血栓性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

1血栓性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

11血栓性血小板減少性紫癜（ＴＴＰ）為一組罕見的微血管血栓出血綜合征，臨床主要表現(xiàn)為“五聯(lián)征”：微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、腎臟受累和發(fā)熱，其診療困難，死亡率高。

2血栓性血小板減少性紫癜（ＴＴＰ）為一組罕見的微2ＴＴＰ發(fā)病機(jī)制

ＴＴＰ分為遺傳性和獲得性，后者又分為特發(fā)性和繼發(fā)性。目前認(rèn)為ＴＴＰ發(fā)病機(jī)制主要涉及以下方面，其中ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷是ＴＴＰ發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

3ＴＴＰ發(fā)病機(jī)制

ＴＴＰ分為遺傳性和獲得性，后3１．１血管內(nèi)皮細(xì)胞受損

血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能與其分泌功能密切相關(guān)。感染或炎癥、藥物、器官移植、免疫異常、高剪切力血流狀態(tài)、補(bǔ)體活化產(chǎn)物等均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其發(fā)生活化或凋亡，導(dǎo)致分泌功能異常，如內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（Ｐ－選擇素等）過度表達(dá)，ＩＬ－６、ＶＷＦ異常釋放。近期研究認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞受損后更多地表現(xiàn)為活化，而不是凋亡，但兩者均參與ＴＴＰ的發(fā)生發(fā)展。4１．１血管內(nèi)皮細(xì)胞受損

血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功4１．２ＶＷＦ質(zhì)量異常

ＶＷＦ是主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多聚體，具有參與血小板粘附和運(yùn)載凝血因子Ⅷ的功能。血管損傷、多種激動(dòng)劑（如腎上腺素、凝血酶等）均可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超大型ＶＷＦ多聚體（ＵＬ－ＶＷＦ）。ＵＬ－ＶＷＦ介導(dǎo)血小板粘附內(nèi)皮細(xì)胞表面的能力較正常ＶＷＦ多聚體強(qiáng)，還可直接介導(dǎo)血小板之間的聚集。

5１．２ＶＷＦ質(zhì)量異常

ＶＷＦ是主要由內(nèi)皮細(xì)胞分5生理情況下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬間被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血漿ＶＷＦ多聚體，避免血小板過度聚集所致血栓形成。ＶＷＦ被作為是內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能紊亂的標(biāo)志物之一。Ｒｏｍａｎｉ等認(rèn)為ＴＴＰ的始因是ＶＷＦ異常聚集超過一定閾值。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在ＡＤＡＭＴＳ１３活性嚴(yán)重缺乏下，未發(fā)現(xiàn)血漿ＶＷＦ水平異常。近期研究發(fā)現(xiàn)，除ＡＤＡＭＴＳ１３以外，還有其他的酶參與ＵＬ－ＶＷＦ多聚體水平的調(diào)節(jié)。因此，ＶＷＦ質(zhì)量受多因素影響，其質(zhì)量異常在ＴＴＰ發(fā)病中起重要作用。

6生理情況下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬間被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血6TTP發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展課件7TTP發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展課件8１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體生成及補(bǔ)體的激活①特發(fā)性ＴＴＰ約占ＴＴＰ患者的７７％，病因不明，多數(shù)與自身免疫紊亂有關(guān)，９４％～９７％獲得性ＴＴＰ患者血漿中可檢測(cè)出抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體。絕大數(shù)抗體直接結(jié)合ＡＤＡＭＴＳ１３羧基端活性區(qū)域抑制其活性，為抑制性抗體；１１．５％～１７．０％急性獲得性ＴＴＰ患者存在非抑制性抗體，推測(cè)其與加快ＡＤＡＭＴＳ１３降解、干擾ＡＤＡＭＴＳ１３與細(xì)胞或其他血漿蛋白間相互作用有關(guān)。自身抗體陽性及嚴(yán)重ＡＤＡＭＴＳ１３活性下降，對(duì)診斷獲得性ＴＴＰ具有很高的特異性。緩解期持續(xù)低ＡＤＡＭＴＳ１３活性是獲得性ＴＴＰ復(fù)發(fā)的高危因素，但并不作為即將復(fù)發(fā)的標(biāo)志。因此，緩解后不需要常規(guī)進(jìn)行ＡＤＡＭＴＳ１３活性測(cè)定。

