過濾器風險評估與管理３Ｍ生物制藥資深工程師宋明宇哲成生命科學生物制藥部資深工程師王朝志１３６６２４４８０５４，歡迎來電咨詢交流。1醫學課件ppt過濾器風險評估與管理３Ｍ生物制藥資深工程師宋明宇內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證2過濾設備的滅菌2醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理2過濾設備的滅菌2醫2010版GMP藥品生產質量管理規范附錄-1

無菌藥品附錄-2

原料藥3附錄-3

生物制品附錄-4

血液制品附錄-5

中藥制劑3醫學課件ppt2010版GMP藥品生產質量管理規范附錄-1無菌藥品附錄-過濾的操作環境要求最終滅菌產品D級：產品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統的稀配）非最終滅菌產品C級：灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制產品的過濾44醫學課件ppt過濾的操作環境要求最終滅菌產品D級：產品配制和過濾（指濃配或過濾的要求-1第八章

第四十三條進入無菌生產區的生產用氣體（不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾。用于無菌生產的公用介質（如壓縮空氣、空氣）的除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性應定期檢查第十一章

滅菌

第六十二條5所有滅菌工藝都應經過驗證。應盡可能采用熱力滅菌法第十一章

滅菌

第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，都必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果第十一章

滅菌

第六十四條應對滅菌工藝的有效性定期進行再驗證（每年至少一次）5醫學課件ppt過濾的要求-1第八章第四十三條進入無菌生產區的生產用氣體（附錄一：第十三章

非最終滅菌產品的過濾不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。不能最終包裝容器中滅菌，可用0.22um（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。與其他滅菌方法對比，除菌過濾的風險最大，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應盡可能接近灌裝點。6過濾器應盡可能不脫落纖維。過濾器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量造成不利影響。除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。（起泡點/擴散流/壓力保持）過濾工藝應經過驗證，驗證中應確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。同一規格和型號的過濾器，應經過驗證確定其使用時限。6醫學課件ppt附錄一：第十三章非最終滅菌產品的過濾不得以除菌過濾工藝替代內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證7過濾設備的滅菌7醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理7過濾設備的滅菌7醫熱穩定性好的產品殺菌工藝的選擇過度殺滅法殘存概率法

Fo>12SAL<10-6

以殺滅微生物作為實現無菌的手段

熱穩定性一般產品

Fo>8SAL<10-6

工藝過程將防止產品被耐熱菌污染放在首

位,而不是僅依賴最終滅菌去消除污染8流通蒸汽法除菌過濾法不計算Fo

0.1%

LRV>7

0.1%熱不穩定產品以無菌生產工藝（除菌過濾）為基礎，加熱是除菌過濾的補充手段不能加熱的產品LRV=log

reduction

value細菌對數下降值8醫學課件ppt熱穩定性好的產品殺菌工藝的選擇過度殺滅法 Fo>128流通蒸溶劑型滅菌方法99醫學課件ppt溶劑型滅菌方法99醫學課件ppt非溶劑、半固體或干粉滅菌方法1010醫學課件ppt非溶劑、半固體或干粉滅菌方法1010醫學課件ppt過濾器的使用位置1111醫學課件ppt過濾器的使用位置1111醫學課件ppt濾芯結構圖1212醫學課件ppt濾芯結構圖1212醫學課件ppt過濾階段的分類澄清過濾深層過濾器公稱精度（0.2-10um）材質：聚丙烯/木制纖維素/玻纖預過濾折疊膜濾芯13公稱精度&絕對精度（0.45-1um）材質：聚丙烯/尼龍/聚醚砜除菌過濾折疊濾芯絕對精度（通過ASTM838-05，0.2um）材質：尼龍/聚醚砜/醋酸纖維素/PVDF/PTFE13醫學課件ppt過濾階段的分類澄清過濾深層過濾器公稱精度（0.2-10um）混合罐

除菌過濾藥粉/注射水14澄清過濾

無菌空氣

緩沖罐預過濾

除菌過濾14醫學課件ppt混合罐 除菌過濾14澄清過濾 無菌空氣14醫學課件ppt如何選擇除菌濾芯1.

化學相容性（濾芯材質）2.

細菌截留率3.

流速4.

熱穩定性親水濾膜

5.

