麻風病的化學治療

中國CDC麻風病控制中心沈建平一、麻風的治療史1.1941年前：大楓子油，瘤型復發率高2.1941-80：氨苯砜單療，療程長，耐藥，治療不規則，中國50年代用，治愈30萬3.1981-現在：MDT，中國86年普及，治愈近8萬，療程短，快速殺菌復發低二、抗麻風治療常用藥物1.氨苯砜(DDS)：抑制二氫葉酸合成，41年發現對麻風有效，50-70年代首選，低價低毒，血清峰濃度是MIC的50倍，T2/128h，有效濃度維持10天，100mg/d3-4月殺滅99.9%活菌，MI降至5%以下。PB3-5年治愈，MB6-8年BI陰轉。副作用；溶血貧血、剝脫皮炎（2%的發生率）、WBC↓、精神障礙。禁忌癥：DDS過敏、肝腎損害、極度衰竭、貧血、精神病。妊娠可用藥。

二、抗麻風治療常用藥物2.利福平（RFP)：63年報告用于麻風，抑制RNA聚合酶。一次600mg口服，維持24h,峰濃度為MIC30倍，空腹促吸收。最強殺菌藥。600mg/月即有高度殺菌作用，但動物試驗每月1次療效不如每周1次。每月1次安全。副作用：急性溶血貧血、腎衰，血小板↓、肝炎、流感綜合征（在治療3個月發生）二、抗麻風治療常用藥物3.氯苯吩嗪（B663）：62年報告對麻風有效，抗菌機理同RFP，T1/270天，體內分布不均勻，0.0001%藥飼料推遲170天，0.003-0.01%飼料給藥30-60天，殺菌96-99%。50-100mg治3個月，細菌滅活。間隔給藥療效差，宜每天給藥，常規劑量無毒，胃腸反應少，預防和治療ENL。與DDS合用治3個月殺菌99.99%。副作用：色沉（6-12月明顯，淡紅-棕褐色，停藥半年后消退），魚鱗病樣皮膚，視力↓（停藥后3-6個月好轉），有建議妊娠頭3個月不用。三、麻風菌耐藥問題1.DDS耐藥：發生于20世紀60-70年代，國外繼發耐藥2-39%，原發耐藥20-87%中國揚州繼發耐藥5%，原發耐藥25-40%大多繼發耐藥菌株為高度耐藥（0.01%）大多原發耐藥菌株為低度耐藥（0.0001%）1.臨床皮損不消退2.細菌不陰轉3.病理為非特異性炎癥小灶,含完整菌三、麻風菌耐藥問題2.RFP：76年首報耐RFP菌株分別在單用RFP600mg/d治療43月和300mg/d治療45月發生。對0.03%RFP飼料耐藥。實際為DDS和RFP雙重耐藥。85年國外報84例復發者16例RFP耐藥，不排除DDS耐藥，停藥后5年復發印度發現3例原發RFP耐藥，同時有DDS耐藥最近報告有較多病人有rpoB基因的突變,同時在小鼠足墊內試驗為利福平耐藥.三、麻風菌耐藥問題3.乙硫異煙胺（ETH）和丙硫異煙胺（PTH）：易耐藥，7例復發者4例耐藥，肝臟毒性大4.B663：目前無證據表明B663有耐藥菌株。與藥物組織內積蓄MDT有關5.OFLO：有結核菌及淋球菌對此藥耐藥，國外有報告麻風病人對此藥有耐藥菌株.對檢測到有耐藥基因的病人多為實驗室檢測到耐藥,對耐藥病人臨床表現了解不多,兩者關系有待進一步研究.四、耐藥機制1.麻風菌因遺傳突變出現自然耐藥變異菌，并繞過藥物阻斷作用環節而出現繁殖耐藥變異率：RFP1/107B6631/106

DDS1/1062種藥同時耐藥率1/1013，3種藥同時耐藥率1/1019，瘤型麻風體內菌量109-1011條，耐藥機會少五、持久菌

