性疾病DSM-IV-TR?.Washington,DC:AmericanPsychiatricAssociation;2000.KroenkeK,etal.ArchFamMed.1994;3:774-779.焦慮的流行病學現代社會是“焦慮的年代”美國流行病學協作地區(ECA)調查[1]

，在社區人群中：焦慮障礙發病率12.6%其中GAD的終生發病率4.1%－6.6%美國共病研究(NCS)普查[1]：在普通人群中GAD終生患病率5.1%意大利GAD的終生患病率5.4%[1]

老年人(>65歲)焦慮障礙患病率0.7－18.6%，其中GAD0.7－7.1%[1]

1、RobinsLE.etal.PsychiatricdisordersinAmerica:theEpidemiologicalCatchmentAreaStudy.NewYork:TheBasicBookPress;1991

抑郁與焦慮的關系-1一元論（連續譜論）：1934年Lewis提出焦慮和抑郁兩者的連續性，抑郁與焦慮是同一疾病的不同表現形式，焦慮癥狀從整體和部分上是抑郁的一部分二分論：焦慮障礙與抑郁障礙是兩種不同性質的精神障礙。此種觀點受到了目前大多數人的認同，亦是DSM-IV，ICD-10，CCMD-3診斷標準的重要特征共病論：患者同時存在符合診斷標準的抑郁障礙和焦慮障礙，不包括兩者障礙的閾下狀態抑郁與焦慮的關系-250%以上病人超過一種診斷社區和醫院中的抑郁癥容易伴發其他癥狀美國兩項大樣本研究，心境障礙終生共病率高達75%抑郁焦慮共病將嚴重影響治療及預后目前醫學界認識及重視程度不足*MauricioTohen,ComorbidityinAffectiveDisorders,1999抑郁和焦慮的癥狀表現1.DunnerDL.Managementofanxietydisorders:theaddedchallengeofcomorbidity.DepressionandAnxiety,2001;13:57-72.ZajeckaJM,RossJS.Managementofcomorbidanxietyanddepression.JClinPsychiatry1995;56(Suppl2):10–13抑郁癥過度擔憂神經系統癥狀

(如頭暈、震顫)大汗口干坐立不安呼吸急促

焦慮癥抑郁心境自殺觀念無價值感/罪惡感睡眠障礙食欲改變心血管系統/消化系統癥狀注意力障礙易激惹精力減退Kessleretal.ArchGenPsychiatry,1995DSM-IVRasmussen.PsychopharmacolBull,1988VanAmeringenetal.JAffectDisord,1991

Brawman-Mintzer,LydiardRB.JClinPsychiatry,1996Steinetal,AmJPsychiatry,2000抑郁癥與焦慮障礙抑郁癥創傷后應激障礙（PTSD)社交恐怖（SP)強迫癥(OCD)驚恐障礙(PD)廣泛性焦慮障礙(GAD)8％-39％與GAD共病567％與強迫癥共病334％－70％與社交恐怖癥共病4,648％的患者與PTSD共病150％－60％的患者與驚恐障礙共病2終生共同發病幾率抑郁焦慮共病A

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焦慮癥抑郁焦慮共病抑郁癥抑郁癥伴焦慮癥狀焦慮癥伴抑郁癥狀抑郁癥伴焦慮癥狀的影響-2對于患者（1）認知功能損害應對方式障礙生活質量下降：患者就醫更加盲目，增加個人和社會的醫療負擔，影響治療預后，病情易于反復發作，不易徹底緩解，造成社會功能損害。功能殘疾加重或繼發軀體疾病：功能殘疾或加重，導致預后不佳，并加重或者繼發軀體疾病。抑郁癥伴焦慮癥狀的影響-3對于患者（2）治愈難度增加：抑郁癥患者伴焦慮癥狀的臨床表現復雜化臨床治愈增加了很大難度自殺風險增加：抑郁癥人群中57.8%的患者有自殺觀念，21.9%的患者有自殺企圖共病與自殺有肯定關系，自殺與焦慮癥狀成正相關，55%的自殺是由于共病焦慮患者的年齡和抑郁的嚴重程度對自殺沒有明顯的影響Brownetal.AmJPsychiatry,1996癥狀嚴重程度增加P=0.02P=0.04P=0.0001HAMD焦慮分P=0.002P=0.0001單一抑郁癥抑郁癥合并終生焦慮障礙與單一抑郁癥患者相比抑郁癥合并焦慮障礙：抑郁癥患者伴焦慮失眠的處理抑郁與焦慮的關系抑郁與失眠的關系抑郁癥患者伴焦慮失眠的處理曲唑酮簡介失眠與抑郁的關系-1所有的診斷分類系統（包括DSM-IV）都把失眠作為抑郁障礙的主要癥狀之一Hamilton早期研究發現，男性抑郁癥患者伴有睡眠障礙的發生率為65.6%，女性為61.2%研究提示，約65%的抑郁癥門診患者和90%的抑郁癥住院患者至少符合失眠診斷分類中的1種常見睡眠障礙：入睡困難、睡眠持久困難、早醒等失眠的分類1急性失眠：病程小于4周2亞急性失眠：病程大于4周小于6個月3慢性失眠：病程大于6個月失眠的臨床新涵義失眠(Insomnia)應該使用失眠性障礙(InsomniaDisorders)應該用共病性失眠(ComorbidInsomnia)來取代原發性失眠(PrimanyInsomnia)或繼發性失眠(SecondaryInsomnia)提倡重視失眠與精神狀況的關系可以促進更有效治療失眠失眠不僅是晚上問題，也是白天問題共病性失眠是臨床主要問題作為孤立癥狀出現的原發性失眠僅占總失眠人數的10%-20%共病性失眠占總失眠人數的75%。現已取代以往的名稱“繼發性失眠

