藥物不良反應及其對策第1章藥物不良反應概論

根據WHO的定義，我國將藥物不良反應(AdverseDrugReaction,ADR)定義為藥品在正常用法用量情況下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。一、藥物不良反應的定義

1.副作用（sideeffect）

藥物在治療劑量時發生的與治療目的無關的反應。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉化。

產生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點：①是藥物固有的作用；②可以預料，但難以避免；③停藥后很快消退；④較輕微；⑤為可逆性功能變化。2.毒性反應（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機體損害性反應。

急性毒性劑量過大所致慢性毒性長期應用所致特點：反應比副作用大，對人體健康危害大，可預料和避免的。

產生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。3.變態反應（allergicreaction）

指少數有過敏體質的病人對某些藥物產生的病理性免疫反應。產生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機體產生抗體，當再次用藥時，形成抗原抗體復合物，導致機體組織損傷、功能紊亂的反應。特點：①與藥理作用無關；②反應性質、嚴重度差異很大，與劑量和給藥途經無關；③停藥后反應逐漸消失，再用時可能再發；④臨床用藥前常做皮膚過敏試驗，但仍有少數假陽性或假陰性反應。5.停藥反應（aftereffect）

指長期用藥后突然停藥出現的原有疾病加劇，又稱反跳現象（reboundreaction）。4.后遺效應（residualeffect）

指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。長期后遺效應

鏈霉素導致永久性耳聾短期后遺效應

宿醉現象致畸（teratogenesis）妊娠2周后-3個月用藥易發生胎兒畸形致癌（carcinogenesis）致癌因子①環境致癌因子（放射線，病毒，化學物質等）②遺傳致癌因子致突變（mutagenesis）藥物導致DNA突變癌突變物90%8.三致作用（致畸、致癌和致突變）三、ADR的影響因素1.病人因素年齡、性別、種族、個體差異、病理狀況等2.藥物因素選擇性、作用延伸、雜質、劑量、劑型、質量、服藥時間2.B型（劑量無關型）特點：①該反應與正常藥理作用無關；②與藥物劑量無關，不可預知；③發生率低，死亡率高。

藥物變態反應、特異質反應屬此類。如：氯霉素和再生障礙性貧血。與長期用藥相關涉及劑量蓄積如：非那西丁和間質性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性。3.C型（慢性型）4.D型（遲發型）遲發效應（不依賴于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內酰脲綜合癥）（二）基于機制的ADR分類A類(augmented):

擴大增強反應；毒性反應B類(bugs):

促進微生物生長；二重感染C類(chemical):

化學刺激反應；靜脈炎D類(delivery):

給藥反應；干粉吸入嗆咳E類(exit):

撒藥反應；F類(familial):

家族性反應；特異質反應G類(genetotoxicity):

基因毒性反應；三致H類(hypersensitivity):

過敏反應；變態反應U類(unclassified):

未分類反應；機制不明（一）A型不良反應的發病機制1.藥動學原因

(1)藥物的吸收

非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當可引起A型不良反應。

五、ADR的發病機制

例如胍乙啶治療高血壓時的劑量范圍可從10-50mg/d，但吸收率可從3%～27%不等。影響吸收的因素也較多，如藥物的制劑、胃腸內容物、胃腸運動、藥物的相互作用及首過消除等。(3)血漿蛋白結合率

多數藥物吸收入血后與血漿蛋白結合，其結合率多少，對藥效與不良反應有重要的影響。藥物與血漿蛋白結合率減少或機體缺乏白蛋白時，藥物的游離濃度增高，使藥效增強，甚至產生A型不良反應。(4)藥物與組織結合

氯喹對黑色素具有非常大的親和力，可在含黑色素的眼組織中大量分布而引起視網膜變性。

(6)藥物的生物轉化

藥物主要在肝內進行代謝；第一階段是氧化、還原和水解過程（肝藥酶作用）；第二階段是在第一階段基礎上進行的結合反應，主要為葡萄糖醛酸化、乙?；凹谆取?/p>

如長期服用苯巴比妥者，需要用三倍常用量的雙香豆素，才能維持抗凝效果。停用苯巴比妥時，應立即調整雙香豆素劑量，否則可引起自發性出血，嚴重者可致死。

阿司匹林、氯霉素、異煙肼等肝藥酶抑制劑可抑制氧化反應，使某些藥物蓄積而產生A型不良反應。如氯霉素通過抑制肝藥酶而延緩苯妥英鈉的代謝，使苯妥英鈉的血藥濃度增高4～5倍而產生A型不良反應。