9１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體生成及補(bǔ)體的激活99②繼發(fā)性ＴＴＰ常見病因有自身免疫性疾病（多為系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、感染、藥物、惡性腫瘤、妊娠、造血干細(xì)胞移植等。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制多與致病因素誘導(dǎo)抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗體形成（如噻氯匹定）或通過多途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞（如氯吡格雷）有關(guān)。而造血干細(xì)胞移植相關(guān)ＴＴＰ患者ＡＤＡＭＴＳ１３往往不低，可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷或凋亡有關(guān)。10②繼發(fā)性ＴＴＰ常見病因有自身免疫性疾病（多為系統(tǒng)性紅10③多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗體的產(chǎn)生與基因易感性和環(huán)境共同作用導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂有關(guān)。３個(gè)獨(dú)立研究顯示：獲得性ＴＴＰ患者ＭＨＣⅡ類基因中ＨＬＡＤＲＢ１＊１１過度表達(dá)是其高危因素；ＨＬＡＤＲＢ１＊０４０１低表達(dá)，在ＴＴＰ發(fā)展中具有保護(hù)作用。基因易感前提下，ＡＤＡＭＴＳ１３經(jīng)抗原提呈細(xì)胞處理后暴露ＣＵＢ２結(jié)構(gòu)域的ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ抗原表位，部分細(xì)菌、病毒經(jīng)抗原提呈細(xì)胞處理后暴露與ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ相似性極高的抗原表位，ＭＨＣⅡ類分子將該抗原提呈給ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞，通過分子擬態(tài)機(jī)制，ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生。11③多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗體的產(chǎn)生與基因易感11ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、ＩｇＭ等類型的報(bào)道。ＩｇＧ中主要為ＩｇＧ４亞型，ＩｇＧ１亞型次之，ＩｇＧ２、ＩｇＧ３亞型少見。ＩｇＧ４低水平或缺如合并高水平ＩｇＧ１的患者，早期病死率增加。ＩｇＧ４缺如且合并其他類型抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體（特別是ＩｇＡ），病死率更高。ＩｇＧ４亞型的ＴＴＰ患者更容易復(fù)發(fā)，高滴度的ＩｇＧ４是ＴＴＰ復(fù)發(fā)的高危因素。ＩｇＡ分為ＩｇＡ１和ＩｇＡ２亞型，多數(shù)獲得性ＴＴＰ患者中可檢測(cè)到ＩｇＡ１。ＩｇＭ第一時(shí)間進(jìn)行免疫應(yīng)答同時(shí)激活補(bǔ)體途徑。最新發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體途徑在ＴＴＰ的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。阻斷補(bǔ)體途徑可能是獲得性ＴＴＰ患者達(dá)到緩解的有效方法。

12ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、12１．４血小板異常活化

急性ＴＴＰ患者血漿中發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)過多或減少，可刺激血小板活化，活化后釋放出血小板活化因子（如α顆粒內(nèi)容物、血小板膜蛋白及其水解片段），可進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化及其黏附、聚集，參與ＴＴＰ的發(fā)生發(fā)展。如抗ＣＤ３６抗體可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)也活化血小板導(dǎo)致血小板異常聚集；血小板聚集因子（ＰＡＦ）增多及ＰＡＦ抑制蛋白缺乏或功能障礙，可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血小板－內(nèi)皮細(xì)胞相互作用。ＰＡ３７可以通過血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性ＰＡＦ受體介導(dǎo)兩者相互作用。

13１．４血小板異常活化

急性ＴＴＰ患者血漿中發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)13２ＴＴＰ的治療

ＴＴＰ病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，預(yù)后差，因此早期診斷及治療尤為重要，緩解后復(fù)發(fā)率為３０％～４０％，多發(fā)生在首次發(fā)作后１年內(nèi)。