化學穩定性

疏水濾膜1515醫學課件ppt如何選擇除菌濾芯4.熱穩定性親水濾膜 5.化學穩定性人員的培訓是否對過濾器的使用者進行了過濾器滅菌是否對過濾器的使用者進行了完整性測試的培訓？有相關的培訓記錄嗎？這些培訓足夠嗎？1616醫學課件ppt人員的培訓是否對過濾器的使用者進行了過濾器滅菌是否對過濾器的過濾設備的管理過濾器入庫時是否經過檢查？過濾器的儲存是否有合理？過濾器是否有質量證書？過濾器使用的期限是否符合要求？1717醫學課件ppt過濾設備的管理過濾器入庫時是否經過檢查？過濾器使用的期限是否文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？指定的規程是最新的和正確的嗎？這些規程是否被遵照執行？相關人員是否容易獲取這些規程和報告？1818醫學課件ppt文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？相關人員是否容易獲使用的管理濾芯使用的關鍵參數是否被監測？(壓差/溫度/時間)關鍵設備是否被計量和校驗？(壓力表/完整性測試儀)完整性測試是否被正確的執行？過濾器是否經過驗證？1919醫學課件ppt使用的管理濾芯使用的關鍵參數是否被監測？(壓差/溫度/時間)內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證20過濾設備的滅菌20醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理20過濾設備的滅菌2除菌級濾芯定義FDA參考ASTM

F838-83（現為ASTM

F838-05

）Defined

by

ASTM

F838-83(1983)

給出定義

A

filter

which,

when

challenged

with

the

bacteriumBrevundimonas

diminuta,

at

a

minimum

concentrationof

107

cfu/cm2

of

filter

surface

area,

will

produce

asterile

effluent.21關于除菌級濾芯的定義：

用107cfu/cm2的缺陷性假單胞菌（

ATCC

19146

）進行挑戰濾芯，下游濾過液要求無菌。21醫學課件ppt除菌級濾芯定義FDA參考ASTMF838-83（現為AST濾芯性能測試破壞性試驗

細菌挑戰試驗

顆粒挑戰試驗非破壞性試驗22完整性測試22醫學課件ppt濾芯性能測試破壞性試驗 細菌挑戰試驗22完整性測試22醫學課什么是完整性測試?通過非破壞性方法，使用相應的測試儀器，按照濾芯驗證試驗數據，測試濾芯性能。23完整性檢測試驗的目的是確定濾芯是否完好，不是測量孔徑。23醫學課件ppt什么是完整性測試?通過非破壞性方法，使用相應的測試儀器，23微生物挑戰試驗完整性測試數據細菌挑戰驗證數據2424醫學課件ppt微生物挑戰試驗完整性測試數據細菌挑戰驗證數據2424醫學課件完整性檢測時間FDA對無菌過濾工藝指南正常情況下，濾器應在過濾前，即組裝好后，且滅菌后執行完整性檢測25非常重要的是：過濾后對濾器進行完整性測試，從而查看濾器是否泄漏和膜的破損情況。PDA技術報告26號一般認為過濾前后的常規性完整性檢測是現GMP的要求EU

GMP對于已滅菌的濾器的完整性檢測應該在使用前和使用后立即執行，例如起泡點、擴散流和保壓試驗25醫學課件ppt完整性檢測時間FDA對無菌過濾工藝指南正常情況下，濾器應在過完整性檢測方法擴散流起泡點保壓（壓力衰減）水滲透

BULK

FLOW起泡點區域

擴散流

壓力2626醫學課件ppt完整性檢測方法擴散流 BULKFLOW 擴散流26醫學課件完整性測試過程起泡點/擴散流/保壓法：1.

安裝濾芯272.

潤濕濾芯（或沖洗干凈濾芯）3.

上下游放空潤濕用液體4.

關閉進口閥門，敞開出口閥門5.

接好完整性測試儀6.

打開氣體調壓閥7.

