公用工程與驗證系統自檢北京齊力佳科技有限公司陳曉詩技術總監2006年9月8日長沙公用工程與驗證系統自檢北京齊力佳科技有限公司1主要內容

●第一部分概述-規范對公用工程的要求-規范對驗證的要求●第二部分如何實施公用工程系統及驗證自檢-廠房設施-空調凈化系統-工藝用水系統-工藝驗證-清潔驗證-案例分析主要內容●第一部分概述2第一部分概述

●規范對公用工程要求

●規范對驗證的要求

第一部分概述●規范對公用工程要求3第一節規范對公用工程要求規范實施的條件

核心硬件是基礎

重點軟件是保障人員是關鍵廠房、設施（公用工程）驗證影響實施GMP的重要因素第一節規范對公用工程要求規范實施的條件廠房、設施4規范中有關廠房設施的要求第八條藥品生產企業必須有整潔的生產環境；廠區的地面、路面及運輸等不應對藥品的生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區的總體布局應合理，不得互相妨礙。第九條廠房應按生產工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。同一廠房內以及相鄰廠房之間的生產操作不得相互妨礙。第十條廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。第十一條在設計和建設廠房時，應考慮使用時便于進行清潔工作。潔凈室（區）的內表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。規范中有關廠房設施的要求第八條藥品生產企業必須有整潔的生產5主要的公用工程生產廠房空調凈化系統工藝用水系統蒸汽其它介質主要的公用工程生產廠房6“規范”對驗證的要求第五十七條藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。第五十八條產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，以及生產一定周期后，應進行再驗證。第五十九條應根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。第六十條驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。“規范”對驗證的要求第五十七條藥品生產驗證應包括廠房、設施7公用工程/驗證的“地位”

檢查條款統計要素檢查條款總數*檢查條款數廠房設施9334（36.6％）設備驗證63（50％）公用工程/驗證的“地位”檢查條款統計要素檢查條款8公用工程/驗證的作用

產品質量廠房/設施公用工程污染風險驗證可靠性穩定性重現性GMP的核心“防混淆、防污染、防差錯”公用工程/驗證的作用產品質量廠房/設施污染風險可9公用工程/驗證的作用

控制最大的污染源-空氣-水-人體-表面空氣：按GMP概念，空氣可定義為“傳播污染的媒介”。微生物常常依附于塵埃微粒的表面而懸浮在空氣中。大氣中塵粒濃度場所計重濃度≥0.5μm粉塵計數濃度/（個/m3）市中心0.1～0.35（15～35）×107市郊0.05～0.3（8～20）×107田野0.01～0.1（4～8）×107公用工程/驗證的作用控制最大的污染源場所計重濃度≥0.510室外大氣品質分類

分類計重濃度≥0.5μm粉塵計數濃度/（個/m3）清潔地區0.153.5×107普通地區0.51.8×108污染地區2.01.9×109室外大氣品質分類分類計重濃度≥0.5μm粉塵計數11

污染源-水

水中的污染物

影響因素礦物質污染微生物污染降雨鈣鹽和鎂鹽鐵鹽和錳鹽硅酸鹽二氧化碳氫化硫磷酸鹽/硝酸鹽銅/鋁/鉛/砷汞藻類原生動物細菌假單胞菌屬革蘭氏陰性/非發酵菌埃希氏大腸桿菌/大腸群菌腐蝕污染溶解物蒸發沉淀分解污染源-水水中的污染物影響因素礦物質污染微生物污12公用工程控制的主要對象

公用工程的控制-廠房設施-空調凈化系-工藝用水系統-其他輔助系統公用工程控制的主要對象公用工程的控制13第二節規范對驗證的要求第五十七條藥品生產驗證應包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產品驗證。第五十八條產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，以及生產一定周期后，應進行再驗證。第五十九條應根據驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證工作完成后應寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。第六十條驗證過程中的數據和分析內容應以文件形式歸檔保存。驗證文件應包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。第二節規范對驗證的要求第五十七條藥品生產驗證應14驗證的必要性取樣計劃無論怎樣完善都是有風險的，不管抽樣量多大，總會存在不合格產品漏檢的風險！！通過驗證的定義，也可以明確地理解驗證的目的：

-通過文件依據

-提供高度的保證-一種特定的過程將持續穩定地生產出-一種符合其預期規格和品質屬性的產品驗證：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。符合法規費用節省/保證設備性能保證產品質量驗證的必要性取樣計劃無論怎樣完善都是有風險的，不管抽樣15驗證的重要性

驗證＝質量質量，安全性以及有效性必須予以設計并貫穿于產品當中產品質量不能以靠產品檢驗確定。工藝過程的每一個步驟均須進行控制，以使得產品能夠有效符合其一切品質特性及設計規范要求。*5701企業是否有驗證總計劃，進行藥品生產驗證，是否根據驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。*5702藥品生產驗證內容是否包括空氣凈化系統、工藝用水系統、生產工藝及其變更、設備清洗、主要原輔材料變更。*5703關鍵設備是否驗證。5801生產一定周期后是否進行再驗證。5901驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。6001驗證過程中的數據和分析內容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。驗證的重要性驗證＝質量16公用工程與驗證部分缺陷統計缺陷項目缺陷內容100116.5％廠房是否有防止昆蟲和其他動物進入的設施。廠房無防止昆蟲和其他動物進入的設施。150419.3％空氣凈化系統是否按規定清潔、維修、保養，并做記錄。無空氣凈化系統維修保養記錄。160224.8％不同潔凈級別的相鄰區域/房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規定

壓差裝置的安裝及讀數不符合規定340115.1％純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。純化水防污染措施不力1801*11.5％潔凈室（區）的水池、地漏是否對藥品產生污染，無菌操作的100級潔凈室（區）內是否設置水池及地漏。潔凈室（區）的水池、地漏設置不合理。600181.2％驗證過程中的數據和分析內容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。

驗證文件內容不完整830113.8％企業是否定期組織自檢。是否按預定的書面規程對GMP相關的系統進行重點檢查或全面檢查。

企業未按書面規程定期自檢840127.5％自檢是否有記錄。自檢報告內容是否符合規定。自檢記錄不符合規定說明：有色字體為標準，黑色字體內容為不符合記錄。公用工程與驗證部分缺陷統計缺陷項目缺陷內容1001117GMP對驗證的有關要求