失眠的構成GeneralCriteriaforInsomnia(ICSD-2)

失眠診斷的通用標準主訴入睡困難，睡眠維持困難，或早醒，或慢性睡眠不良、睡眠質量低下；即使睡眠環境和時機都很適宜，但上述睡眠困難情況仍出現；兒童的睡眠障礙常常由其照料者發現，并且可能表現為就寢時間不愿上床睡覺或需人陪伴而無法單獨入睡；失眠鑒別診斷程序-ⅠStep1病史和軀體檢查提示有軀體疾病？YES-查出軀體疾病原因Step2有無明顯的焦慮、驚恐發作、抑郁或其他精神癥狀？YES-評估與精神科相關障礙的失眠Step3患者有無經常或超量使用鎮靜、催眠、酒精或藥物濫用？YES-評估藥物相關的失眠Step4如果睡眠正常，但發生在錯誤時間YES-評估晝夜生物節律障礙失眠鑒別診斷程序-ⅡStep5患者在睡眠中有無踢腿癥狀或腿感到不舒服？YES-查出有無周期性肢體運動或不寧退綜合癥Step6患者睡眠中有無鼾聲或不規律呼吸？YES-評估與睡眠呼吸暫停相關障礙的失眠Step7患者對心理生理失眠治療反應如何？YES-有可能是心理生理性失眠Step8如果考慮原發性失眠YES-到失眠專科門診就診抑郁患者存在入睡困難、夜間覺醒、早醒

抑郁患者（HRSD評分為1或2）失眠的比例為93%，n=88MccLLwv,etal.JSleepRes.2000(9):43-48.80％80％68％失眠與抑郁的關系-3失眠是心境障礙發病的一種前驅癥狀或危險因素

Ford和Kamerow報道，持續1年以上的失眠是當年發生心境障礙和焦慮障礙的危險因素Breslau等對1200名患者3.5年的隨訪研究發現，有失眠的患者發生中度抑郁癥的相對危險性比一般無失眠人群增加了4倍失眠患者30年后發生抑郁癥的相對危險性是一般無失眠人群的2倍

Breslauetal.%Livingstonetal.Changetal.Pfaffenbergeretal.Ford&Kamerow

失眠會增加抑郁癥發生的危險(oddsratio)失眠與抑郁的關系-4失眠可能是抑郁發作或復發的重要危險因素，而且提示預后較差Reynolds等報道，老年抑郁癥的維持治療中，無論接受心理或藥物治療，睡眠質量較好的病人，90%病情穩定；但睡眠質量差病人中，只有33%保持病情穩定能夠引起失眠的物質抗膽堿能藥抗抑郁藥抗高血壓藥抗腫瘤藥支氣管擴張藥CNS興奮藥處方藥1,2:

藥物和精神活性物質的不恰當使用1-3:

皮質類固醇減充血藥（如麻黃堿）利尿藥組胺2

受體阻斷藥酒咖啡因尼古丁平時營養藥物AshtonH.Sleep.1994;175-211.BeckerPM,etal.