14２ＴＴＰ的治療

ＴＴＰ病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，預(yù)14２．１血漿治療

２．１．１血漿置換血漿置換（ｐｌａｓｍａｅｘｃｈａｎｇｅ，ＰＥ）是目前治療ＴＴＰ的一線方案，一旦確診或高度可疑的急性ＴＴＰ患者，應(yīng)積極行ＰＥ治療，延誤ＰＥ治療是患者不良預(yù)后的主要因素之一。ＰＥ可去除自身抗體及ＶＷＦ多聚體，補(bǔ)充ＡＤＡＭＴＳ１３，明顯降低死亡率，較血漿輸注更有優(yōu)勢(shì)。可通過血小板計(jì)數(shù)評(píng)估ＰＥ療效，治療有效時(shí)血小板計(jì)數(shù)逐漸上升，血小板正常后２天，停止ＰＥ。難治性及合并多器官受累患者，可增加ＰＥ量或頻次。緩解后以血小板計(jì)數(shù)檢測(cè)病情，可予以間歇ＰＥ或服用藥物預(yù)防復(fù)發(fā)。對(duì)于急性繼發(fā)性ＴＴＰ患者，一旦明確病因后，則積極治療原發(fā)病。15２．１血漿治療

２．１．１血漿置換1515２．１．２血漿輸注

遺傳性ＴＴＰ由于本身ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏，首選血漿輸注。特發(fā)性ＴＴＰ無條件行ＰＥ時(shí)可予以血漿輸注治療。遺傳性ＴＴＰ患者每２～３周輸注血漿可預(yù)防發(fā)作，并可能從早期動(dòng)脈粥樣硬化中獲益，但也會(huì)發(fā)生輕度神經(jīng)功能障礙。

16２．１．２血漿輸注

遺傳性ＴＴＰ由于16２．２藥物治療

２．２．１糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制、改善受損內(nèi)皮細(xì)胞等作用，常與ＰＥ聯(lián)用以減少ＰＥ次數(shù)及ＴＴＰ復(fù)發(fā)，適用于嚴(yán)重ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏、高滴度抗體的特發(fā)性ＴＴＰ患者，繼發(fā)性ＴＴＰ患者（如藥物、細(xì)菌感染等）則不建議使用。妊娠期獲得性ＴＴＰ患者建議ＰＥ聯(lián)合激素治療，但目前對(duì)于激素的最佳劑量及療程尚無定論。

17２．２藥物治療

２．２．１糖皮質(zhì)激素1717２．２．２利妥昔單抗初診ＴＴＰ患者中，ＰＥ聯(lián)合利妥昔單抗（每周３７５ｍｇ／ｍ２，療程４周）較單純ＰＥ可明顯減少緩解時(shí)ＰＥ次數(shù)，減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。療效欠佳者可延長利妥昔單抗療程，早期使用（前３天）可增加獲益，對(duì)難治性、慢性復(fù)發(fā)性獲得性ＴＴＰ有顯著優(yōu)勢(shì)。目前利妥昔單抗臨床應(yīng)用的劑量、時(shí)機(jī)、療程等問題還需進(jìn)一步研究。18２．２．２利妥昔單抗1818２．２．３硼替佐米近年來用硼替佐米嘗試治療ＴＴＰ。硼替佐米不僅作用于體內(nèi)過量的自身激活Ｂ細(xì)胞和漿細(xì)胞，有效降低ＴＴＰ患者自身抗體濃度，提高ＡＤＡＭＴＳ１３活性，而且減少活化ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞的生成。目前硼替佐米用于治療復(fù)發(fā)、難治性ＴＴＰ，多為個(gè)案報(bào)道，尚無大規(guī)模研究。

19２．２．３硼替佐米1919２．２．４艾庫組單抗艾庫組單抗是一種Ｃ５單克隆抗體，目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒綜合征，后者與ＴＴＰ具有相似的發(fā)病機(jī)制，因此也有艾庫組單抗用于ＴＴＰ的個(gè)案。通過抗補(bǔ)體治療途徑來治療ＴＴＰ是一種值得探討的新方案。

20２．２．４艾庫組單抗2020２．２．５其他免疫抑制劑目前對(duì)于慢性復(fù)發(fā)性、難治性ＴＴＰ，均有使用長春新堿、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤，靜脈輸注丙種球蛋白等方案成功誘導(dǎo)緩解的案例。Ｃａｔａｌａｎｄ等認(rèn)為環(huán)孢素可提高ＡＤＡＭＴＳ１３的活性，有效預(yù)防特發(fā)性ＴＴＰ的復(fù)發(fā)。近期研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素可以影響ＡＤＡＭＴＳ１３的分泌和活性。因此，迫切需要建立大量臨床數(shù)據(jù)資料，指導(dǎo)和規(guī)范免疫抑制劑在ＴＴＰ治療中的使用。