在有效濃度殺菌性抗麻風藥物作用下仍存活并對該藥敏感的麻風菌，由于細菌代謝慢，不受藥物作用而存活。持久菌致復發表現為病人規則治療后細菌陰轉并停藥3年以上，不論何種方案菌不能消除持久菌，比例1/104-1/107，WHO報告9%檢出率持久菌多少與機體免疫力，藥代動力學，麻風菌量有關，高菌量者療程過短使持久菌增加，引起復發危險六、麻風聯聯合化療1.用2種以上作作用機制不不同的有效效藥物治療療2.用于MDT分類：81年WHO規定MB為任一一部位查菌菌≥2+者者87年MB為所有皮皮損查菌陽陽性者94年加上上皮損≥6塊或N損損傷≥2條條和有疑問問時按MB治療單皮損麻風風：僅1塊塊皮損，無無神經粗大大，查菌陰陰性，WHO認為可可用ROM方案1次次劑量治療療。六、麻風聯聯合化療3.WHOMDT方案RFPDDSB663療療程成人MB600mg/m100mg/d300mg/m24月50mg/d成人PB600mg/m100mg/d---------6月六、麻風聯聯合化療4.多菌菌型兒童患患者方案，，治療24個月RFPDDSB663<5歲150mg/m25mg/d50mg/m,50mgqod5-9歲300mg/m25mg/d100mg/m,50mg/d10-14歲450mg/m50mg/d200mg/m,50mg/d少菌型兒童童患者治療療時不加B663藥藥物，治療療6個月PBAdult(Treatment:6blisterpacks)Rifampicin600mgonceamonthDapsone100mgeverydayMBAdult(Treatment:12blisterpacks)Rifampicin600mgonceamonthClofazimine300mgonceamonthClofazimine50mganddapsone100mgeveryday六、麻風聯聯合化療5.推薦特殊殊情況下MDT方案案：根據1998年年“WHOmodelprescribinginformation,Drugusedinleprosy”對RFP過過敏或肝損損害的MB患者（舊舊方案）:3個藥治療療6個月B66350mg/d氟嗪酸400毫克克/天美滿霉素100毫克克/天再2個藥治治療18個個月B66350毫毫克/天加氟嗪酸400毫毫克/天或美滿霉素素100毫毫克/天1994年年WHO麻麻風化療組組推薦克拉拉霉素500毫克/天可以替替代上述的的氟嗪酸或或美滿霉素素拒服B663的MB患者（舊舊方案）:方案1：治治療12個個月利福平600毫克/月DDS100毫克克/天氟嗪酸400毫克克/天或美滿霉素素100毫毫克/天方案2：治治療24個個月利福平600毫克/月氟嗪酸400毫克克/月美滿霉素100毫克克/月對DDS過過敏的MB患者在MB患者者中，停用用DDS，，繼續用原原來的利福福平和B663兩個個藥。在PB患者者中，應該該將B663替換過過敏的DDS。懷孕或哺乳乳期婦女WHO認為為在母親和和嬰兒中是是安全的，，有少量藥藥物從乳汁汁中分泌，，，除了嬰嬰兒有皮膚膚色素沉著著，沒有其其他副作用用報告。合并結核病病MB患者者應該同時治治療兩個病病，在適當當治療結核核病時，也也應該給予予MDT，，但利福平平應該給予予抗結核病病的劑量。。合并HIV感染的患患者到目前為止止，這類病病人對MDT的反應應與一般患患者沒有區區別。無需需改變藥物物。完成MDT后發生反反應的患者者由于強的松松抑制免疫疫，促進冬冬眠的麻風風菌繁殖，，WHO推推薦如果強強的松治療療超過4個個月，應該該加B66350毫克/天天作為預防防措施，并并繼續用到到停止使用用強的松。。