PostgradMed.1993;93:66-85.BruntonSA.FamilyPracticeRecertification.1992;14:149-168.抗抑郁藥對睡眠的影響不同種類的抗抑郁藥對睡眠的影響不同激活5-HT2

受體的SSRIs/SNRIs,引起失眠和睡眠結構的改變阻斷5-HT2受體的曲唑酮可改善睡眠結構，增加睡眠效率盡快改善睡眠可以提高患者的依從性持續失眠可能會影響患者白天的效率Thase1999DAreuptakeinhibition

抗抑郁作用激活動力抗帕金森氏癥5HT2block

NEreuptakeinhibition

抗抑郁作用減輕焦慮作用震顫心動過速勃起/射精障礙5HTreuptakeinhibition

抗抑郁作用減輕焦慮作用胃腸功能障礙勃起/射精障礙Alpha1block

頭昏、頭暈體位性血壓降低反射性心動過速記憶障礙

焦慮AChblock

視力模糊口干便秘竇性心動過速排尿困難認知功能障礙H1block

鎮靜/嗜睡

血壓降低體重增加抗抑郁藥物Richelson.In:CurrentPsychiatricTherapy.1997:286-295.Alpha2block抗抑郁藥物治療中

可能出現的不良反應抗抑郁作用減少自殺行為安定作用血壓降低射精功能障礙過度鎮靜三環類抗抑郁藥物對PSG的影響1.睡眠連續性減少睡眠時間、降低睡眠效率（如氯咪帕明、普羅替林和去甲丙嗪）增加睡眠時間、提高睡眠效率（如阿咪替林、多慮平）減少睡眠潛伏期（如氯咪帕明）增加覺醒次數（如氯咪帕明）2.慢波睡眠大部分藥物減少慢波睡眠有些藥物（如多慮平）增加慢波睡眠3.REM睡眠不同程度減少REM睡眠；增加REM時相活動4.其他效應輕微減少呼吸暫停可以增加周期性肢體運動或者不寧腿癥狀（尤其是氯咪帕明）SSRIs抗抑郁藥物對PSG的影響睡眠連續性增加睡眠潛伏期和睡眠中覺醒次數減少睡眠時間，降低睡眠效率

慢波睡眠減少慢波睡眠REM睡眠不同程度減少REM睡眠時間增加REM時相活動4、其他效應輕微減少呼吸暫停可以增加周期性肢體運動

SSRIs/SNRIs刺激5-HT第5通路（至脊髓）上的5-HT2受體，投射至外側大腦腳蓋的膽堿能神經元，減少慢波睡眠，夜間肌陣攣，增加夜醒次數。抑郁癥患者伴焦慮失眠的處理抑郁與焦慮的關系抑郁與失眠的關系抑郁癥患者伴焦慮失眠的處理抑郁癥患者伴焦慮、失眠的處理早期識別，早期診斷，早期治療，有效治療可以防止和減低繼發的慢性疾患，降低殘疾的危險。足量、全程、合理的聯合用藥，強化治療，有效控制疾病發展，減少藥物不良反應，達到臨床治愈。抗郁抑藥物

AntidepressantsTCAsMAOIsSSRIsTCAsTCAsTCAsTCAsSSRIsSSRIsSSRIsSSRIsMAOIsMAOIsMAOIsMAOIsMAOIsMAOIsVenflaxineVenflaxineVenflaxineMAOIsMAOIsmaprotilineAmoxepinedoxepinisocarboxazideNortriptylineSARIs抗郁抑藥物