選擇測試程序，開始測試27醫學課件ppt完整性測試過程起泡點/擴散流/保壓法：272.潤濕濾芯測量單位時間內流出的氣體體積擴散流－原理

空氣28或氮氣

P上游

P下游28醫學課件ppt測量單位時間內擴散流－原理28或氮氣28醫學課件ppt起泡點29當壓力接近起泡點時，水會被氣體先從最大的孔中排出。29醫學課件ppt起泡點29當壓力接近起泡點時，水會被氣體先從最大的孔中排出。起泡點－手動法3030醫學課件ppt起泡點－手動法3030醫學課件pptP上游上游壓力需要精確檢測。保壓/壓力衰減

空氣

或氮氣

隨著氣體擴散，不斷通過濾芯，

上游壓力將會逐漸下降。

適用于濾筒中安裝多支濾芯的場合

P下游

敞開3131醫學課件pptP上游上游壓力需要精確檢測。保壓/壓力衰減 隨著氣體擴散接觸角32親水膜疏水膜32醫學課件ppt接觸角32親水膜疏水膜32醫學課件ppt水水滲透－儀器法

排空閥空氣體積上游壓力需要準確檢測。隨著水不斷從孔隙中透過，空氣體積將會不斷增加，壓力不斷下降。需要檢測細微的壓力變化。經

過修正后，壓力降折算成水的

流量

(ml/min)。

非無菌側進行3333醫學課件ppt水水滲透－儀器法空氣體積上游壓力需要準確檢測。隨著 過修正后完整性測試失敗分析流程樹3434醫學課件ppt完整性測試失敗分析流程樹3434醫學課件ppt完整性測試失敗的原因...物理降解化學侵蝕35沒有完全潤濕沒有沖洗干凈濾筒問題安裝問題測試溫度測試用氣體35醫學課件ppt完整性測試失敗的原因...物理降解35沒有完全潤濕35醫學課內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證36過濾設備的滅菌36醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理36過濾設備的滅菌3為什么要在產品中驗證？產品對過濾器的影響化學相容性試驗

Compatibility

testing產品潤濕后的完整性試驗Product-wet

integrity

test過濾器對產品的影響37溶出物試驗

Extractables

testing吸附試驗

Adsorption

testing產品對過濾器細菌截留率的影響細菌存活試驗

Bacterial

viability

testing細菌截留試驗

Bacterial

challenge

testing37醫學課件ppt為什么要在產品中驗證？產品對過濾器的影響化學相容性試驗Co標準驗證指南（Regulation

Guide）3838醫學課件ppt標準驗證指南（RegulationGuide）3838醫學標準驗證指南內容（Validation

Guide）內毒素水平熱穩定性總有機碳顆粒釋放纖維釋放電導毒理性（USP

Class

VI）流量壓差曲線

化學相容性

溶出物

細菌截留能力

完整性測試參數和判斷標準在標準的測試條件下，使用標準溶液進行試驗

濾芯結構

在實際生產條件下，客戶產品中，結果如何？3939醫學課件ppt標準驗證指南內容（ValidationGuide）內毒素水過濾器在客戶產品中的驗證指南

FDAGuidance

for

Industry

–

Sterile

Drug

Products

Produced

by

Aseptic

Processing

–Current

Good

manufacturing

Practice

September,

2004

U.S.

Food

and

Drug

AdministrationEMEA

Committee

for

proprietary

Medicinal

Products(CPMP)

Note

for

Guidance

on

manufacture

of

theFinished

Dosage

Form

(CPMP/QWP/486/95)

April,

199640Medicines

and

Healthcare

productsRegulatory

AgencyPDA

Technical

Report

#

26Sterilizing

Filtration

of

Liquids40醫學課件ppt過濾器在客戶產品中的驗證指南 FDAGuidancefor過濾器驗證試驗項目411.2.3.4.5.6.化學相容性試驗溶出物試驗存活能力試驗細菌挑戰性試驗吸附試驗產品中的完整性測試參數41醫學課件ppt過濾器驗證試驗項目411.化學相容性試驗41醫學課件ppt化學相容性?

必須采用完整的濾芯，考察所有部件對客戶產品的化

學相容性（濾芯尺寸可以縮小，但不能選擇濾膜）?

必須保持和生產相同的條件?

完整性測試是一種有效的判斷方法4242醫學課件ppt化學相容性?必須采用完整的濾芯，考察所有部件對客戶產品溶出物?

必須采用完整的濾芯，考察所有部件對客戶產品的溶出物?

可以通過非揮發殘留量、紅外、GC-MS、TOC等方法判斷，但是這些方法之間沒有優先級?

可以使用替代溶液4343醫學課件ppt溶出物?必須采用完整的濾芯，考察所有部件對客戶產品的溶存活能力?

評估客戶產品對挑戰試驗用細菌的生長的影響按照實際生產條件，將缺陷性假單胞菌（ATCC19146）直接接種到客戶產品中，時間達到或超過最長生產時間取樣/培養，判斷菌落數是否有1個log的下降44?