重點強調企業必須進行藥品生產驗證；強調驗證必須有組織，有方案，按照程序開展；對驗證的檢查側重放在驗證方案、原始驗證記錄和數據上；對在驗證上弄虛作假，將判定該驗證資料無效；對公用系統、關鍵設備分別進行逐一驗證。其中空調系統、工藝用水系統、過慮系統、清洗消毒效果、滅菌設備的驗證是檢查的重點。特別是工藝用水系統、空調的驗證要求有三個生產周期。GMP對驗證的有關要求重點18驗證概述驗證是質量保證的一部分，但它與生產一詞一起使用就意味著要作大量的事情。包括對廠房設施、公用系統和生產工藝的系統化研究，旨在表面它們能否持續穩定的達到要求。驗證本身并不能改善生產工藝。它只能證明生產工藝是用科學方法開發出來的并處于受控狀態。經過驗證的工藝是指能夠證明其具有高度的保證能力，確保持續穩定地進行生產并使產品質量達到預期設計標準并經過正式批準的生產工藝。再驗證是為了確保生產工藝或工藝環境的計劃性或意外變更不會對生產工藝和產品質量產生不良影響。分類-對產品質量具有重要影響的變更發生后的再驗證。-定期再驗證。驗證概述驗證是質量保證的一部分，但它與生產一詞一起使用就19關于再驗證在實施影響產品生產工藝方法并可能改變產品特性的變更時，必須進行再驗證。要求進行再驗證的一些典型變更包括：-原料的變更。活性原料和輔料在物理特性如密度、粘度、粒徑大小分布和結晶形態的改變都可能對生產工藝過程或產品質量造成影響。-包裝材料的變更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包裝方法改變，進而可能會影響產品穩定性。-生產工藝的變更。在混合方式或時間、干燥溫度和冷卻方法的變更可能會對生產工藝過程或產品質量造成影響。-設備（包括計量儀表）變更可能會影響生產工藝和產品，維修和養護（如更換關鍵部位的設備部件）可能會影響生產過程。-生產區域和輔助系統的變更，如生產區域或輔助系統的重新調整或布局可能會導致生產工藝的變更，輔助系統（如送風系統的維修或維護）可能會改變環境條件，因此需要再驗證或再確認，特別是對無菌藥品。-在自檢或質量審計中或通過生產數據的趨勢分析可能會發現意外的變更或偏差。即使有經驗的操作人員按照既定的規程進行正確的作業，也有可能逐漸地發生工藝變更。類似的，設備磨損也可能導致漸近式變更。因此，即使沒有發生目的性變更，也應進行再驗證。關于再驗證在實施影響產品生產工藝方法并可能改變產品特性的20

再驗證如何進行？根據最近驗證后收集的歷史數據（如中間控制或成品檢驗結果）制定再驗證方案。在對這些歷史數據分析總結中，應評估數據發展趨勢。對于一些生產工藝如滅菌工藝，應進行附加的工藝試驗，以補充歷史數據。所要求的試驗程度取決于初始驗證。再驗證如何進行？根據最近驗證后收集的歷史數據（如中間控制21進行定期再驗證時應注意的因素是否發生了基準處方和生產方法以及批量的變化；如果是，是否評估了它們對產品質量的影響？是否按既定方案和計劃對儀表進行檢定/校準？是否按照既定方案和計劃進行設備預防性維修？SOPs變更是否恰當？是否按照SOPs實施？是否執行關于清潔和衛生方面的規程？分析方法是否發生了變更？進行定期再驗證時應注意的因素是否發生了基準處方和生產方法以及22實施驗證/再驗證的先后程序計量器具必須得到檢定或校準；實驗室環境監測合格；檢驗儀器和方法得到驗證；廠房、公用系統得到驗證；關鍵設備驗證；生產工藝驗證；清潔驗證。實施驗證/再驗證的先后程序計量器具必須得到檢定或校準；23合適的驗證對藥品生產的作用加深對生產工藝的理解，降低偏差風險，確保生產過程的順利進行。減少質量缺陷成本。降低藥品監督部門檢查發現GMP偏差的可能性。經過全面驗證的工藝，可以更少的中間控制和成品檢驗。合適的驗證對藥品生產的作用加深對生產工藝的理解，降低偏差風24驗證的組織及程序

驗證的組織機構驗證委員會/領導小組主任（質量總監）工程部、質量部、生產車間質量部、生產車間、工程部工程部、質量部中試室、質量部、生產車間質量部、QC設施、設備驗證清潔、消毒驗證計量器具校驗驗證工藝驗證檢驗方法驗證驗證的組織及程序驗證的組織機構驗證委員會/領導小組主任25驗證的組織及程序

驗證的組織機構驗證領導小組驗證小組驗證領導小組組長驗證小組組長公用系統設備驗證小組工藝驗證小組檢驗方法驗證小組清潔驗證小組驗證管理員驗證的組織及程序驗證的組織機構驗證領導小組驗證小組驗證26驗證的組織及程序

驗證的實施步聚成立驗證機構驗證計劃驗證方案的起草方案會稿、審核驗證方案的批準驗證資料整理歸檔驗證證書驗證報告驗證記錄分析、評價驗證實施驗證的組織及程序驗證的實施步聚成立驗證機構驗證計劃驗證27驗證的分類及適用條件驗證的分類前驗證（預驗證）同步驗證回顧性驗證再驗證（強制性、改變性、定期性驗證）驗證驗證的分類及適用條件驗證的分類驗證28驗證方法的適用性選擇前驗證定義：正式投產前的質量活動，系指在新工藝、新產品、新處方、新設備正式投入生產使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。－新產品、新處方、新設備等、主要原輔料變更，滅菌設備及關鍵生產工序（如滅菌、無菌灌封等）變更必須采用前驗證。－有特殊要求的產品，靠生產控制及成品檢驗，不足以確保重現性的工藝或過程；產品的重要生產工藝或過程；歷史資料不足，難以進行回顧性驗證的工藝或過程。同步驗證的定義：指生產中在某項工藝進行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數據來確立文件的依據，以此證明某項工藝達到預計要求的活動－特殊監控條件下的試生產。－采用同步驗證應具備的條件：有經過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選樣性等比較好；有完善的取樣計劃，即生產及工藝條件的監控比較充分；對所驗證的產品或工藝已有相當的經驗及把握。

注：可能會給產品質量帶來風險，應慎用。驗證方法的適用性選擇前驗證定義：正式投產前的質量29驗證方法的適用性選擇回顧性驗證的定義：指以歷史數據的統計分析為基礎，旨在證實正常生產的工藝條件適用性和可靠性的驗證。－以積累的生產、檢驗和其它有關歷史數據，回顧、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性。－回顧性驗證應具備的條件：足夠連續合格批次的生產數據，批次數一般具有20個以上樣本數；有足以進行統計分析的檢驗結果，且檢驗方法已經過驗證；有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關偏差的說明；有關的工藝變量是標準的，如原料標準、潔凈區級別、分析方法、微生物控制等始終處于控制狀態。再驗證的定義：對產品已經驗證的工藝、關鍵設備、系統或物料在生產一定周期后進行的重復驗證，旨在證實已驗證狀態沒有發生飄移而進行驗證。－適用于關鍵工藝、設備、程控設備在預定生產一定周期后；－影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔材料、主要生產設備或生產介質方式改變時；－批次量有數量級的改變；－趨勢分析中發現有系統偏差；－政府法規要求。選擇的原則－法規的符合性－設備的穩定性及可靠性－產品的質量特性－控制的準確性－質量風險－驗證的成本驗證方法的適用性選擇回顧性驗證的定義：指以歷史數據的統計分析30驗證的范圍及對象公用系統驗證－空氣凈化系統－工藝用水系統－……生產工藝及其變更設備驗證檢驗方法驗證清洗驗證主要原輔材料變更驗證的范圍及對象公用系統驗證31第二部分如何實施公用工程與驗證管理及自檢－廠房及工藝布局－空氣凈化系統－工藝用水系統－驗證第二部分如何實施公用工程與驗32