21２．２．５其他免疫抑制劑2121２．２．６其他藥物①抗血小板或抗凝藥物：早期報(bào)道其聯(lián)合阿司匹林或雙嘧達(dá)莫等藥物可改善ＴＴＰ早期生存率。近年來噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、噻氯匹定的使用存在爭議，均有報(bào)道使用后可降低疾病復(fù)發(fā)，但也發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)ＴＴＰ的風(fēng)險(xiǎn)。尚有使用前列環(huán)素、低分子右旋糖酐等治療的報(bào)道，其療效尚不確切。22２．２．６其他藥物2222②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＮＡＣ）：ＮＡＣ通過破壞ＶＷＦ多聚體內(nèi)二硫鍵將其迅速降解，對(duì)小鼠模擬的ＴＴＰ有明顯治療效果。尚有ＮＡＣ成功救治難治性ＴＴＰ的報(bào)道。ＮＡＣ不良反應(yīng)有增加外科出血風(fēng)險(xiǎn)等。對(duì)ＴＴＰ經(jīng)常發(fā)生嚴(yán)重血小板減少患者應(yīng)慎用。ＮＡＣ可用于兒童及成人，是ＦＤＡ批準(zhǔn)可用于妊娠婦女的藥物。總體而言，目前認(rèn)為臨床中ＮＡＣ治療ＴＴＰ利大于弊，對(duì)于難治性ＴＴＰ，尚可作為ＰＥ時(shí)暫時(shí)性用藥或輔助用藥，是一種低成本、安全、有效、有前景的新藥。23②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅ23③纖溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等認(rèn)為除ＡＤＡＭＴＳ１３外，纖溶酶可以降解ＶＷＦ多聚體及ＶＷＦ－血小板復(fù)合物，溶栓療法在動(dòng)物模型中證實(shí)有效，但溶栓藥物劑量及溶栓時(shí)機(jī)需進(jìn)一步探討。傳統(tǒng)溶栓藥物的溶栓治療有望成為治療ＴＴＰ的一種新方法。

24③纖溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等認(rèn)為除ＡＤＡＭＴ24２．２．７新藥研發(fā)重組酶替代療法是目前的研究熱點(diǎn)。重組ＡＤＡＭＴＳ１３（ｒＡＤＡＭＴＳ１３）可以補(bǔ)充體內(nèi)ＡＤＡＭＴＳ１３活性，小鼠模擬的遺傳性ＴＴＰ可被輸注ｒＡＤＡＭＴＳ１３治療。體外實(shí)驗(yàn)表明，ｒＡＤＡＭＴＳ１３可覆蓋血漿中所有中和性抗體，重建ＡＤＡＭＴＳ１３活性。因此推測(cè)ｒＡＤＡＭＴＳ１３對(duì)遺傳性和獲得性ＴＴＰ均有治療作用。修飾ＡＤＡＭＴＳ１３后得到的ＡＤＡＭＴＳ１３變異體獲

得了拮抗自身抗體的能力，其酶解活性也大大增強(qiáng)。

25２．２．７新藥研發(fā)2525抗ＶＷＦ藥物可以阻止ＶＷＦ與血小板結(jié)合，抑制血小板聚集與活化，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。該藥物主要有二價(jià)納米抗體ＡＬＸ－００８１，其Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)安全、有效，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段；ＤＮＡ／ＲＮＡ核酸適配體ＡＲＣ１５１０５，目前臨床前研究已完成，尚未有臨床試驗(yàn)的研究；ＲＮＡ／ＤＮＡ核酸適配體ＡＲＣ１７７９，在非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好前景，由于經(jīng)濟(jì)原因已停止研發(fā)。26抗ＶＷＦ藥物可以阻止ＶＷＦ與血小板26２．３脾切除

脾切除用于治療ＴＴＰ是有爭議的，其機(jī)制可能與減少自身抗體及ＶＷＦ合成有關(guān)。最初由于脾切除具有很高的死亡率而不被接受，目前使用內(nèi)鏡下脾切除可大大降低死亡率，對(duì)于依賴ＰＥ以及聯(lián)合免疫抑制劑治療效果不佳的復(fù)發(fā)、難治性ＴＴＰ，不失為一種較好的備選方案。27２．３脾切除

