重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南（中華醫學會重癥醫學分會）第一頁，共四十三頁。內容提要抗真菌治療臨床診斷ICU真菌感染的特點第二頁，共四十三頁。InvasivefungaldiseaseHaematologicalmalignancyAllogeneicHSCTICUCGDBurnsLiverHeartTransplantRenalLungPatatriskofdevelopingIFDHIV第三頁，共四十三頁。CandidaAspergillusHiBud!Hipal!Opportunityknocks!Huh.Youguysgetalltheattention

FusariumThemainplayersFromDonnellyJP第四頁，共四十三頁。1.SEC1996-1998Yeastfungi(candida):91.4%Calbicans40%Ctropicalis60%Mouldfungi:5.9%2.PUMCH1950-1990Biopsy:Yeastfungi:15% Mouldfungi:85%真菌感染菌株Aprospectivemulticenterstudyin435non-neutropenicpatsNewoccurrenceofinvasivemycosisFungalcolonization:64% Candidaspecies56% Aspergillus4%IntensiveCareMed,1997,23,317第五頁，共四十三頁。Pathogenesis

invasiveCandidainfectionsMostsystemicinfectionswithCandidaalbicansarecausedbyendogenousorganismsviatranslocationfromthegastrointestinaltractorbysequentialspreadfromotherbodysitesApparentoutbreaksofinfectionhavebeenreported,raisingthepossibilityofhorizontaltransmissionAverageof39%ofsurgicalICUstaffwerefoundtocarryCandidaspeciesInfectioncontrolmeasuresmaybevaluableFrom34thICAAC,Orlando,Florida第六頁，共四十三頁。ICU患者念珠菌血癥的高危因素10年(1990-2000)的回顧性薈萃分析患者比例(%)CharlesPEetal.IntensiveCareMed.2003;29:2162-2169.第七頁，共四十三頁。

念珠菌感染的預后--高死亡率EdmondMB,WallaceSE,McClishDK,PfallerMA,JonesRN,WenzelRPClinInfectDis1999;29:239-244.49家美國醫院開展的為期3年的醫院內血液感染的監測研究第八頁，共四十三頁。EpidemiologyofInvasiveAspergillosisProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)Hospitallocationsof621proven(n=115)

orprobable(n=506)cases63%4%6%15%12%HaematologicalwardsMiscellaneouswards

(includingInternalmedicine/Respiratoryunits)InfectiousdiseasewardsImmunologicalunitsICUOverallcrudemortality=63%(375/598)AdaptedfromCornetMetal.第九頁，共四十三頁。InvasiveAspergillosisinCriticallyIllPatswithoutMalignancy1,850patsinamedicalICU127例確診/臨床診斷曲霉菌病MicrobiologicalorhistopathologicevidenceofinfectionwithAspergillus:

6.9%Aspergillusfumigatus:96%Aspergillusniger:3isolateAspergillusflavus:1isolateAmJRespirCritCareMed,2004,170:6217%第十頁，共四十三頁。CrudeMortalityforInvasiveAspergillosis86%

(109/127)69%100%

(38/38)48%80%

(71/89)PatswithmalignancyCasefatalityrate(%)OverallPredictedMbySAPSIIICUmortality9070503020010406080PredictedMbySAPSIIICUmortalityPatswithoutmalignancyAmJRespirCritCareMed,2004,170:621第十一頁，共四十三頁。

ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素immunocompromised

ICU患者的免疫狀態immunoparalysisimmunocompetent

ICU患者與其它科室的患者相比，最突出的特點是其解剖生理屏障完整性的破壞。ICU患者往往帶有多種插管，且消化道難以正常利用，較其他病人具有更多生理屏障損害，因此使得正常定植于的條件致病真菌，以及環境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織和血液。第十二頁，共四十三頁。內容提要抗真菌治療臨床診斷ICU真菌感染的特點第十三頁，共四十三頁。DefininginvasivefungaldiseaseHostfactorClinicalfeatureMycologyTissueInvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup組織病理學仍是診斷的“金標準”第十四頁，共四十三頁。確診臨床診斷擬診診斷的三個層次第十五頁，共四十三頁。1、深部組織感染2、真菌血癥3、導管相關性真菌血癥對于深靜脈留置的導管行體外培養，當導管尖（長度5cm）半定量培養菌落>15CFU/mL,或定量培養菌落計數＞102CFU/mL且與外周血培養為同一致病菌，并除外其他部位的感染可確診。確診第十六頁，共四十三頁。臨床表現不典型，為基礎疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標本獲取不易，危重病人難承受侵入性檢查繼發性感染常呈雙重感染或復合菌感染，難以定主次實驗室檢查手段有限，并有時效性？結果的評判困難，難以確定病原性危險因素＋臨床表現＋影像學＋實驗室檢查診斷困難第十七頁，共四十三頁。擬診IFI臨床診斷IFI確診IFIIFI防治策略1.一般預防2.靶向預防3.經驗性治療4.搶先治療5.目標性治療臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素重癥患者IFI的診治流程第十八頁，共四十三頁。治療面臨的困境治療