第一節

－如何實施廠房及工藝布局－如何進行廠房及工藝布局自檢

第一節－如何實施廠房及工藝布局33廠房及工藝布局實施要點規范0901廠房是否按生產工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級別合理布局。*1903潔凈室（區）與非潔凈室（區）之間是否設置緩沖設施，潔凈室（區）人流，物流走向是否合理。實施要點考慮不同劑型生產工藝流程要求考慮生產劑型生產所需的生產功能間、輔助間要求產品生產的潔凈級別要求人流的走向合理性物流走向的合理性特殊要求操作間的設置安全/防爆有毒/無毒有潛在污染風險廠房及工藝布局實施要點規范0901廠房是否按生產工藝流34廠房及工藝布局實施要點布局-與產品/工藝相適宜合理的設計以規避產品質量風險工藝布局應按生產流程及所要求的空氣潔凈度等級/做到布局合理，緊湊，防止人流、物流的混雜和交叉污染。有利生產操作，并能保證對生產過程進行有效的管理。文件建立平面設計圖/SOP，人員進入潔凈區/生產區程序，物料進入潔凈區/生產區程序。廠房及工藝布局實施要點布局-與產品/工藝相適宜工藝35規范附錄—無菌藥品生產潔凈級別要求

無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑。1.無菌藥品生產環境的空氣潔凈度級別要求：(1)最終滅菌藥品：100級或10，000級監督下的局部100級：大容量注射劑(≥50毫升)的灌封；10，000級：注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。100，000級：注射劑濃配或采用密閉系統的稀配。(2)非最終滅菌藥品：100級或10，000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環境。10，000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。100，000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。(3)其他無菌藥品：10，000級：供角膜創傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。

與生產工藝相適應的生產廠房潔凈級別規范附錄—無菌藥品生產潔凈級別要求無菌藥品是指法定藥品標36規范附錄—生物制品生產環境的潔凈級別要求

98版修訂(1)100級：灌裝前不經除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩定劑、佐劑、滅活劑等；(2)10，000級：灌裝前需經除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等；體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原抗體分裝；(3)100，000級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等；口服制劑其發酵培養密閉系統環境(暴露部分需無菌操作)；酶聯免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應試劑(PCR)、紙片法試劑等體外免疫試劑；深部組織創傷用制品和大面積體表創面用制品的配制、灌裝。05修訂意見稿（1）100級：生物制品的配制、合并、添加穩定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、灌封、凍干、加塞等；深部組織創傷和大面積體表創面用制品的配制、灌裝；（2）10，000級：生物制品的精制、超濾、注射用制品最終容器的精洗等；（3）100，000級：原料血漿的合并、提取、分裝前的巴氏消毒、扎蓋等；口服制劑發酵培養的密閉系統環境（暴露部分需無菌操作和保護）；體外診斷試劑的配液、分裝、包裝、干燥、包裝。規范附錄—生物制品生產環境的潔凈級別要求98版修訂(1)37空氣級別（FDA）

注a:所有的級別是根據在動態條件下測定的結果進行計算的b:從百級區取樣通常不應有微生物檢出“有色”字體為我國GMP標準潔凈區級別ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行動標準（cfu/m3）沉降菌行動標準（4h,90mm,cfu/m3100(動）（GMP靜）53520（3500）1b1b(≤1)1000635，2007310，0007352，000（350，000）105(≤3)100，00083，520，000（3500000）10050(≤10)空氣級別（FDA）潔凈區級別ISO>0.5微米38空氣過慮器

類別（濾器）過濾對象（塵粒粒徑）濾材塵粒除去率（％）（對0.3μ粒徑）阻力（毫米汞柱）特點初效>10μ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200絳綸無紡布<20<3用過的濾材可用水洗再生重復使用中效1～10μ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200絳綸無紡布20～50<10保護高效過濾器亞高效<5μ短纖維濾紙玻璃纖維90～99.9<15高效<1μ超細玻璃纖維優質合成纖維纖維直徑1～5μ>99.91<25效力高，阻力大。一般能用3-4年，對1μ細菌透過率0.0001％，對病毒細菌透過率0.0036％。空氣過慮器類別過濾對象濾材塵粒除去39廠房實施要點設計--建材/內裝修符合要求--墻、地板、天花板、壁架、地漏，送風、除塵--隔離的區域--管道--設備/設施的位置醫藥工業潔凈廠房與市政交通主干道之間距離不宜少于50m.防止污物和粉塵發生累積，以避免污染發生。清潔程序，合適的清潔方法，清潔記錄--有效的清潔與消毒材料和試劑的選擇及驗證耐磨/不起塵、密封性好、不起霉、耐清洗/消毒、無毒廠房維護/維修保養制度2401產塵量大的操作區是否有防塵、捕塵設施。2402產塵量大的潔凈室（區）經捕塵處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統是否利用回風。非無菌藥品空氣潔凈度級別相同的區域，產塵量大的操作室是否保持相對負壓。廠房實施要點設計耐磨/不起塵、密封40廠房實施要點負壓房間的問題目的：防止系統的污染和潛在的污染--粉塵--氣味/揮發性物料--氣體/蒸汽--生物活性物--有毒品廠房的氣密性問題--竣工驗收--日常監察--維修/保養注意--負壓房間--高溫設備--管道連接處--電路管線--消防管路地漏材質式樣地漏清澍消毒SOP/記錄--5W1H--清潔劑消毒劑配制使用SOP*1801潔凈室（區）的水池、地漏是否對藥品產生污染，無菌操作的100級潔凈室（區）內是否設置水池及地漏。廠房實施要點負壓房間的問題*1801潔凈室（區）的水池、地漏41無菌制劑車間重要關鍵點設計--避免多余的進口潔凈區--平滑。密封，完整的表面--可以進行清潔--沒有不潔凈的墻壁凹陷，突出物，小廚或設備--沒有推拉門--天花板--管道--不設水池和地漏（無菌區）更衣室--應有氣鎖--足夠經過過濾的空氣--進出口最好分離--洗手設施--聲光報警系統更衣程序氣流流向人員移動：高級別低級別氣閘緩沖間的空氣過濾氣閘的聲光報警信號無菌制劑車間重要關鍵點設計42廠房設施部分自檢常見缺陷

0801廠區總體布局欠合理廠區人流、物流未嚴格分開1001部分廠房防止昆蟲及其它動物進入的設施不夠有效或設施不足1101潔凈區的地面局部不平整個別潔凈室內表面欠平整光滑1202空氣凈化系統主機室與水處理室面積較窄1204儲存區面積與生產規模不相適應1602小容量注射劑車間十萬級和萬級區物料傳遞窗處缺壓差指示裝置個別空氣潔凈度等級不同的相鄰房間缺指示壓差的裝置2304中藥材的粉碎或切制工序除塵設施效果不好2401部分產塵量大的操作區防、除塵設施效果較差廠房設施部分自檢常見缺陷0801廠區總體布局欠合理廠區人43--空氣凈化系統實施要點