六、規則麻麻風聯合化化療6.MDT療程:MB方案24個月,每月服藥藥不少于20d,一一年中至少少服藥8月月,連續中中斷4月重重新治療,可在36月內完成成.PB方案6個月,每每月服藥不不少于20d,可在在9月內完完成,連續續中斷3月月重新治療療.六、麻風聯聯合化療7.MDT其他方面面:原方案療程程高效.目目前國外幾幾乎所有MB治療12月,有有關12月月方案的復復發目前所所知與2年年方案無差差別.應加加強復發和和RFP耐耐藥監測.病人第2個個月治療是是危險期,第一次發發藥只能發發一板.藥品發放應應靈活,令令病人滿意意,醫生與與病人應保保持聯系,從第三個個月起特殊殊情況可發發1月以上上藥物醫生應積極極追蹤失訪訪病人,鼓鼓勵其完成成治療六、麻風聯聯合化療8.MDT療效效:迅迅速殺菌,防止耐藥藥,降低復復發MB:結節節斑塊治療療10天開開始消退.6-12月消退,紅斑浸潤潤1-2年年消退.BI每年降降1+左右右,初始快快,以后慢慢,不比DDS單療療快.瘤型型BI4-5年才陰陰轉.六、麻風聯聯合化療8.MDT療效:迅迅速殺殺菌,防止止耐藥,降降低復發PB:治療療6個月仍仍有30-70%患患者皮損活活動,可自自行消退,要注意I型反應.用激素抗抗反應時加加MDT.七、麻風聯聯合化療方方案改變WHO于1998年年推薦，MB麻風患患者可以用用12月的的MB-MDT方案案治療。目目前世界上上大多數國國家采用了了12個月月MDT方方案。包括括病人最多多的印度、、巴西、緬緬甸和多菌菌型病人占占多數的菲菲律賓、越越南、老撾撾、柬埔寨寨等國家。。目前沒有有高復發率率的報告。。ROM方案案：1998年年WHO推推薦對于單單皮損的麻麻風患者可可以用ROM方案一一次性治療療。方案如如下：成人RFP600mgOFLO400mgMINO100mg兒童RFP300mgOFLO200mgMINO50mg（5-14歲）對妊娠婦女女和5歲以以下兒童不不推薦此方方案目前是開展展麻風新化化療的機會會2008年年9月17-18日日在印度新新德里舉行行應用新方方法進一步步減少麻風風負擔的非非正式咨詢詢會議。會議提出在在未來10年左右，，麻風治療療方案不可可能有大的的改變，但但是這一方方案面對2個威脅。。1、氯苯苯吩嗪生產產企業的壓壓力；2、、利福平耐耐藥的可能能性。因此制定不不含氯苯吩吩嗪的治療療方案以及及不含利福福平的治療療方案成為為迫切的任任務。目前是開展麻麻風新化療的的機會由于新的化療療方案需要10-15年年的觀察復發發率來評價，，因此試驗費費用將十分昂昂貴。但是WHO總部麻麻風科主任提提出如果我們們認識到這個個需要和機會會來保衛現在在取得的成果果和未來的麻麻風防治，我我們必須制定定一個安全和和有效的替代代方案，否則則我們就耽誤誤了時間。八、抗麻風治治療新藥1.氧氟沙星星（OFLO）：殺菌僅次RFP，裸鼠試試驗每日喂0.1%藥飼飼料88天無無菌生長，正正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管飼飼5次60天天，無菌生長長。類似RFP殺菌。臨臨床400mg/d治1月，細菌滅滅活，國外報報告22次劑劑量殺菌99.99%。。副作用；惡惡心、胃腸不不適、失眠、、頭痛、眩暈暈等。兒童不不推薦使用。。八、抗麻風治治療新藥2.米諾環素素（MINO）：殺菌活性在OFLO后，，25mg/kg每周周5次，60天給藥推遲遲生長144天。不完全全殺菌。臨床床100mg/d峰濃度度>MIC10-20倍倍，治1個月月，病人體內內麻風菌滅活活。副作用：：色沉、消化化道、神經系系統癥狀，孕孕婦和小于8歲的嬰幼兒兒不用八、抗麻風治治療新藥3.