乙?；腔前奉悺悷熾?、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型和慢代謝型兩種，主要由遺傳因子控制。黃種人快代謝型較多，白種人慢代謝型較多。

慢代謝型者如長期服用異煙肼，約有23%的病人引起多發性外周神經炎等A型不良反應。異煙肼的肝損害作用，也與乙酰化快慢有關，肝損害的80%以上發生在快代謝型者。2.靶器官的敏感性增強

神經遞質、激素和某些維生素等藥物是通過與受體結合而發揮藥理作用。受體的數目和敏感性有個體差異，而且也可受藥物的影響。

如乙諾酮本身并無抗凝作用，但與華法林合用時，可增加華法林對肝臟受體部位的親和力，使華法林的抗凝作用明顯增強而引起A型不良反應。（二）B型不良反應的發病機制

1.藥物異常性

藥物有效成分的分解產物、藥物的添加劑、穩定劑、增溶劑、賦形劑、防腐劑和藥物中的雜質等，均可引起B型不良反應。

糖、膠和動植物油脂等天然賦形劑是惰性物質，既無藥理活性，也無毒性。但人工合成的化合物作為賦形劑，有些是有毒性的，可產生不良反應，甚至引起病人死亡。

1937年美國磺胺酏劑造成358人中毒、107人死亡事件，就是增溶劑二甘醇的毒性所造成的。

某些著色劑也可引起B型不良反應，如檸檬黃過敏反應、伊文氏藍和剛果紅致過敏性休克。有些藥物在貯存過程中產生的降解產物可引起B型不良反應。四環素在溫暖條件下貯存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏綜合征（急性腎小管酸中毒）。

2.病人異常性

(1)遺傳異常

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏是人類中最普遍的遺傳性缺陷，使用伯氨喹啉可引起溶血性貧血。

還有遺傳性高鐵血紅蛋白癥、氯霉素引起的再生障礙性貧血、惡性高熱、周期性麻痹等，均與遺傳因素有關。

(2)免疫異常

絕大多數藥物過敏反應為B型不良反應。包括Ⅰ型（速發型或過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細胞性或細胞毒性）、Ⅲ型（免疫復合物型）及Ⅳ型（遲發型）。如青霉素G及其降解產物青霉烯酸與蛋白質結合后可成為全抗原，再使用青霉素G可引起過敏反應。

A型B型

反應性質定量定性可預見性可不可發生率高低死亡率低高肝腎功能障礙毒性增加不影響預防調整劑量避免用藥治療調整劑量停止用藥A型與B型藥物不良反應的特點

經過嚴格審批的藥品，在質量檢查合格、用法、用量正常的情況下，還會發生不良反應。為什么？①用藥者存在個體差異不同的種族、民族、性別、年齡的人在遺傳、新陳代謝、體內酶系統的活性方面有不同的特點。即使在同一個人，在肝、腎功能不同的功能及病理狀態對藥物的反應都存在差異。②一種藥物往往有一種以上的藥理作用不是治療目的作用就可能成為毒副作用。③藥物之間有相互作用可使機體對藥物的反應發生變化（用二種以上藥時）。④有的不良反應在審批階段難以發現審批的依據是動物實驗及臨床試驗結果，二者均有局限性。發生率低、潛伏期長的不良反應在審批時不可能發現，而是在應用中逐漸顯現。1.根據用藥后反應出現的時間順序判斷①在用藥后數秒鐘~數分鐘內發生過敏反應。皮疹、灼熱、胸悶、心慌、面色蒼白、喉頭緊塞、血壓下降等。②在用藥后數分鐘~數小時內發生固定性藥疹。多在皮膚粘膜交界處，癢、起皰、紫紅。六、如何判斷ADR③在用藥后半小時~2小時內發生。惡心、嘔吐、腹瀉等。④在用藥后1~2星期發生。多形性紅斑、剝脫性皮炎。⑤停藥后較長時間發生。鏈霉素等所致的耳聾常在停藥6個月后發生，氯素等引起的再生障礙性貧血常在停藥1年以上發生，而非拉西汀所致的腎、膀胱癌常在停藥后數十年發生。2.以具體癥狀的出現判斷

已了解藥物不良反應，或有說明書對照，有專業書籍參閱。3.以再激發現象判斷

再次服一種藥物出現過去出現過的反應。

藥物不良反應有些是很難避免的，有些是可以避免的，用藥時注意下述幾點可預防或減少不良反應:

首先應了解患者的過敏史或藥物不良反應史，這對有過敏傾向和特異質的患者十分重要;七、如何預防ADR老年人病多，用藥品種也較多，醫師應提醒患者可能出現的不良反應。嬰幼兒，尤其新生兒，對藥物的反應不同于成人，其劑量應按體重或體表面積計算，用藥期間應加強觀察。孕婦用藥應特別慎重，尤其是妊娠頭三個月應避免用任何藥物，若用藥不當有可能致畸。哺乳婦女用藥應慎重選擇，一些藥物可經乳汁進入嬰兒體內而引起不良反應，。肝病和腎病患者，除選用對肝腎功能無不良影響的藥物外，還應適當減少劑量。避免不必要的聯合用藥，應了解患者自用藥品的情況，以免發生藥物不良相互作用。應用新藥時，必須掌握有關資料，慎重用藥，嚴密觀察。應用對器官功能有損害的藥物時，須按規定檢查器官功能，如應用利福平、異煙肼時檢查肝功能，應用氨基糖苷類抗生素時檢查聽力、腎功能，應用氯霉素時檢查血象。注意發現藥物不良反應的早期癥狀，以便及時停藥和處理，防止進一步發展。注意藥物的遲發反應，這種反應常發生于用藥數月或數年后，如藥物的致癌、致畸作用。防止和減少藥物的不良反應可注意以下6點：用藥前應仔細閱讀說明書，并注意發現不良反應的早期癥狀，以便及時處理。用藥品種要合理，避免不必要的聯合用藥。按劑量服藥，不可隨便增減劑量。有些新藥的不良反應仍不是很確定，在可選擇的情況下，應盡量使用療效確切的老藥。在家用藥時間不宜過長，最好定期請醫師或藥師指導。醫生開藥時，有肝、腎功能不全、糖尿病、藥物過敏史或過敏體質的患者應預先聲明。如果用藥期間出現異樣反應，最好及時停藥，告知醫生。八、ADR監測（一）開展ADR監測工作的歷史背景

20世紀50年代開始，世界新藥研制出現高潮，一些工業先進國家生產的藥品高達數萬種，合并用藥和長程療法不斷增加，藥品不良反應的發生率和嚴重性日益突出。

1961年“反應?！笔录?，轟動了世界，受到社會輿論的譴責，引起了醫藥界的廣泛重視。

1962年世界衛生大會建議各國建立藥品不良反應監測系統。

WHO于1968年制定了國際藥品監測合作計劃并設立了監測合作中心。自60年代中期，不少國家制定并頒布了藥品不良反應監測報告制度，成立了相應的機構。上世紀國外發生的重大藥害事件年代

地區

藥物

用途毒性表現

受害人數1890～1950歐美亞甘汞通便、驅蟲、刷牙粉汞中毒死亡兒童＞585人1900～1949歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質沉著癥＞100人1930～1960各國醋酸鉈頭癬(脫發用)鉈中毒半數用藥者死亡(＞1萬人)1922～1970各國氨基比林退熱、止痛粒細胞缺乏死亡＞2082人1940—各國硫代硫酸金鈉治類風濕病、哮喘肝、腎、骨髓損約1／3用藥者年代地區藥物用途毒性表現受害人數1935—1937歐美二硝基酚減肥白內障近萬人失明，死亡9人1937美國磺胺(含二甘醇)抗菌消炎二甘醇致肝、腎358人中毒，107人死1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病＞2000人，死亡500人1954法國二磺二乙基錫治療疥、粉刺神經毒性、腦中毒270人，死亡110人1956美國三苯乙醇治高血脂癥白內障、陽萎、＞l000人，占1％1956—1961歐洲、南美反應停治妊娠反應海豹樣畸胎＞l萬人，死亡5千人年代地區藥物用途毒性表現受害人數1967歐洲氨苯惡唑啉減肥肺動脈高壓70%用藥者1960英美澳異丙腎氣霧劑止喘嚴重心率失常、死亡3500人1963—1972日本氯碘喹啉治腸炎脊髓變性、失明中毒＞7856人，死5％1933—1972美國己烯雌酚保胎(先兆流產)陰道腺癌(女)＞300人1968—1979美國心得寧抗心律失常角膜、心包、腹＞2257人累計16種死亡2.2萬人發生在我國的藥害情況：