確定細菌挑戰試驗方案44醫學課件ppt存活能力?評估客戶產品對挑戰試驗用細菌的生長的影響按細菌挑戰試驗?

參照ASTM

838-05進行細菌挑戰試驗（ATCC19146）?

細菌挑戰濃度

>

107

/cm2（過濾介質）?

選擇與生產相同的條件?

可以采用濾膜在驗證實驗室進行45?

選擇3個不同批號濾膜，其中1個批號的起泡點值接近臨界值45醫學課件ppt細菌挑戰試驗?參照ASTM838-05進行細菌挑戰細菌挑戰驗證流程4646醫學課件ppt細菌挑戰驗證流程4646醫學課件ppt細菌挑戰試驗示意圖4747醫學課件ppt細菌挑戰試驗示意圖4747醫學課件ppt吸附試驗?

判斷濾芯對產品有效成分的吸附情況?

確定濾芯使用時的操作方法?

推薦使用完整的濾芯4848醫學課件ppt吸附試驗?判斷濾芯對產品有效成分的吸附情況4848醫產品中完整性測試參數?

用客戶產品進行潤濕?

采用濾膜進行試驗?

選擇3個不同批號濾膜，其中1個批號的起泡點值接近臨界值4949醫學課件ppt產品中完整性測試參數?用客戶產品進行潤濕?選生產條件50

Higher

Risk

高風險

Higher

levels,Diminutive

organisms

負荷水平高，體積小

Higher

高

Higher

高

Growth

promoting

促進微生物生長

High

temperature

高溫

Long

長

Factor因素

Bioburden

生物負荷Differential

pressure

壓差

Flow

rate

流速

Product

產品

Temperatures

溫度

Time

過濾時間

Lower

Risk

低風險

Lower

levels,

Large

organisms

負荷水平低，體積大

Lower

低

Lower

低Bactericidal

or

preserved

滅菌或抑制

Low

temperature

低溫

Short

短50醫學課件ppt生產條件50 HigherRisk高風險 Facto內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證51過濾設備的滅菌51醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理51過濾設備的滅菌5過濾器滅菌方法??In-Line

Steam

Sterilisation

of

Filter

Housings在線滅菌－－標準濾芯Steam

Autoclaving

of

Capsules

and

Filter

Housings

滅菌柜滅菌－－囊式濾芯和標準濾芯5252醫學課件ppt過濾器滅菌方法?In-LineSteamSterilis在線滅菌（SIP）設備布置圖5353醫學課件ppt在線滅菌（SIP）設備布置圖5353醫學課件pptSIP操作流程1.2.3.4.5.6.7.8.9.關閉所有閥門打開閥門C打開排空閥H、J和排空閥G控制排空閥H，使P4=P2+300mbar逐漸打開閥門B，部分關閉閥門J逐漸關閉排空閥G，部分打開排空閥D，保持P1-P2<300mbar持續30分鐘，保持P1-P2<300mbar保持P3=P4+200mbar，并關閉閥門D、G、J（H）關閉閥門B，并立即打開閥門F

10.

通過氣體吹掃冷卻濾芯，部分打開閥門J、G

11.

保持P2=0

12.

關閉閥門E、J、G、F，備用5454醫學課件pptSIP操作流程1.關閉所有閥門 10.通過氣體吹掃冷55謝謝！55醫學課件ppt55謝謝！55醫學課件ppt過濾器風險評估與管理３Ｍ生物制藥資深工程師宋明宇哲成生命科學生物制藥部資深工程師王朝志１３６６２４４８０５４，歡迎來電咨詢交流。56醫學課件ppt過濾器風險評估與管理３Ｍ生物制藥資深工程師宋明宇內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證2過濾設備的滅菌57醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理2過濾設備的滅菌2醫2010版GMP藥品生產質量管理規范附錄-1

無菌藥品附錄-2

原料藥3附錄-3

生物制品附錄-4

血液制品附錄-5

中藥制劑58醫學課件ppt2010版GMP藥品生產質量管理規范附錄-1無菌藥品附錄-過濾的操作環境要求最終滅菌產品D級：產品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統的稀配）非最終滅菌產品C級：灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制產品的過濾459醫學課件ppt過濾的操作環境要求最終滅菌產品D級：產品配制和過濾（指濃配或過濾的要求-1第八章