克拉霉素素（CLARI)：大環內酯類，，500mg/d治療1月殺滅99%活菌，次次于MINO，副作用：：胃腸不適，，惡心嘔吐，，與劑量有關關。八、抗麻風治治療新藥4、利福噴丁丁（Refapentine(RPT)：和利福平為同同一類衍生物物，1次劑劑量10mg/kg殺滅滅99.6%活菌，比RFP強。八、抗麻風治治療新藥5、司泊沙星星(sparfloxacin):和氧氟沙星同同為喹諾酮類類藥，但殺麻麻風菌活性比比氧氟沙星強強。八、抗麻風治治療新藥6、莫西西殺星(moxifloxacin,MXFX):1次劑量150mg/kg殺滅92.1%活菌菌，比OFLO強10例未治BL或LL病病人給予1次次劑量莫西沙沙星400mg，7天后后每天給予400mg，，直到56天。療前，治療7，14，28天取材接接種小鼠足墊墊觀察麻風菌菌活力，發現現治療2，3周時麻風失失去活力。發現莫西沙星星殺菌力達82-99%，和RFP相似。。八、抗麻風治療療新藥7、二芳基喹喹啉(R217910,diarylquinoline):美國強生公司司研究人員在在尋找新的光光譜抗生素時時偶然發現,為新型強力力抗菌藥.與與現有的抗結結核藥對細菌菌是完全不同同的作用方式式,因此能夠夠殺死對多種種抗結核桿菌菌藥物耐藥的的菌株.作用機理為中中和細菌的能能量合成的酶酶,阻止細菌菌利用能量,與其他藥合合用,在2個個月內清除小小鼠體內結核核菌.在小鼠鼠體內存留更更長時間,單單藥治療會產產生耐藥.治療藥物和方案在小鼠體內殺菌活性二芳基喹啉，25mg/kg,1次量>89.4%美滿霉素,25mg/kg,1次量38.4%莫西沙星,150mg/kg,1次量89.4%利福平,10mg/kg,1次量87.2%各種新藥對殺殺滅麻風菌的的活性比較聯合化療替代代方案（不含氯苯吩吩嗪方案）利福平600mg+莫西西沙星400mg+克拉拉霉素1000mg或米米諾環素200mg，每每月1次監服服，治療多菌菌型麻風12月。聯合化療替代代方案（不含利福平平方案）對RFP耐藥藥或不能耐受受者，建議給給予2個治療療期，強化期：莫西沙400mg+氯苯苯吩嗪50mg+克拉霉霉素500mg+米諾環環素100mg，多菌型型麻風每天治治療6個月。。維持期：莫西沙星400mg+克克拉霉素1000mg+米諾環素200mg，，每月1次，，多菌型麻麻風治療18月。前述方案是建建立在鼠足墊墊或短期臨床床試驗基礎上上的，并且常常常是藥物單單用。需要在在MB病人中中開展仔細的的研究。先在少數病人人或正常人中中測試藥物聯聯合用藥的副副作用，再設設WHO/MDT治療病病人陽性對照照，比較療效效。由于有強強殺菌藥物治治療后的復發發都在完成治治療5年以后后，因此試驗驗需要7年左左右才能得出出結論。世界衛生組織織麻風治愈標標準病人完成治療療就是治愈。。這是從傳染染病控制角度度考慮的，即即將麻風病作作為一個傳染染病看待。通通過半年或1年治療，不不再具有傳染染性了，體內內死菌通過機機體免疫功能能排出。實際上麻風病病還是一個個免疫性疾病病和周圍神經經病。病人完完成治療后還還會有麻風反反應的痛苦，，還有畸殘、、潰瘍的痛苦苦。因此反應應和復發在傳傳染病上是2個概念念，在傳染病病上復發是沒沒有治愈，而而反應是治愈愈后的合并癥癥。如果按照照廣義的治治愈標準，麻麻風是不治之之癥（如畸殘殘和潰瘍需要要終身治療））。中國麻風治愈愈標準完成MDT的的病例在監測測期間活動性性癥狀完全消消失（無麻風風反應，無神神經痛），皮皮膚查菌原來來陽性者出現現陰轉后，每每3個月查菌菌1次，連續續2次持續為為陰性，為治治愈。