--如何進行空氣凈化系統自檢空氣凈化系統實施要點設計能力與生產區域相匹配凈化級別與生產品種/劑型相適宜獨立空氣凈化系統要求氣流組織和流向回風及排風的區域或房間需要進行排風處理的區域或房間新風口，排風口的位置新風口與回風口的混合位置防止回風口倒灌的措施系統清潔消毒方法和措施第二節-44空氣凈化系統實施要點

空氣系統（HVAC）--塵粒、浮游菌、沉降菌--氣流模式、換氣次數或風速--溫度--濕度--壓差監控和記錄--送回風與排風（正壓與負壓）生產車間平面布局示意圖（標注凈化級別），空氣凈化系統運行SOP，空調凈化系統維護保養SOP，初中效、回風口清潔SOP，潔凈區潔凈度標準及檢測SOP，潔凈區清潔消毒SOP，潔凈區潔凈度超標處理SOP。*1501進入潔凈室（區）的空氣是否按規定凈化空氣凈化系統實施要點生產車間平面布局示意圖（標注凈化級別），45空氣凈化系統實施要點空氣凈化系統的設置是否與產品特性相適宜？（凈化級別、凈化能力、送回排風等）系統回風是否適宜？再循環的空氣必須要經過過濾，以避免交叉污染。對系統會造成潛在污染的，回風是被限制或禁止的。如果：過濾器未被正確維護/清洗，微生物就有可能在過濾器上生長，并可能被帶往生產房間。初/中效安裝壓差指示器，若缺少這種監控方法，系統會失去控制、導致污染問題。空調機組現場監控潔凈區送風質量狀況的手段或措施單向流的送風速率（WHO）水平流：0.45m/s;垂直流：0.30m/s空氣凈化系統實施要點空氣凈化系統的設置是否與產品特性相適宜？46空氣凈化系統實施要點溫度溫度壓差風速或換氣次數（氣流）浮游菌沉降菌塵埃粒子設計安裝運行監測日常維護/檢修空氣凈化系統控制7要素產品降解產品污染產品報廢利潤損失現場驗證SOP記錄空氣凈化系統實施要點空氣凈化系統控制7要素產品降解現場驗證S47關于空氣凈化系統自檢如何證明有效？

—系統確認/驗證—工藝驗證確認（如培養基灌封模擬試驗）—現場演示（動態）—SOPs—記錄—面談/提問關于空氣凈化系統自檢如何證明有效？48空氣凈化系統自檢方法設計審評現場查看效果評估運行維護檢查與規范的符合性與產品/工藝/劑型的符合性是否滿足設計要求、是否與文件規定相符，安裝的符合性，標識流向是否清楚。驗證檔案、運行記錄、動態狀況清洗消毒是否有效？是否按文件規定執行？偏差處理？空氣凈化系統自檢方法設計審評現場查看效果評估運行維護檢查與規49空氣凈化系統自檢檢查表要點（1）設計自檢檢查表要點：—檢查設計文件，包括：安裝和功能描述要求的詳細說明現場—檢查產塵工序的捕塵設施，是否有捕塵處理設施，以避免交叉污染的發生；—操作室是否保持相對負壓；—其空氣凈化系統是否利用了回風，在回風處理中，過濾系統是否有效，有無驗證數據和材料；不利用回風的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施。—回風不宜直接與新鮮空氣相接，以防止室外空氣直接進入潔凈區，造成污染。—現場巡查：標識/流向，風速/壓力表空氣凈化系統自檢檢查表要點（1）設自檢檢查表要點：—檢查產塵50空氣凈化系統自檢檢查表要點（2）空調凈化系統送回風圖空氣凈化系統管理規程SMP/CF009-00空氣凈化系統使用、維護保養標準操作規程SOP/CF005-00空氣凈化運行記錄R/CF006-00空氣凈化系統維護保養清潔記錄R/CF014-00潔凈度監測操作程序（含測試的布點圖）SOP/CF013-00初中效/回風清潔程序SOP/CF016-00文件記錄操作程序維修手冊維修記錄培訓檔案環境記錄數值超限后的糾偏討論驗證驗證檔案SOPs空氣凈化系統自檢檢查表要點（2）空調凈化系統送回風圖空氣凈化51空氣凈化系統自檢檢查表要點（3）驗證檢查表要點按HVAC驗證計劃檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）記錄查壓差表校準記錄。查廠房驗證方案、驗證報告；查生產區溫、濕度要求；潔凈區主要廠房換氣次數的設計與實測結果；查驗證后是否建立潔凈區廠房環境監控計劃，平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產環境監控測試結果，看結果超標時的處理措施。查空氣凈化系統的送、回風系統管道圖，測試變量（塵埃粒子、沉降菌）的布點示意圖，并抽查驗證或調試的結果。空氣凈化系統自檢檢查表要點（3）驗證檢查表要點52空氣凈化系統自檢—現場空調機組示意設計/安裝回風：系統回風是否適宜？回風的防倒灌措施空調機組初效/加溫/除濕/降溫/中效新風口與排風口之間的交叉污染？高效使用房間新風送風排風回風空氣凈化系統自檢—現場空調機組示意設計/安裝回風：系統回風是53空氣凈化系統自檢—現場容易發生的缺陷—回風口與新風口混合—初中效之間無壓差指示裝置—無防止回風倒灌的措施—清潔消毒周期和頻次與驗證結果不符合—日常的潔凈度監測周期和頻次與文件不符—無維護保養計劃或記錄—無適宜的初中效清潔場地。空氣凈化系統自檢—現場容易發生的缺陷54空氣凈化系統自檢—驗證1、驗證綱要的起草和審批起草人—個人或小組審批人—驗證委員會2、綱要的內容（1）驗證的范圍（2）職責（3）概述空調系統的概要介紹。系統的安裝竣工時間，系統的開始運行時間，各個系統服務的區域及一些特殊要求。（4）驗證的主要內容—安裝確認檢查設計文件系統完全一致的符合用戶要求和預前確定的標準。安裝確認的目的是證明空調系統設備是按照設計和規定進行安裝的。文件系統的檢查設備安裝圖、說明書、報告書及各種手冊儀表管道圖、空調系統圖、空調處理單元結構示意圖，分區平面圖、空調參數圖等。儀表校準檢查：所有的工藝控制儀表都要校準，保證其準確度和精度的誤差在允許的范圍內（空氣流量表、壓差表、濕度表、溫度表和壓力表）如有超限儀表及時調整更換，建立好儀表校正檔案。—操作確認空調系統的操作確認的目的是確保系統操作是根據設計和規程進行的。幾個重要的SOP，空氣凈化系統管理規程空氣凈化系統使用、維護保養標準操作規程空氣凈化運行記錄空氣凈化系統維護保養清潔記錄潔凈度監測操作程序（含測試的布點圖）初中效/回風清潔程序空氣凈化系統自檢—驗證1、驗證綱要的起草和審批空氣凈化系統管55空氣凈化系統自檢—驗證