脾切除用于治療ＴＴＰ是有爭議27２．４輸注血小板

是否輸注血小板存在爭議，目前認(rèn)為ＴＴＰ患者血小板減少不是輸注血小板的指征，嚴(yán)重血小板減少或出現(xiàn)出血、進(jìn)行侵入性操作時(shí)可酌情輸注血小板，但進(jìn)行中心靜脈置管無需輸注血小板。

28２．４輸注血小板

是否輸注血小板存在爭議，28２．５對(duì)癥治療

ＴＴＰ患者是深靜脈血栓形成的高危人群，可給予低分子肝素抗凝預(yù)防深靜脈血栓；嚴(yán)重貧血時(shí)，可給予輸注紅細(xì)胞；由于溶血，補(bǔ)充葉酸；腎功能衰竭時(shí)，及時(shí)血液透析或腸道透析，維持水電解質(zhì)平衡；積極防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等。

29２．５對(duì)癥治療

ＴＴＰ患者是深靜脈血栓形成29３結(jié)語

ＴＴＰ臨床上表現(xiàn)多樣，診斷及鑒別困難，若不及時(shí)治療，死亡率高，預(yù)后極差，尚存在慢性復(fù)發(fā)、難治性等問題。因此積極尋找病因，及時(shí)ＰＥ治療，輔以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及ＮＡＣ等藥物治療減少ＰＥ次數(shù)，延長緩解時(shí)間。隨著對(duì)ＴＴＰ發(fā)病機(jī)制的不斷研究，新藥的研發(fā)將會(huì)使ＴＴＰ患者，甚至是其他血栓性微血管病患者獲益。30３結(jié)語

ＴＴＰ臨床上表現(xiàn)多樣，診斷及鑒別困難，若不及時(shí)治30謝謝！313131血栓性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

32血栓性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

132血栓性血小板減少性紫癜（ＴＴＰ）為一組罕見的微血管血栓出血綜合征，臨床主要表現(xiàn)為“五聯(lián)征”：微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、腎臟受累和發(fā)熱，其診療困難，死亡率高。

33血栓性血小板減少性紫癜（ＴＴＰ）為一組罕見的微33ＴＴＰ發(fā)病機(jī)制

ＴＴＰ分為遺傳性和獲得性，后者又分為特發(fā)性和繼發(fā)性。目前認(rèn)為ＴＴＰ發(fā)病機(jī)制主要涉及以下方面，其中ＡＤＡＭＴＳ１３缺陷是ＴＴＰ發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

34ＴＴＰ發(fā)病機(jī)制

ＴＴＰ分為遺傳性和獲得性，后34１．１血管內(nèi)皮細(xì)胞受損

血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功能與其分泌功能密切相關(guān)。感染或炎癥、藥物、器官移植、免疫異常、高剪切力血流狀態(tài)、補(bǔ)體活化產(chǎn)物等均可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其發(fā)生活化或凋亡，導(dǎo)致分泌功能異常，如內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（Ｐ－選擇素等）過度表達(dá)，ＩＬ－６、ＶＷＦ異常釋放。近期研究認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞受損后更多地表現(xiàn)為活化，而不是凋亡，但兩者均參與ＴＴＰ的發(fā)生發(fā)展。35１．１血管內(nèi)皮細(xì)胞受損

血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理功35１．２ＶＷＦ質(zhì)量異常

ＶＷＦ是主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的多聚體，具有參與血小板粘附和運(yùn)載凝血因子Ⅷ的功能。血管損傷、多種激動(dòng)劑（如腎上腺素、凝血酶等）均可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生超大型ＶＷＦ多聚體（ＵＬ－ＶＷＦ）。ＵＬ－ＶＷＦ介導(dǎo)血小板粘附內(nèi)皮細(xì)胞表面的能力較正常ＶＷＦ多聚體強(qiáng)，還可直接介導(dǎo)血小板之間的聚集。

36１．２ＶＷＦ質(zhì)量異常

ＶＷＦ是主要由內(nèi)皮細(xì)胞分36生理情況下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬間被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血漿ＶＷＦ多聚體，避免血小板過度聚集所致血栓形成。ＶＷＦ被作為是內(nèi)皮細(xì)胞損傷或功能紊亂的標(biāo)志物之一。Ｒｏｍａｎｉ等認(rèn)為ＴＴＰ的始因是ＶＷＦ異常聚集超過一定閾值。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在ＡＤＡＭＴＳ１３活性嚴(yán)重缺乏下，未發(fā)現(xiàn)血漿ＶＷＦ水平異常。近期研究發(fā)現(xiàn)，除ＡＤＡＭＴＳ１３以外，還有其他的酶參與ＵＬ－ＶＷＦ多聚體水平的調(diào)節(jié)。因此，ＶＷＦ質(zhì)量受多因素影響，其質(zhì)量異常在ＴＴＰ發(fā)病中起重要作用。