（連續續3次陰性））原來皮膚查菌菌陰性者在活活動性癥狀完完全消失（無無麻風反應，，無神經痛）），皮膚查菌菌仍然陰性為為治愈。中國治愈標準準充分考慮了了疾病給病人人帶來明顯的的損傷和痛苦苦，即直到細細菌陰轉，沒沒有麻風反應應和神經痛。。真正將疾病病治愈的后遺遺癥及其帶來來的痛苦和疾疾病的活動性性帶來的痛苦苦區分開來，，是比較接近近倫理和易受受人們認同的的。麻風有關藥物物毒副作用處處理氨本砜毒副作作用:貧血：見于早早期，為輕度度，可以自行行糾正，與鐵鐵結合，干擾擾菌群，促紅紅血球老化溶溶血，伴G-6-P脫氫氫酶缺陷者有有關，后者可可發生嚴重溶溶血貧血。處處理：排除除其他貧血原原因，加鐵劑劑，B12。。對酶缺陷者者，小劑量DDS25mg每周兩兩次，如無問問題，在一個個月內加到50-100mg/d.RBC低于于300萬/mm3或HB低于8.0克/100ml時時慎用或停用用。2。藥疹：2-4%發生生率，首次服服藥后4-5周發生。再再次服藥在36小時內發發生。輕者表表現為軀干部部蕁麻疹樣、、猩紅熱樣、、麻疹樣皮疹疹，有癢感。。如繼續服藥藥可出現剝脫脫性皮炎。此此時有發熱、、肝脾腫大、、黃疸、淋巴巴結腫大、單單核細胞增多多，嚴重者死死亡。（氨本本砜綜合癥））處處理：停停用藥物，輕輕者在3-7天恢復。重重者同時用氫氫化可的松300毫克/天，加維生生素C,能量量合劑輸液、、護肝。同時時皮損用氧化化鋅油保護，，防止脫水。。氨苯砜過敏與與麻風反應的的區別氨苯砜過敏麻風反應發生時間開始治療后4-5周不定發生對象新病人,型別不限不定,多見界線類內臟損害有,黃疸,轉氨酶升高,肝脾腫大一般無內臟損害神經疼痛不明顯有神經炎時明顯皮疹表現彌漫性紅斑,腫脹,后期脫屑局限性腫脹,紅斑結節早期停藥后改變明顯好轉無改變系統癥狀明顯,一般有發熱,WBC增加大多不明顯,嚴重有發熱麻風有關藥物物毒副作用處處理氨本砜毒副作作用:3.粒細胞缺缺乏癥：有發發熱，咽喉炎炎，發生率為為1/240-10000。在WBC低于4000/mm3不用。4.肝炎：DDS引起貧貧血時，使肝肝細胞缺氧而而損傷。表現現為食欲減退退、惡心、嘔嘔吐、黃疸，，反復發作致致肝硬化腹水水。處理：停停藥，護肝，，肝功能恢復復后在用藥。。5.精神障礙礙：發生率1-2%在治治療6-10個月時發生生。有頭昏、、頭痛、失眠眠、健忘、胃胃腸激惹，檢檢出限憂郁或或狂躁，并有有視聽幻覺、、欣快沖動、、妄想自殺傾傾向。處理停停用藥物2-3個月恢復復，加氯丙嗪嗪。6.急性中毒毒：1次口服服大劑量藥物物形成不能與與氧結合的高高鐵血紅蛋白白引起。有頭頭昏、胸悶、、呼吸短促、、青紫。以指指尖。唇耳垂垂鼻尖明顯。。煩躁不安，，重者昏迷死死亡。可出現現急性肝炎，，肝大脹痛轉轉氨酶升高。。處理：洗胃胃、催吐、腹腹腔透析，1%美蘭按1-2mg/kg靜注，，1次注射后后半小時可好好轉，必要時時1h后重復復注射。維生生素C可促進進變性HB還還原，有效。。懷孕婦女可可用DDS。。麻風有關藥物物毒副作用處處理DDS禁忌癥癥：1、對磺胺或或本藥過敏者者；2、嚴重肝腎腎功能障礙者者；3、全身情況況衰弱者；4、嚴重貧血血HB低于8.0g/100ml者者；5、有精神病病者。麻風有關藥物物毒副作用處處理利福平毒副作作用：1、流感綜合合癥：多在治治療3個月后后出現，有發發熱、、寒戰戰、不適、頭頭暈、肌肉酸酸痛和骨痛，，于每次服藥藥后1-2小小時發生，持持續8小時。。2、休克：罕罕見，禁用本本藥3、呼吸困難難：少見，禁禁用本藥4、溶血性貧貧血：罕見。。