—性能確認空調系統的性能確認是為了證明在正常情況下空調系統的可靠性提供文件支持驗證項目：風量、風壓、風速、氣流流型、過濾器（HEPA）完整性測試、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌測試方法幾個重要的SOP：-沉降菌測試操作程序-風速及換氣次數測試操作程序-塵埃粒子數測試操作程序-高效過濾器檢漏測試操作程序可接受標準-取樣方法幾張重要的圖紙—工藝平面布置圖—沉降菌測試布點示意圖—塵埃粒子測試布點示意圖空氣凈化系統自檢—驗證—性能確認56空氣凈化系統自檢—驗證驗證報告1、驗證報告的起草和審批起草人--個人或小組審批人--驗證委員會2、報告的內容（1）概述--驗證的依據--驗證的實施周期--驗證的內容--總體情況（2）運行和日常檢測總結（3）驗證數據的總結空氣粒子計數、氣流方向、壓差、溫度與濕度、送風量和換氣次數、高效過濾器PAO檢漏測試（4）結論與討論（5）附錄氣流流向圖、房間壓差圖、溫濕度控制圖、送風量和房間換氣次數圖

空氣凈化系統自檢常見缺陷容易發生的缺陷--缺少關鍵的圖紙（監測示意圖）--潔凈區潔凈度監測頻次周期文件規定不明確--監測頻次周期與產品質量控制不適宜--未按文件規定頻次周期進行監測--對驗證數據未進行匯總統計分析--空氣凈化的自凈時間未進行驗證--潔凈度部分測試項目原始記錄不全：如沉降菌測試記錄無房間編號、培養時間、培養溫度、每皿菌落數、平均菌落數；塵粒數測試值未進行UCL值計算等。空氣凈化系統自檢—驗證驗證報告57第三節

—工藝用水實施要點

—工藝用水的自檢“規范”對水的要求第三十四條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。貯罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。*3402注射用水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。

第三節

58工藝用水的實施要點制水能力與工藝使用量相匹配制水設備符合GMP要求--根據水源的水質狀況選擇預處理方式--材質符合GMP要求貯灌、管道、閥門、泵材質：無毒、耐腐蝕（純化水304不銹鋼）無毒、耐腐蝕、不銹鋼（注射用水316不銹鋼、閥門為隔膜閥）；法蘭墊片宜采用聚四氟乙烯根據水的用途選擇不同的工藝用水--純化水用途：制備注射用水（純蒸汽）的水源；非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具包裝材料的最后洗滌水；注射劑、無菌藥品瓶子的粗洗；非無菌藥品的配料；非無菌藥品原料藥的精制。--注射用水用途：無菌產品直接接觸藥品的設備、器具包裝材料的最后洗滌水；注射劑、無菌沖洗劑的配料；無菌原料藥的精制；無菌原料藥直接接觸無菌原料包裝材料的最后洗滌水。貯灌、管道、焊接和連接符合GMP要求--儲存：循環方式；呼吸器為不脫落纖維的疏水性過濾器。--注射用水儲存：采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。--無積水、肓管--采用循環管路--消毒方式可靠、可行消毒方法/周期的選擇.純蒸汽：壓力、溫度、時間.臭氧：濃度、時間、（殘留）.文件建立完善，運行記錄符合文件規定.驗證效果符合要求工藝用水的實施要點制水能力與工藝使用量相匹配59純化水系統純化水處理系統示意圖源水供水系統砂濾器碳濾器軟化器保安過濾器高壓泵鹽箱加藥系統一級反滲透膜清洗系統中間水箱二級反滲透純水箱滅菌設施紫外燈精密過濾器各用水點回水管路純化水系統純化水處理系統示意圖源水供水系統砂濾器碳濾器軟化器60工藝用水的實施與自檢設計安裝運行監測日常維護/檢修現場驗證SOP記錄工藝用水的實施與自檢設計現場驗證SOP記錄61工藝用水系統實施的要點-水源問題制藥用水一般水源—城市管網用水—自備井水.水源附近的污染系統.水源附近是否使用有害物質.有當地防疫部門的證明資料.井水的處理裝置或設施.相關管理規程和記錄工藝用水系統實施的要點-水源問題制藥用水一般水源62工藝用水系統實施的要點-現場安裝管道的設計和安裝采用循環管路。管道應傾斜設計，確保不積聚并容易排盡。應避免死角/肓管。分配系統：內壁拋光并做鈍化處理；采用熱熔式氬弧焊；采用循環布置。使用點的肓管段長度：加熱系統不得大于6倍管徑，冷卻系統不得大于4倍管徑一般水的流速在2m/s以上。（2～3m/s）材質純化水貯灌及分配系統管道最好不低于304不銹鋼；注射用水貯灌及分配系統管道最好不低于316不銹鋼，注射用水閥門采用不銹鋼隔膜閥；呼吸器：疏水性呼吸器，并可以加熱消毒或夾套采用不銹鋼衛生泵。工藝用水系統實施的要點-現場安裝管道的設計和安裝63工藝用水系統實施的要點-設計水系統設計（1）水滯留區域會形成生物膜，引起細菌繁殖從而造成微生物污染。滯留點是指無水流動的滯留區域。應無過長的滯留點！工藝用水系統實施的要點-設計水系統設計（1）應無過長64工藝用水系統實施的要點-設計水系統設計（2）

1、禁止使用球閥2、閥門關閉時細菌會生長3、水透過閥門時會被污染球閥的構造易造成污染。首先它不易清潔，除非將其拆下。其次球體和腔室容易滋生細菌，當水經過閥門時就會遭到污染。較適合的閥門包括隔膜閥（隔膜應由合適的材料制成，較理想的是特氟瓏材料）和蝶閥。無滯留點的閥門現已應用于高純水系統。主要是指注射用水滯留在閥內的水工藝用水系統實施的要點-設計水系統設計（2）主要是指注射用水65工藝用水系統實施的要點-設計水系統設計（3）—衛生泵—隔膜閥—卡箍和O形圈—相對于螺蚊聯接—不得使用側管水位測量裝置—熱交換器不得使用側管水位測量裝置，因為它們會帶來污染。這種裝置會形成一個滯留點，細菌和藻類容易在滯留的水中生長。熱交換器的類型應該是雙管路或雙外殼的，否則管內的循環冷水或熱水一經泄漏就會造成水系統的污染。如果我們選擇了單板的熱交換器，就應連續地對板體前后壓差進行監測和控制，雙管路或雙外殼的就不需要。工藝用水系統實施的要點-設計水系統設計（3）不得使用側管水位66工藝用水系統實施的要點-水質標準飲用水：衛生部生活飲用水檢驗規范（2001）—微生物限度：細菌總數≤100CUF/ml大腸群菌不得檢出/ml純化水：中國藥典2005年版—微生物限度：細菌、霉菌和酵母菌總數≤100CUF/ml電導率≤2μm/cm注射用水：中國藥典2005年版—微生物限度：細菌、霉菌和酵母菌總數≤10CUF/ml—內毒素≤0.25EU/ml—電導率≤1μm/cm—設置警戒標準（報警限）設置警戒限、行動限—增加監測指標（如TOC）—提高檢測項目限度值警戒指標表明純化水已偏離正常運行條件，應采取糾偏措施，使系統恢復正常的運行狀態。處理程序按《偏差處理規程》執行。工藝用水系統實施的要點-水質標準飲用水：衛生部生活飲用水檢驗67供參考的微生物限度（CUF/ml）取樣點目標警戒限行動限源水200300500多效過濾器出水口100300500水軟化器出水口100300500活性碳過濾器出水口50300500反滲透裝置的進水口20200500反滲透裝置的出水口1050100用水點110100供參考的微生物限度（CUF/ml）取樣點目標警戒限行動限源水68熱原與內毒素任何注射進入哺乳動物體內會造成發燒的物質統稱為“熱原”.即使無菌水也可能是熱原物質。內毒素是熱原物質，來自革蘭氏陰性菌的細胞壁片段。大腸桿菌被證明是產生內毒素的主要來源。內毒素對哺乳動物細胞有很高的毒性，是一種對免疫系統刺激很大的物質。如果注射到哺乳動物體內，會引起發燒。檢測內毒素采用脂多糖測試法，包括兔熱原檢測和鱟試劑檢測方法。超濾、蒸餾和反滲透可以去除熱原。熱原與內毒素任何注射進入哺乳動物體內會造成發燒的物質統稱為“69工藝用水自檢要點水系統循環示意圖現場/演示效果文件—純化水/注射用水系統使用SOP—純化水/注射用水系統清潔消毒SOP—純化水/注射用水系統質量標準—純化水/注射用水系統驗證—警戒限/行動限—工藝用水使用管理—工藝用水監控程序—偏差處理—驗證文件工藝用水自檢要點水系統循環示意圖70工藝用水系統自檢要點—現場自檢檢查表要點：—是否符合安裝設計和規范？水系統循環示意圖相關證明資料：材質、設計制水能力、合格證明等。—驗證檔案—現場運行是否正常？SOPs制水設備的運行記錄制水現場的監測條件和記錄清洗消毒方式與現場條件的適宜性？清洗消毒周期效果與測試記錄—水質監測能否達到要求？水質的日常監測和取樣統計和趨勢分析超出警戒限的糾偏措施