37生理情況下，ＵＬ－ＶＷＦ瞬間被ＶＷＦ裂解酶裂解成更小的血37TTP發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展課件38TTP發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展課件39１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體生成及補(bǔ)體的激活①特發(fā)性ＴＴＰ約占ＴＴＰ患者的７７％，病因不明，多數(shù)與自身免疫紊亂有關(guān)，９４％～９７％獲得性ＴＴＰ患者血漿中可檢測(cè)出抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體。絕大數(shù)抗體直接結(jié)合ＡＤＡＭＴＳ１３羧基端活性區(qū)域抑制其活性，為抑制性抗體；１１．５％～１７．０％急性獲得性ＴＴＰ患者存在非抑制性抗體，推測(cè)其與加快ＡＤＡＭＴＳ１３降解、干擾ＡＤＡＭＴＳ１３與細(xì)胞或其他血漿蛋白間相互作用有關(guān)。自身抗體陽性及嚴(yán)重ＡＤＡＭＴＳ１３活性下降，對(duì)診斷獲得性ＴＴＰ具有很高的特異性。緩解期持續(xù)低ＡＤＡＭＴＳ１３活性是獲得性ＴＴＰ復(fù)發(fā)的高危因素，但并不作為即將復(fù)發(fā)的標(biāo)志。因此，緩解后不需要常規(guī)進(jìn)行ＡＤＡＭＴＳ１３活性測(cè)定。

40１.３.２抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體生成及補(bǔ)體的激活940②繼發(fā)性ＴＴＰ常見病因有自身免疫性疾病（多為系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、感染、藥物、惡性腫瘤、妊娠、造血干細(xì)胞移植等。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制多與致病因素誘導(dǎo)抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗體形成（如噻氯匹定）或通過多途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞（如氯吡格雷）有關(guān)。而造血干細(xì)胞移植相關(guān)ＴＴＰ患者ＡＤＡＭＴＳ１３往往不低，可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷或凋亡有關(guān)。41②繼發(fā)性ＴＴＰ常見病因有自身免疫性疾病（多為系統(tǒng)性紅41③多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗體的產(chǎn)生與基因易感性和環(huán)境共同作用導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂有關(guān)。３個(gè)獨(dú)立研究顯示：獲得性ＴＴＰ患者ＭＨＣⅡ類基因中ＨＬＡＤＲＢ１＊１１過度表達(dá)是其高危因素；ＨＬＡＤＲＢ１＊０４０１低表達(dá)，在ＴＴＰ發(fā)展中具有保護(hù)作用。基因易感前提下，ＡＤＡＭＴＳ１３經(jīng)抗原提呈細(xì)胞處理后暴露ＣＵＢ２結(jié)構(gòu)域的ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ抗原表位，部分細(xì)菌、病毒經(jīng)抗原提呈細(xì)胞處理后暴露與ＦＩＮＶＡＰＨＡＲ相似性極高的抗原表位，ＭＨＣⅡ類分子將該抗原提呈給ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞，通過分子擬態(tài)機(jī)制，ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生。42③多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗體的產(chǎn)生與基因易感42ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、ＩｇＭ等類型的報(bào)道。ＩｇＧ中主要為ＩｇＧ４亞型，ＩｇＧ１亞型次之，ＩｇＧ２、ＩｇＧ３亞型少見。ＩｇＧ４低水平或缺如合并高水平ＩｇＧ１的患者，早期病死率增加。ＩｇＧ４缺如且合并其他類型抗ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體（特別是ＩｇＡ），病死率更高。ＩｇＧ４亞型的ＴＴＰ患者更容易復(fù)發(fā)，高滴度的ＩｇＧ４是ＴＴＰ復(fù)發(fā)的高危因素。ＩｇＡ分為ＩｇＡ１和ＩｇＡ２亞型，多數(shù)獲得性ＴＴＰ患者中可檢測(cè)到ＩｇＡ１。ＩｇＭ第一時(shí)間進(jìn)行免疫應(yīng)答同時(shí)激活補(bǔ)體途徑。最新發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體途徑在ＴＴＰ的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。阻斷補(bǔ)體途徑可能是獲得性ＴＴＰ患者達(dá)到緩解的有效方法。