急性發作，，伴寒戰、發發熱、惡心、、頭痛、黃疸疸、尿褐色或或休克。重者者發生腎功能能衰竭。禁用用本藥5、腎功能衰衰竭：休克或或急性溶血誘誘發，早期處處理可恢復，，以后禁用本本藥。WHO認為本本藥對妊娠安安全，但建議議妊娠初3個個月不用本藥藥。本藥影響響其他藥物代代謝，降低DS和激素水水平，在有反反應時，需加加大激素劑量量。麻風有關藥物物毒副作用處處理氯苯吩嗪毒副副作用：1、皮膚色素素沉著：治療療2-4周出出現。6-12月最明顯顯。初為淡紅紅色，后棕褐褐色。以暴露露部位明顯或或僅限于麻風風浸潤、結節節、斑塊處，，與療期正比比。停藥后2-3月明顯顯消退，6-12月完全全消退。少數數持續1年以以后。2、魚鱗病樣樣改變：70%患者皮膚膚干燥、鱗屑屑、瘙癢，冬冬天明顯。處處理：尿素膏膏外用。3、消化道反反應：劑量大大時惡心、嘔嘔吐、厭食、、便秘、重者者腸部分梗阻阻，體重下降降，用藥后數數天-數周出出現，與藥物物刺激胃腸道道有關。處理理：減少劑量量，或進食同同服藥。腹痛痛嚴重者，多多在用藥數月月后發生，要要停藥。與藥藥物結晶沉積積在腸粘膜引引起異物肉芽芽腫所致。停停藥8-10周腹痛可消消失。麻風有關藥物物毒副作用處處理氯苯吩嗪毒副副作用：4.眼視力模模糊：用藥后后6個月左右右發生，為藥藥物結晶沉積積在虹膜，鞏鞏膜、玻璃體體內，導致視視力模糊。處處理：停藥，，6-12月月恢復。5、其他：個個別患者空腹腹服藥時有頭頭暈惡心。另另有汗液、淚淚液減少，皮皮膚干燥加重重，偶有光毒毒性，痤瘡疹疹等。有報道道發生罕見的的心臟毒性。。禁忌癥：1、、妊娠初3個個月；2、反反復發生腹痛痛腹瀉者，3、肝腎損傷傷者。麻風有關藥物物毒副作用處處理皮質激素毒副作用：消化道出血，，水腫，低鉀鉀血癥，高血血壓，糖尿病病，骨質疏松松，滿月臉，，激素性紫癜癜。副作用常常在長期用藥藥后發生。每每日劑量在40mg以上上時不可突然然停藥。麻風有關藥物物毒副作用處處理雷公藤毒副作作用：1、消化道副副作用：常見見，口服本藥藥1-3天出出現，可有惡惡心、腹瀉、、嘔吐，與劑劑量和個體耐耐受性有關。。餐后服用可可減少此副作作用。2、心血管毒毒性：少見。。少數患者有有心悸，心律律不齊，高血血壓或低血壓壓，停止治療療后很快消失失。3、皮膚粘膜膜毒性：在開開始治療1-2周時，少少數病人出現現皮疹和口腔腔黏膜潰瘍，，皮膚色素沉沉著，皮膚干干燥瘙癢。毛毛囊炎和癤腫腫。麻風有關藥物物毒副作用處處理雷公藤毒副作作用：4、肝腎毒性性：治療后1-2月出現現轉氨酶升高高。在常規劑劑量時，腎腎功能損傷少少見，少數病病人有面部水水腫、蛋白尿尿、血中非蛋蛋白氮和肌酐酐升高。應立立即停藥。5、血液毒性性：通常在服服藥6個月以以上出現。有有白細胞減少少和血小板減減少。停藥后后1周可恢復復。6、生殖系統統毒性：在治治療2周以上上時，精子活活力受損，數數量減少。停停藥后3個月月可恢復。。服藥超過6個月的女性性，可出現月月經稀少，月月經停止。停停藥后3個月月可恢復。麻風有關藥物物毒副作用處處理氟嗪酸毒副作作用：1、胃腸不適適：惡心、嘔嘔吐、腹瀉、、厭食等。2、中樞神經經興奮：興奮奮、頭痛、頭頭暈、失眠、、焦慮、幻視視、恐懼和震震顫，可誘發發癲癇。在老老人、肝腎功功能不良、精精神病者中發發生率高。精精神病患者禁禁用本藥。3、、腎腎功功能能損損傷傷：：血血尿尿素素氮氮和和肌肌酐酐升升高高，，在在腎腎功功能能不不良良或或血血容容量量不不足足者者多多見見，，停停藥藥可可恢恢復復。。4、、過過敏敏反反應應：：藥藥疹疹、、光光敏敏、