現場檢查的一個重要方面—驗證資料工藝用水系統自檢要點—現場自檢檢查表要點：71工藝用水系統的驗證檢查檢查要點飲用水、純化水、注射用水系統；飲用水應符合國家飲用水標準，企業自制飲用水系統要查系統驗證報告，并看水質定期測試的結果；純化水及注射用水循環取樣示意圖純化水及注射用水系統要檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）記錄，特別要檢查驗證周期間純化水使用回路的微生物監控結果，貯灌呼吸過濾器的完好性驗征完成后是否有系統操作規程及監控計劃，應有制水工藝流程圖、包括各功能段設置、使用管路（回路）、取樣點位置及編號、各段水質控制標準、警戒限度及糾編限度、監控頻率（SOPs）；—查年度總結報告（如運行超過一年），看系統運行是否穩定可靠，看偏差原因及糾編措施，要查系統出現偏差時，是否對受影響的批作過增補試，并從結果評價偏差對產品質量的影響；—工藝用水系統的微生物指標及檢查統計分析。—純化水系統要查防污染措施，如何對貯灌及管路進行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實際效果。工藝用水系統的驗證檢查檢查要點72工藝用水系統的驗證檢查—驗證大綱1、驗證綱要的起草和審批起草人—個人或小組審批人—驗證委員會2、綱要的內容（1）驗證的范圍（2）職責（3）概述依據生產、儲存和供應純化水的SOP，通過驗證來證實生產、儲存和供應純化水的SOP的生效是符合某一標準（美國藥典、中國藥典、某一企業）。純水系統的構成（活性碳過濾器、陰陽離子及混合離子床、超濾器、純化水儲罐和循環系統等）循環系統、紫外殺菌器、循環水泵、使用點等（4）驗證的主要內容—設計確認檢查設計文件系統完全一致的符合用戶要求和預先確定的標準—安裝確認安裝確認的目的是證明純水系統設備是按照設計和規定進行安裝的。文件系統的檢查設備安裝圖、說明書、報告書及各種手冊、儀表管道圖、管道系統圖、管道連接及剖面圖檢查。儀表校準檢查：所有的工藝控制儀表都要校準，保證其準確度和精度的誤差在允許的范圍內（電導率和電阻率儀、有機碳分析儀、溫度記錄儀和控制器、紫外線強度儀、溫度表和壓力表）如有超限儀表及時調整更換，建立好儀表校正檔案。材質及制造證書檢查潔凈管道及管件檢查管件合格證書、管道清洗、鈍化報告工藝用水系統的驗證檢查—驗證大綱1、驗證綱要的起草和審批73工藝用水系統的驗證檢查—驗證大綱—操作確認純化水系統的操作確認的目的是確保系統操作是根據設計和規程進行的。重要的SOP純化水系統使用維護操作程序純化水系統清潔消毒操作程序純化水質量標準純化水監測操作程序純化水取樣操作程序純化水檢驗操作程序—性能確認幾個重要的SOP純化水取樣和檢驗規程、碳濾器的消毒規程、純化水系統的操作規程、純化水的生產使用管理規程、純化水系統消毒操作規程、超濾器（反滲透膜）化學清洗操作規程水系統驗證包括三個階段：不同階段不同的取樣頻率第一階段：2～4周，建立SOP，每天每點取樣第二階段：3周，確認SOP，同第一階段第三階段：1年確認水系統運程的穩定性及季節變化的影響。每周取樣—在線監測：操作人員—定期監測：QC、防疫站—清洗與消毒周期—年度統計分析—警戒限、行動限—糾偏注射用水：微生物指標、內毒素工藝用水系統的驗證檢查—驗證大綱—操作確認74工藝用水系統自檢容易發生缺陷無水系統循環取樣示意圖圖示取樣點與現場取樣點不符合現場標識不完善--流向、名稱；--過濾器的型號、更換/消毒時間現場發現有肓管、空管現場無水質監測的試驗條件（試劑、儀器）現場計量器具未檢定生物制品注射用水的配液使用無GMP相關規定內容現場記錄與文件規定不一致--清潔消毒周期--水質監測指標、周期關于工藝用水的各文件關于監測的頻次規定不一致驗證文件中，未對消毒周期進行驗證。驗證報告中，對消毒方式（溫度、壓力、時間、流速、循環時間等）無明示性結論無水質的年度統計趨勢分析發生偏差時，無處理文件和記錄。工藝用水系統自檢容易發生缺陷無水系統循環取樣示意圖75如何對驗證系統進行自檢？驗證實施要點對產品進行分類（劑型）、分組（產品特性等）清理設備清單對照設備清單建立驗證總計劃驗證項目分類—公用系統-廠房、設施-空調系統-工藝用水-氣體介質—設備驗證-關鍵生產設備（對照清單清理）相同設備有多臺問題（方案可以一個，但驗證記錄、報告分開）—工藝驗證按品種規格進行—清潔驗證相同設備用于不同特性產品生產的問題—檢驗方法驗證如何對驗證系統進行自檢？驗證實施要點76制造工藝流程與驗證要點分析分類待確認對象確認要點或說明廠房及公用系統生產廠房純化水系統注射用水系統真空及壓縮系統空氣凈化系統布局合理、選材適當、易于清潔供水能力及水質除理化指標外，微生物、熱原、不溶性微粒微生物、濕度、無油性、壓力、真空度潔凈度（溫濕度、壓差、氣流方向、換氣次數工藝清潔、配料、制備、過濾、灌封滅菌、貼簽及包裝、模擬生產、試生產在設備驗證合格的基礎上，進行工藝驗證，滅菌設備需要前驗證，清潔驗證可與工藝驗證同步進行。生產設備洗瓶機洗膠塞機干熱滅菌機濕熱滅菌機灌裝機扎蓋機計量儀表洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、熱原等洗塞效果：不溶性微粒、微生物、熱原等滅菌效果：除熱原能力、玻瓶表面不溶性微粒等滅菌效果：熱分布（均一性）、熱穿透、真空能力灌裝速率、裝量、破損率扎蓋密封完好性、速度、扭力矩確認定期復核QC檢驗儀器和方法重要儀器的系統適用性試驗檢驗方法驗證人員操作及管理人員培訓上崗、資格審查制造工藝流程與驗證要點分析分類待確認對象確認要點或說明廠房及77驗證檢查的范圍檢查表要點—驗證的組織文件—驗證總計劃—驗證內容：是否包括空氣凈化系統、工藝用水系統、生產工藝及其變更、設備清洗、主要原輔材料變更。關鍵設備及無菌藥品的驗證內容是否包括滅菌設備、藥液濾過及灌封（分裝）系統。—檢查驗證文件：驗證方案及報告，內容是否符合要求。-是否按照驗證計劃進行驗證-尤其無菌制劑生產過程的環境監控、滅菌設備、清洗消毒及效果、存放時限等是否符要求-驗證方案：.驗證的目的和實施的前提條件；.驗證采用的方法或程序；.取樣方法和檢測方法、合格標準；.生產過程所使用的檢測設備的校準；.驗證原始檢測記錄、結果是否真實、完整；.批準項目，必要時可注明再驗證的周期；.驗證報告。—驗證結果的總結報告、驗證結論等。—驗證文件是否具有可追溯性；查驗證文件是否有編號系統，保證驗證的各種資料可互相查證。—驗證文件應有驗證文件一覽表。—產品驗證文件是否由質量保證部門（QA）按文件要求歸檔。驗證檢查的范圍檢查表要點78驗證總計劃的制定和檢查驗證總計劃是一份概括企業總體原則、目的及用來確定性能合格方法的文件，是對整個驗證工作的總體描述。包括：驗證的組織、范圍、內容、驗證事項、計劃時間表等。驗證總計劃的制定和檢查驗證總計劃是一份概括企業總體原則79驗證總計劃綱要1引言—1.1公司簡介—1.2目的—1.3范圍2生產區域概述—2.1設施說明—2.2人流及物流—2.3設備及工藝說明3驗證組織及其職責4支持程序5驗證方法—5.1設備驗證—5.2工藝驗證—5.3清潔驗證—5.4檢驗方法驗證6驗證項目清單7可接收標準8驗證文件要求—8.1通用程序—8.2驗證草案及報告—8.3文件編號系統—8.4文件歸檔系統驗證總計劃綱要1引言80生產工藝驗證檢查