43ＡＤＡＭＴＳ１３自身抗體主要是ＩｇＧ型，尚有ＩｇＡ、43１．４血小板異常活化

急性ＴＴＰ患者血漿中發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)過多或減少，可刺激血小板活化，活化后釋放出血小板活化因子（如α顆粒內(nèi)容物、血小板膜蛋白及其水解片段），可進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化及其黏附、聚集，參與ＴＴＰ的發(fā)生發(fā)展。如抗ＣＤ３６抗體可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)也活化血小板導(dǎo)致血小板異常聚集；血小板聚集因子（ＰＡＦ）增多及ＰＡＦ抑制蛋白缺乏或功能障礙，可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血小板－內(nèi)皮細(xì)胞相互作用。ＰＡ３７可以通過血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性ＰＡＦ受體介導(dǎo)兩者相互作用。

44１．４血小板異常活化

急性ＴＴＰ患者血漿中發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)44２ＴＴＰ的治療

ＴＴＰ病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，預(yù)后差，因此早期診斷及治療尤為重要，緩解后復(fù)發(fā)率為３０％～４０％，多發(fā)生在首次發(fā)作后１年內(nèi)。

45２ＴＴＰ的治療

ＴＴＰ病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，預(yù)45２．１血漿治療

２．１．１血漿置換血漿置換（ｐｌａｓｍａｅｘｃｈａｎｇｅ，ＰＥ）是目前治療ＴＴＰ的一線方案，一旦確診或高度可疑的急性ＴＴＰ患者，應(yīng)積極行ＰＥ治療，延誤ＰＥ治療是患者不良預(yù)后的主要因素之一。ＰＥ可去除自身抗體及ＶＷＦ多聚體，補(bǔ)充ＡＤＡＭＴＳ１３，明顯降低死亡率，較血漿輸注更有優(yōu)勢(shì)。可通過血小板計(jì)數(shù)評(píng)估ＰＥ療效，治療有效時(shí)血小板計(jì)數(shù)逐漸上升，血小板正常后２天，停止ＰＥ。難治性及合并多器官受累患者，可增加ＰＥ量或頻次。緩解后以血小板計(jì)數(shù)檢測(cè)病情，可予以間歇ＰＥ或服用藥物預(yù)防復(fù)發(fā)。對(duì)于急性繼發(fā)性ＴＴＰ患者，一旦明確病因后，則積極治療原發(fā)病。46２．１血漿治療

２．１．１血漿置換1546２．１．２血漿輸注

遺傳性ＴＴＰ由于本身ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏，首選血漿輸注。特發(fā)性ＴＴＰ無條件行ＰＥ時(shí)可予以血漿輸注治療。遺傳性ＴＴＰ患者每２～３周輸注血漿可預(yù)防發(fā)作，并可能從早期動(dòng)脈粥樣硬化中獲益，但也會(huì)發(fā)生輕度神經(jīng)功能障礙。

47２．１．２血漿輸注

遺傳性ＴＴＰ由于47２．２藥物治療

２．２．１糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制、改善受損內(nèi)皮細(xì)胞等作用，常與ＰＥ聯(lián)用以減少ＰＥ次數(shù)及ＴＴＰ復(fù)發(fā)，適用于嚴(yán)重ＡＤＡＭＴＳ１３缺乏、高滴度抗體的特發(fā)性ＴＴＰ患者，繼發(fā)性ＴＴＰ患者（如藥物、細(xì)菌感染等）則不建議使用。妊娠期獲得性ＴＴＰ患者建議ＰＥ聯(lián)合激素治療，但目前對(duì)于激素的最佳劑量及療程尚無定論。