清單吡咯類多烯類脂質劑棘白菌素類聯合治療

IFD

What？菌種？藥物？When？我們應該在何時開始治療?第十九頁，共四十三頁。CandidaAspergillus最好扼殺在搖籃中＋＋第二十頁，共四十三頁。內容提要抗真菌治療臨床診斷ICU真菌感染的特點第二十一頁，共四十三頁。重癥患者IFI的一般預防

積極進行原發病治療盡可能保護解剖生理屏障

減少不必要的侵入性操作已經存在解剖生理屏障損傷或進行了必要的有創操作后，應注意積極保護并盡早恢復屏障的完整

例如盡早拔除留置的導管，減少靜脈營養的應用時間，早日轉化為腸內營養等。加強對于ICU環境的監控，進行分區管理，建設隔離病房。第二十二頁，共四十三頁。

嚴格執行消毒隔離制度、無菌技術操作規程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。在醫院消除所有環境來源，對病房、儀器等進行定期嚴格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。加強病房的通風，高效粒子空氣過濾器（HEPA）和層流（LAF）。需對醫護人員及病人家屬加強衛生宣教力度，開展醫院感染監控，了解侵襲性真菌在當地的病種及其流行狀況。重癥患者IFI的一般預防第二十三頁，共四十三頁。推薦意見1：預防侵襲性真菌感染首先需要進行原發病治療，盡可能保護并早期恢復解剖生理屏障。(E級)推薦意見2：預防侵襲性真菌感染需要加強對ICU環境的監控(E級)第二十四頁，共四十三頁。重癥患者IFI的靶向預防推薦意見3：對于免疫功能抑制的重癥患者應該進行抗真菌藥物預防治療。(A級)

推薦意見4：對于ICU中無免疫功能抑制的患者一般不進行抗真菌藥物預防治療。(C級)

靶向預防治療對于粒缺、移植的患者意義重大RexJH,ClinicalInfectiousDiseases.2001;32:1191-200.第二十五頁，共四十三頁。預防性抗真菌治療一般不主張預防性抗真菌治療預防性抗真菌治療盲目性大、費用高，增加耐藥性但具有IFI危險因素的ICU重患可應考慮具有高危因素的器官移植的危重患者接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者具有高危因素的粒細胞缺乏患者高危的HIV患者第二十六頁，共四十三頁。1.HIV感染，伴有念珠菌定植2.有高危因素的粒缺患者①因急性髓性白血病接受正規化療;②異基因或高危自體骨髓移植者：③在接受免疫抑制治療的腫瘤患者，為避免感染復發而進行預防是必要的3.實體器官移植①肝移植伴有2個以上危險因素

再次移植、行膽囊-空腸造口、術中輸血>40u、Cr>2mg/dl、移植后3天內出現真菌定植;②心臟移植有高危IA因素的

再手術、CMV感染、移植后透析、之前2月有IA史

③其他器官如：胰腺（有研究指出，預防性應用Flu400mg，7天，感染率10%降至6%且移植物存活率增加，患者生存率提高）體現靶向預防治療價值的患者第二十七頁，共四十三頁。預防性抗真菌治療CritCareMed2006;34:1216–1224StudySelection:RCTusingazolesasantifungalprophylaxisvs.placebowereincludedinthestudy(inhigh-risksurgicalICUpats)Theprophylacticuseofazolesinhigh-risksurgicalICUpatsisassociatedwithareductionoffungalinfections,Butnotinall-causemortality第二十八頁，共四十三頁。經驗性治療對象:擬診IFI的患者爭論多、難掌握、很重要高危,臨床表現,但沒有真菌感染證據一旦IFI，病情危重和高死亡率,經驗治療地位重要存在高危因素的病人在進入危險期時開始長時間、嚴重的粒缺持續不明原因的發熱，廣譜抗生素無效或起初有效但3-7d后再發熱侵襲性真菌感染不能被排除第二十九頁，共四十三頁。搶先治療對象:臨床診斷IFI的患者高危患者連續監測:每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養及真菌抗原檢測等。如發現陽性結果，立即開始抗真菌治療藥物選擇可參考所檢測到的真菌種類而定治療應足量、足療程，以免復發