檢查表要點工藝驗證的基礎是工藝設備及輔助系統已經完成，符合設定要求。在工藝驗證中應對關鍵工藝參數進行監測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。查三批產品（有代表性）驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩定，特別是看這三批生產過程中出現的偏差及處理意見。查三批驗證產品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產的偏差。無菌產品驗證應檢查驗證試驗產品滅菌的所有文件，該批產品用水的檢驗結果。如系無菌操作的產品，應注意檢查以下驗證的內容和結果：-器具、設備（灌裝器具、接受容器）滅菌程序驗證的驗證報告-容器干熱滅菌驗證數據；-生產人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄；-無菌生產環境的監控數據。原料供應商作為原料的項目來看待，主藥供應商變更時，應按變更管理規程進行驗證或必要的試驗。必要時，查進貨驗收記錄。抽查工藝規程，看工藝變更時，有無變更的驗證依據和記錄。生產工藝驗證檢查檢查表要點81工藝驗證

工藝驗證驗證－新工藝－再驗證：周期性和變更后無菌工藝：無菌培養基分裝（“肉湯分裝”）－模擬實際的操作－適當的培養基－足夠數量的單位包裝-接受限度-調查－再驗證：周期性和變更后工藝驗證－－包裝階段的驗證驗證的密封性工藝檢查完整性（如適用）真空度的保持和檢查注射用產品：單個檢查－照明和背景－視力檢查－休息－驗證工藝驗證工藝驗證82工藝驗證方案編制方法1、確定工藝：明確完整的工藝過程－決定證明和測試什么；－決定如何證明和測試；－決定要做多少證明和測試；即用哪種顯著性意義的統計試驗，結果的可信區間是什么；－決定什么時間做證明和測試；－決定接受和否定標準；－決定對文件的要求水準。2、驗證的持續時間：工藝的挑戰需要模擬實際生產中遇到的情況。挑戰需要包括的各種工作級別下的條件范圍。3、工藝過程中用到的班次和設備：在無菌生產特別是無菌灌封和凍干工序中最重要。4、確定工藝設備的介質（空氣、水、煤氣、氮氣、真空等）和介質質量。5、確定操作人員及其培訓和資格的確認。工藝驗證方案編制方法1、確定工藝：明確完整的工藝過程83生產工藝驗證檢查－－方案大綱

驗證方案大綱內容：適用范圍：本方案適用的驗證范圍。責任：必須明確。概述：主要包括驗證的背景、說明等。驗證的目的：必須非常清楚地闡述為什么要進行此項目驗證。驗證的內容（可包含以下內容）1、驗證要求及標準：針對每個驗證項目，制定驗證要求以及可接受的限度。2、實施所需的條件3、取樣：取樣的位置、取樣的數量、取樣頻次4、測試方法及測試數據5、驗證步驟6、驗證偏差的處理驗證記錄樣表生產工藝驗證檢查－－方案大綱驗證方案大綱內容：84工藝驗證示例—口服固體制劑的混合