48２．２藥物治療

２．２．１糖皮質(zhì)激素1748２．２．２利妥昔單抗初診ＴＴＰ患者中，ＰＥ聯(lián)合利妥昔單抗（每周３７５ｍｇ／ｍ２，療程４周）較單純ＰＥ可明顯減少緩解時(shí)ＰＥ次數(shù)，減低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。療效欠佳者可延長利妥昔單抗療程，早期使用（前３天）可增加獲益，對(duì)難治性、慢性復(fù)發(fā)性獲得性ＴＴＰ有顯著優(yōu)勢(shì)。目前利妥昔單抗臨床應(yīng)用的劑量、時(shí)機(jī)、療程等問題還需進(jìn)一步研究。49２．２．２利妥昔單抗1849２．２．３硼替佐米近年來用硼替佐米嘗試治療ＴＴＰ。硼替佐米不僅作用于體內(nèi)過量的自身激活Ｂ細(xì)胞和漿細(xì)胞，有效降低ＴＴＰ患者自身抗體濃度，提高ＡＤＡＭＴＳ１３活性，而且減少活化ＣＤ４＋Ｔ細(xì)胞的生成。目前硼替佐米用于治療復(fù)發(fā)、難治性ＴＴＰ，多為個(gè)案報(bào)道，尚無大規(guī)模研究。

50２．２．３硼替佐米1950２．２．４艾庫組單抗艾庫組單抗是一種Ｃ５單克隆抗體，目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒綜合征，后者與ＴＴＰ具有相似的發(fā)病機(jī)制，因此也有艾庫組單抗用于ＴＴＰ的個(gè)案。通過抗補(bǔ)體治療途徑來治療ＴＴＰ是一種值得探討的新方案。

51２．２．４艾庫組單抗2051２．２．５其他免疫抑制劑目前對(duì)于慢性復(fù)發(fā)性、難治性ＴＴＰ，均有使用長春新堿、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤，靜脈輸注丙種球蛋白等方案成功誘導(dǎo)緩解的案例。Ｃａｔａｌａｎｄ等認(rèn)為環(huán)孢素可提高ＡＤＡＭＴＳ１３的活性，有效預(yù)防特發(fā)性ＴＴＰ的復(fù)發(fā)。近期研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素可以影響ＡＤＡＭＴＳ１３的分泌和活性。因此，迫切需要建立大量臨床數(shù)據(jù)資料，指導(dǎo)和規(guī)范免疫抑制劑在ＴＴＰ治療中的使用。

52２．２．５其他免疫抑制劑2152２．２．６其他藥物①抗血小板或抗凝藥物：早期報(bào)道其聯(lián)合阿司匹林或雙嘧達(dá)莫等藥物可改善ＴＴＰ早期生存率。近年來噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、噻氯匹定的使用存在爭議，均有報(bào)道使用后可降低疾病復(fù)發(fā)，但也發(fā)現(xiàn)有誘發(fā)ＴＴＰ的風(fēng)險(xiǎn)。尚有使用前列環(huán)素、低分子右旋糖酐等治療的報(bào)道，其療效尚不確切。53２．２．６其他藥物2253②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＮＡＣ）：ＮＡＣ通過破壞ＶＷＦ多聚體內(nèi)二硫鍵將其迅速降解，對(duì)小鼠模擬的ＴＴＰ有明顯治療效果。尚有ＮＡＣ成功救治難治性ＴＴＰ的報(bào)道。ＮＡＣ不良反應(yīng)有增加外科出血風(fēng)險(xiǎn)等。對(duì)ＴＴＰ經(jīng)常發(fā)生嚴(yán)重血小板減少患者應(yīng)慎用。ＮＡＣ可用于兒童及成人，是ＦＤＡ批準(zhǔn)可用于妊娠婦女的藥物。總體而言，目前認(rèn)為臨床中ＮＡＣ治療ＴＴＰ利大于弊，對(duì)于難治性ＴＴＰ，尚可作為ＰＥ時(shí)暫時(shí)性用藥或輔助用藥，是一種低成本、安全、有效、有前景的新藥。54②Ｎ－乙酰半胱氨酸（Ｎ－ａｃ－ｅｔｙｌｃｙｓｔｅ54③纖溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等認(rèn)為除ＡＤＡＭＴＳ１３外，纖溶酶可以降解ＶＷＦ多聚體及ＶＷＦ－血小板復(fù)合物，溶栓療法在動(dòng)物模型中證實(shí)有效，但溶栓藥物劑量及溶栓時(shí)機(jī)需進(jìn)一步探討。傳統(tǒng)溶栓藥物的溶栓治療有望成為治療ＴＴＰ的一種新方法。

55③纖溶酶：Ｔｅｒｓｔｅｅｇ等認(rèn)為