在我國的180萬聾啞兒童中有60%，約100萬人是由于用藥導致的。并且還在以每年2～4萬人的速度遞增。

老藥鏈霉素等用量有所減少，但有些新藥也會引起耳聾。

現在結核病有卷土重來的勢頭，我國已有3.3億人受結核菌的感染，有600多萬人患有不同器官的結核病，氨基甙類抗生素仍是常用的抗結核藥物。根據WHO和其它國家調查的結果測算，我國每年有5000多萬病人住院，其中至少250萬人與ADR有關，50萬人屬于嚴重反應，這部分人中每年可引起19萬多人死亡。

我國已有300多名銀屑病患者服用乙雙嗎琳后發生急性白血病、肝癌、胃癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤等，其中半數以上報告時已經死亡；此外，許多人服用鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、酮康唑、壯骨關節丸、感冒通等藥物后發生了后天性耳聾、間質性腦炎、中毒性肝炎、血尿等病癥；服用咪唑類驅蟲藥引發遲發性腦炎。齊二藥生產的含致命二甘醇注射液

（二）ADR監測的必要性

1.藥品上市前研究的局限性（1）病例少：Ⅰ期臨床試驗20~30例，Ⅱ期臨床試驗100例，Ⅲ期臨床試驗300例以上；（2）研究時間短：觀察期相應較短；（3）實驗對象年齡范圍窄：上市前藥品不具備在特殊患者人群（如老年、兒童患者）中使用的經驗；（4）用藥條件控制嚴格：有特殊情況的排除。（5）目的單純：觀察指標只限于試驗所規定的內容，未列入試驗內容的一般不予評價。所以，新藥的有效率、長期效應、不良反應、新的適應癥，以及在臨床實踐中存在的可影響藥效的多種因素，在藥品上市前均缺少研究。

有的時候，用藥的風險需要較長的周期、付出巨大的代價才可能發現。有些罕見、遲發、或者發生于特殊人群的不良反應，只有在藥品大面積長期使用后才能被發現(如發現四環素影響骨骼生長用了約10年的時間、認識非那西丁造成腎損害花費長達70多年）。總之，藥品上市并不意味著對其安全性和有效性評價的結束，反而表明將在社會范圍內對其進行更深入的研究和藥物不良反應監測。ADR的發現與管理時間藥品不良反應受害人數上市年份警覺年份證實年份管制年份非那西丁腎損害、溶血2000余人，死亡500余人1887195319591974異丙基腎上腺素氣霧劑嚴重心律失常、心衰死亡約3500人1961196519681968心得寧皮炎至少2257人1970197219741975角膜結膜炎1970197419751975硬化性腹膜炎1970197419751975已烯雌酚少女陰道腺癌300余人1948197019711971美國住院病人中有嚴重ADR的占6.7%，致死ADR占0.32%，高居美國人口死亡的第4，僅次于心臟病、癌癥、中風。我國每年至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴重的ADR，每年約死亡19萬人，比傳染病致死的人數還要高出許多倍。2.ADR的危害性全球有1/7的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用藥，在患者中約1/3的人是死于不合理用藥。UMC(瑞典烏普薩拉不良反應監測中心)每季度收到約2000個藥品的不良反應報告。

我國現有180萬聾啞兒童，60％以上因不合理用藥造成；1000萬聾啞人中，60％－80％與藥物不良反應有關。3.醫療費用增加美國：住院患者嚴重ADR6.7%，死亡0.32%；僅次于心臟疾患、癌癥與中風，排第4位。由藥源性病癥帶來的損失高達$760億；英國：每年用于救治ADR受害者的費用可達26億英磅，約合$39億。中國：年20~25萬人死亡；增加醫療費￥40億。

國家藥監局解釋經國家審批的藥品需進行不良反應監測原因：①各國的新藥審批主要依據動物實驗和部分病人臨床試驗結果，但動物與人在生理、病理上有許多不同；②臨床試驗存在觀察時間短、參加人數少等局限性。③許多發生率低、需要較長時間才能發現的藥品不良反應，在審批時難以充分了解。所以許多經過嚴格審批的藥品，在正常用法用量情況下還會引起藥品不良反應，包括一些嚴重的藥品不良反應。（1）防止嚴重藥害事件的發生、蔓延和重演；（2）為上市后藥品的評價、監管提供信息；（3）促進臨床合理用藥；（4）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據；（5）促進新藥的研制開發；（6）促進臨床藥學和藥物流行病學研究。（三）ADR監測工作的目的（四）ADR監測工作的意義

1.是加強藥品管理、提高藥品質量、促進醫療水平的一個重要手段；

2.是確保人民安全用藥、保護人民健康的一項重要措施；