方案起草：方案批準：驗證方案工藝驗證土霉素300mg片劑處方號：F0001-98批量：200kg驗證文件編號：PVP98001部門審批日期生產車間質量檢驗生產技術質量保證工藝驗證示例—口服固體制劑的混合驗證方案部門審批85工藝驗證示例—口服固體制劑的混合1、驗證目的：確認土霉素300mg片劑生產過程和工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規定的文件范圍內，能穩定地生產出符合質量標準的產品。2、責任3、概述：土霉素300mg片劑系XX制藥公司生產的老產品。該產品自92年投入生產以來未進行過生產工藝驗證。由于產新的生產設備的引入及工藝參數的變化，現在按照新的工藝生產同時進行生產工藝驗證。該產品生產所用的設備及檢驗方法均已進行了驗證。4、文件依據文件名稱編號土霉素300mg片劑的工藝規程該片劑的各崗位SOP批生產記錄主要設備使用SOP主要設備清潔SOP物料、中間產品、成品的內控質量標準檢驗操作規程…………部門人員職責生產技術部質量部工程部物料部生產車間工藝驗證示例—口服固體制劑的混合1、驗證目的：部門人員職責生86工藝驗證示例—口服固體制劑的混合5、驗證方法及批次：按照同步驗證的方法進行3批次。批量：10萬片6、驗證項目與內容：6.1原材料粉碎處理：通過此驗證，確認工藝過程按照工藝處方F0001-98生產過程處理后的原材料符合產品生產工藝及質量標準要求并且穩定可靠。物料消耗：粉碎收率的穩定性產品性能：藥粉細度的符合性A.樣品采集：在所有需粉碎處理的原材料通過粉碎機時，分別于過程前、中、后分別取樣100g，置于塑料取樣瓶中并貼樣品標簽。B.檢驗方法：通過篩粉檢測儀對樣品進行檢測。詳見粉碎機標準操作方法SOP001A001。C.可接受限度：a.符合土霉素300mg片中間產品檢驗控制標準SOP001B002中粒度要求，即：-------。b.批與批之間物料粉碎后粒度分布無顯著性差異。c.原材料通過粉碎處理工藝后，物料損失總計不得超過標準量的0.5％。6.2原材料的混合：（目的）--------a.樣品采集：物料在**容器中按照工藝處方要求混合30分鐘后，的按照圖示取樣點取樣30mg，------------b.檢驗項目：c.檢驗方法：-----------d.可接受標準：單個檢驗結果：90-110％。。。平均值：95-105％。。。相對標準偏差：小于等于6.0％。。。---------------。。7、附件：7.1工藝處方及流程7.2設備驗證結果確認7.3檢驗方法驗證結果確認7.4計量校驗結果確認7.5---------------工藝驗證示例—口服固體制劑的混合5、驗證方法及批次：87關于無菌制劑的培養基模擬灌封試驗無菌制劑—選擇適宜的培養基—模擬實際的操作（甚至更差條件）機速、操作人員數量、環境條件……95％置信限最低灌裝量：不低于3000支雜菌率：≤0.1％—再驗證：周期性和變更后—驗證失敗的調查關于無菌制劑的培養基模擬灌封試驗無菌制劑88清潔驗證的實施和自檢清潔驗證清洗驗證是指對設備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產品及洗滌劑殘留的污染。對象制劑設備、毒性藥材生產設備，（如蒸、炒、炙、煅）以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設備、管道及容器具等。相關對象：消毒或滅菌的效果、環境監測等清潔驗證的檢查要點檢查表要點清潔驗證的范圍是否包括—工藝用水系統的清潔消毒—潔凈區的清潔消毒效果—直接接觸藥品生產的設備/容器具—對生產過程有污染風險控制要求的-潔凈服的清潔消毒效果-清潔劑消毒劑的清潔效果—對無菌制劑尤其注意生產工藝特性與質量風險控制要求清潔驗證的實施和自檢清潔驗證89清潔驗證的檢查要點如果多個產品使用某些共同設備，且用同“程序進行清潔”，是否選擇有代表性的產品做清潔驗證。清潔驗證的合格標準是否根據溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩定性計算出的殘留量作為合格標準。清潔驗證的合格標準是否包括“目檢合格”。清潔驗證的效果是否包含清潔狀態可以保持的最長時間。新生產線的清潔驗證如果在試生產（產品驗證）階段進行，應檢查：—選擇的清潔參照物及理由；—取樣點位置；—清潔達到的標準；—取樣的方法；清潔驗證規程是否按規定的清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經清潔后設備可貯存的最長時間），同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規定和記錄。清潔驗證采用的檢驗方法如不是藥典規定的法定方法，應進行方法驗證。無菌制劑模擬與生產操作的相似條件（操作方式、環境、人員數量、門的開啟次數等）周期性的再評價。清潔驗證的檢查要點如果多個產品使用某些共同設備，且用同“程序90清潔驗證的檢查要點重要的清洗SOP1）明確清潔人員的職責及清洗過程中的注意問題；2）明確清潔的對象及具體要求；3）明確清潔的范圍及步驟：—拆卸清洗/手工清洗—在線（CIP）清洗/自動清洗（消毒）4）清潔劑的名稱及配制方法；5）所有清潔工具及其清洗、干燥、存放；6）清潔過程的記錄及合格效果的評價/監控；7）生產結束至開始清潔的最長時間；8）清潔后設備的貯存期和有效期，及超期處理辦法；9）清潔SOP的培訓。試驗方法的先選擇適宜性最差條件試驗：—指導致失敗幾率比正常情況高得多的試驗條件。—按最難清潔部位、最長貯存時間、取樣有效率等因素考慮，設計最差條件。極限試驗:指采用控制指標的上下限試驗挑戰性試驗指在滅菌或清潔驗證時，加入活菌試驗。清潔驗證的檢查要點重要的清洗SOP91清潔驗證方案的大綱驗證目的職責概述—對所清潔對象的描述（必要時采用圖示表述）—生產結束和清潔開始、清潔結束之間的間隔時限—使用的清潔SOP驗證的內容—目檢要求—化學殘留或生物活性殘留—微生物殘留：細菌、霉菌（熱原或內毒素）—有機溶媒殘留—清潔劑殘留清潔參照物的確認和取樣位置分析方法—驗證所使用的檢測儀器—使用的取樣程序和原理（必要時采用圖示表述）—采用的分析方法（包括檢測限和定量限）—回收率試驗方法可接受標準（中藥制劑清洗液擦試法與清洗水吸光度之差≤0.05附清潔驗證的記錄樣表清潔驗證方案的大綱驗證目的92驗證自檢缺陷分析 6001項是出現頻次最高的缺陷項目。81.2％的企業有這項缺陷。這說明驗證是企業最大的一個薄弱環節。驗證是一項系統工程，需要各部門的專家通力合作才能完成。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業驗證存在的主要問題如下：1、無專職驗證機構，組織管理不到位，日常的驗證管理工作無專人負責；責任不明確或互相推諉。2、無驗證主計劃，驗證管理缺少系統性和計劃性；驗證項目不全，或未按計劃進行驗證。3、驗證文件不完整：驗證文件無系統的編號，追溯性差；驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；驗證數據沒有進行匯總評價；無偏差漏項記錄與調查；無再驗證的規定；無驗證相關人員的培訓記錄。4、驗證內容不夠完整如空氣凈化系統驗證無企業詳細的環境監控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調系統監控圖；高效過濾器沒有檢漏，初中效過濾器的初阻力未確認。工藝用系統驗證無材質報告，無系統PID圖和取樣點圖；無貯罐、分配管道的清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認不完整；生產工敢改變時未及時進行評價和再驗證，中藥制劑對前處理及提取工序未做驗證。原料藥未對所有認證品種做驗證。設備清洗驗證未對所有品種進行分析評價，新增品種未做驗證和評價，殘留量標準確定不合理；檢測方法的選擇不合理，檢測方法未經驗證，回收率試驗未做。嚴重缺陷出現情況1、激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統未進行有效驗證。2、工藝驗證未按制劑劑型和原料藥品種進行完整的驗證，工藝重大變更后未做重新驗證。驗證自檢缺陷分析 6001項是出現頻次最高的缺陷項目。81.93小結現場SOP驗證記錄面談