第三十頁，共四十三頁。意義:盡可能降低不恰當的經驗性治療所導致的抗真菌藥物的不必要使用，降低真菌耐藥及醫療花費增加前提:臨床醫生的警覺性及實驗室診斷技術進步GM、G試驗以及真菌特異DNA的PCR+臨床征象(CT掃描)+微生物培養搶先治療開始搶先治療、監測病程和評價治療反應提供更多的參考價值第三十一頁，共四十三頁。CordonnierCetal.Blood2006;108:abstr20199%3%€2337€221866%46%95%98%150143293neutropenicpatientsIFIwerediagnosed

survivorsantifungalsmeancosts現有的關于搶先治療與經驗性治療比較的研究顯示，患者存活率無差異，經驗性治療的花費和應用的抗真菌藥物相對更多。EMPIRIC3dayspersistingfeverPRE-EMPTIVEimagingclinicslaboratoryEmpiricalORPreemptive?第三十二頁，共四十三頁。實驗室設備有限經驗有限EMPIRICAPPROACHPREEMPTIVEAPPROACH策略的選擇理想的診斷工具

便捷的CT工具設施完備的實驗室豐富的經驗 內部專業人員 普通患者人群第三十三頁，共四十三頁。目標治療針對的是確診IFI的患者針對真菌種類進行特異性抗真菌治療以獲得致病菌的藥敏結果為依據，采用有針對性的治療，也可適當根據經驗治療的療效結合藥敏結果來調整給藥藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定第三十四頁，共四十三頁。對于微生物學證實的侵襲性念珠菌感染，主要應結合藥敏結果進行用藥白色念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑敏感，同時也可以選擇其他唑類、棘球白素類等藥物光滑念珠菌和克柔念珠菌因為對氟康唑有不同程度的耐藥，治療時不應首選氟康唑大部分侵襲性曲霉感染的患者多為擬診或臨床診斷，少數患者能確診。治療藥物的研究多集中在初始治療和對難治性患者的治療方面，還有聯合治療目標治療第三十五頁，共四十三頁。推薦意見5：對于擬診IFI的重癥患者，應進行經驗性抗真菌治療。（E級）推薦意見6：對于ICU中臨床診斷IFI的患者建議進行搶先治療，同時進一步尋找病原學證據。（E級）推薦意見7：對于ICU中侵襲性真菌感染的高危患者，應開展連續監測，避免不恰當的經驗性治療，盡可能實施搶先治療。（C級）第三十六頁，共四十三頁。器官功能障礙與抗真菌治療ICU醫生必須面對的難題：ICU患者往往都存在多器官功能障礙或衰竭臨床常用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用應正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能的避免或減少器官損害※ICU醫生必須重視臟器功能不全的評估第三十七頁，共四十三頁。注：加號表示毒性程度：-,無毒性,+，輕度；++中度；+++，重度;NR為無研究數據a包括低鉀血癥和低鎂血癥;ClinicalInfectiousDiseases2006;43:S28-39.毒性類型抗真菌藥物兩性霉素B兩性霉素B脂質體兩性霉素B脂質復合物脂質體兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝毒性+++++++++++++腎毒性++++++++++++-----血液毒性++++NRNRNR++輸液反應+++++++++++---++電解質紊亂a+++++++++NR+++NR抗真菌藥物毒性比較第三十八頁，共四十三頁。推薦意見8：抗真菌藥物治療應充分考慮基礎肝腎功能狀態以及藥物對肝腎功能的影響。(E級)推薦意見9：延長兩性霉素B脫氧膽酸鹽注射時間可增加患者對藥物的耐受性，減少腎毒性。(C級)推薦意見10：接受血液凈化的重癥患者進行抗真菌治療時，應根據藥物的清除率來調整藥物劑量。(D級)第三十九頁，共四十三頁。免疫調節治療主要包括胸腺肽α1、白細胞介素、G-CSF、GM-CSF和M-CSF、粒細胞輸注等目的是增加中性粒細胞、吞噬細胞的數量，激活中性粒細胞、吞噬細胞和樹突狀細胞的殺真菌活性，增強細胞免疫，縮短中性粒細胞減少癥的持續時間等研究表明，免疫治療可以改善中性粒細胞減少癥的IFI患者的預后，但尚缺乏大規模隨機對照研究

尚不被推薦作為常規治療第四十頁，共四十三頁。外科治療對于曲霉腫，外科摘除是明確的治療方法鼻竇感染，治療應