AntidepressantsTCAsMAOIsSSRIsTCAsTCAsTCAsTCAsSSRIsSSRIsSSRIsSSRIsMAOIsMAOIsMAOIsMAOIsMAOIsMAOIsVenflaxineVenflaxineVenflaxineMAOIsMAOIsmaprotilineAmoxepinedoxepinisocarboxazideNortriptylineSARIs焦慮抑郁伴失眠患者治療方案建議目前治療抑郁癥伴失眠藥物治療方法：具有鎮靜作用單一抗抑郁藥物（阿米替林、多慮平、多塞平、米氮平、曲唑酮）抗抑郁藥物+非苯二氮卓類抗抑郁藥物+苯二氮卓類兩種抗抑郁藥聯合應用（SSRI或SNRI+NaSSA或曲唑酮）SSRI或SNRI+非典型抗精分藥+苯二氮卓類診療中的常見問題抑郁癥患者就診時常已經伴有焦慮失眠等癥狀SSRIs/SNRIs在治療抑郁時因激動5-HT2受體，極可能出現失眠SSRIs/SNRIs在治療抑郁初期會出現焦慮或加重焦慮癥狀治療失眠藥物(BZDs、非BZDs等)對睡眠的不良影響苯二氮卓類藥物(BZDs)優點：緩解焦慮癥狀起效迅速價格廉缺點：易成癮，不宜長期服用可能惡化抑郁癥狀影響精神運動功能對3/4期深睡眠無作用，停藥易引起反跳性失眠影響正常睡眠結構長期服用會影響記憶苯二氮卓類鎮靜藥物主要特征有：非選擇性拮抗GABA-A復合受體，故同時具有鎮靜、肌松和抗痙攣作用；延長總體睡眠時間，縮短睡眠潛伏期，但改變睡眠結構；不良反應及并發癥包括：日間困倦、認知和精神運動損害、失眠反彈及戒斷綜合征；長期大量使用產生耐受性和依賴性。苯二氮卓類藥物在治療失眠過程中副作用殘留效應遺忘效應停藥效應依賴成癮苯二氮卓類藥物在治療失眠過程中副作用2、遺忘效應逆行性遺忘是另外一個與藥物催眠作用相關的副作用逆行性遺忘是在服藥后不能記憶信息，所有的鎮靜催眠藥物都有逆行性遺忘的副作用，其遺忘程度與藥物的血漿濃度有關，即藥物劑量越高，血中濃度也越高，遺忘也越嚴重苯二氮卓類藥物在治療失眠過程中副作用3、停藥效應最常見的停藥反應時反跳性失眠反跳性失眠是一種睡眠紊亂，指在停止服用藥物后，失眠癥狀在開始停藥后1-2個晚上內比治療前還要嚴重，常見于服用藥物作用比較短效的患者停藥后。反跳性失眠無論是失眠患者或正常人都有報道發生，其特征是覺醒時間延長，超過基礎線苯二氮卓類藥物在治療失眠過程中副作用4、依賴成癮藥物依賴主要有兩方面：心理依賴和軀體依賴。國外流行病學調查發現，大多數患者服用苯二氮卓類安眠藥物作為催眠藥物2周或2周以內，有不少患者長時間慢性每晚使用大致相同劑量的鎮靜催眠藥物

目前還不清楚這種患者長期使用藥物而不增加藥物劑量的行為模式是否可以稱之為藥物成癮或依賴。但服藥時間超過4周則易發生藥物依賴。苯二氮卓類藥物成癮的相關因素大量長期使用（>6個月）藥物濫用；老年患者；伴有精神疾病；高危人群（有成癮史的患者）；耐受性非苯二氮卓類催眠藥物其主要特征為：選擇性拮抗GABA-A復合受體，故僅有催眠而無鎮靜、肌松和抗痙攣作用；不影響健康者的睡眠結構，可改善患者的睡眠結構；治療劑量內唑吡坦、佐匹克隆、Ramelteon等很少會產生失眠反彈和戒斷綜合癥。非BZDs類優點：縮短入睡時間起效迅速缺點：半衰期過短，對抑郁患者早醒治療欠佳有報道抑郁癥患者服用后加重抑郁癥狀目前尚不能排除藥物依賴性的可能，與精神類藥物合用可能引起依賴二類精神藥品，連續服用不超過三到四周選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)優點：緩解焦慮緩解抑郁癥狀心血管不良反應少缺點：起效較慢起效初期產生焦慮引起失眠引發性功能障礙5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）優點：緩解抑郁和焦慮起效較快缺點：需進行血壓監測(邊緣性高血壓、不穩定性高血壓者慎用)起效初期產生焦慮引起失眠引發性功能障礙5-HT1A受體激動劑(丁螺環酮)優點：緩解焦慮癥狀缺點：起效慢易出現食欲降低易睡眠障礙依從性降低治療建議-1

治療抑郁癥患者需密切關注是否有焦慮失眠等伴隨癥狀聯合用藥在抑郁癥治療的早期提倡聯合用藥鎮靜作用的抗抑郁藥物如美抒玉短期使用低劑量的苯二氮卓類藥抑郁發作早期患者對焦慮失眠感到最痛苦，而聯合美抒玉治療可及時有效的改善患者焦慮失眠對不同類型抗抑郁藥的不同作用機理需要進行進一步的研究治療建議-2SSRIs、SNRIs抑制5-HT再攝取易激動5-HT2受體治療初始段加重焦慮癥狀，因此建議小劑量開始，逐步遞增合用鎮靜類抗抑郁藥如：SARI（美抒玉）抑郁焦慮患者治療最佳方案－－SSRIs/SNRIs