第四十三條進入無菌生產區的生產用氣體（不包括可燃性氣體）均應經過除菌過濾。用于無菌生產的公用介質（如壓縮空氣、空氣）的除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性應定期檢查第十一章

滅菌

第六十二條5所有滅菌工藝都應經過驗證。應盡可能采用熱力滅菌法第十一章

滅菌

第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，都必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果第十一章

滅菌

第六十四條應對滅菌工藝的有效性定期進行再驗證（每年至少一次）60醫學課件ppt過濾的要求-1第八章第四十三條進入無菌生產區的生產用氣體（附錄一：第十三章

非最終滅菌產品的過濾不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。不能最終包裝容器中滅菌，可用0.22um（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。與其他滅菌方法對比，除菌過濾的風險最大，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應盡可能接近灌裝點。6過濾器應盡可能不脫落纖維。過濾器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量造成不利影響。除菌過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。（起泡點/擴散流/壓力保持）過濾工藝應經過驗證，驗證中應確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。同一規格和型號的過濾器，應經過驗證確定其使用時限。61醫學課件ppt附錄一：第十三章非最終滅菌產品的過濾不得以除菌過濾工藝替代內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證7過濾設備的滅菌62醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理7過濾設備的滅菌7醫熱穩定性好的產品殺菌工藝的選擇過度殺滅法殘存概率法

Fo>12SAL<10-6

以殺滅微生物作為實現無菌的手段

熱穩定性一般產品

Fo>8SAL<10-6

工藝過程將防止產品被耐熱菌污染放在首

位,而不是僅依賴最終滅菌去消除污染8流通蒸汽法除菌過濾法不計算Fo

0.1%

LRV>7

0.1%熱不穩定產品以無菌生產工藝（除菌過濾）為基礎，加熱是除菌過濾的補充手段不能加熱的產品LRV=log

reduction

value細菌對數下降值63醫學課件ppt熱穩定性好的產品殺菌工藝的選擇過度殺滅法 Fo>128流通蒸溶劑型滅菌方法964醫學課件ppt溶劑型滅菌方法99醫學課件ppt非溶劑、半固體或干粉滅菌方法1065醫學課件ppt非溶劑、半固體或干粉滅菌方法1010醫學課件ppt過濾器的使用位置1166醫學課件ppt過濾器的使用位置1111醫學課件ppt濾芯結構圖1267醫學課件ppt濾芯結構圖1212醫學課件ppt過濾階段的分類澄清過濾深層過濾器公稱精度（0.2-10um）材質：聚丙烯/木制纖維素/玻纖預過濾折疊膜濾芯13公稱精度&絕對精度（0.45-1um）材質：聚丙烯/尼龍/聚醚砜除菌過濾折疊濾芯絕對精度（通過ASTM838-05，0.2um）材質：尼龍/聚醚砜/醋酸纖維素/PVDF/PTFE68醫學課件ppt過濾階段的分類澄清過濾深層過濾器公稱精度（0.2-10um）混合罐

除菌過濾藥粉/注射水14澄清過濾

無菌空氣

緩沖罐預過濾

除菌過濾69醫學課件ppt混合罐 除菌過濾14澄清過濾 無菌空氣14醫學課件ppt如何選擇除菌濾芯1.

化學相容性（濾芯材質）2.

細菌截留率3.

流速4.

熱穩定性親水濾膜

5.

化學穩定性

疏水濾膜1570醫學課件ppt如何選擇除菌濾芯4.熱穩定性親水濾膜 5.化學穩定性人員的培訓是否對過濾器的使用者進行了過濾器滅菌是否對過濾器的使用者進行了完整性測試的培訓？有相關的培訓記錄嗎？這些培訓足夠嗎？1671醫學課件ppt人員的培訓是否對過濾器的使用者進行了過濾器滅菌是否對過濾器的過濾設備的管理過濾器入庫時是否經過檢查？過濾器的儲存是否有合理？過濾器是否有質量證書？過濾器使用的期限是否符合要求？1772醫學課件ppt過濾設備的管理過濾器入庫時是否經過檢查？過濾器使用的期限是否文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？指定的規程是最新的和正確的嗎？這些規程是否被遵照執行？相關人員是否容易獲取這些規程和報告？1873醫學課件ppt文件的管理制定的流程是否符合GMP的要求？相關人員是否容易獲使用的管理濾芯使用的關鍵參數是否被監測？(壓差/溫度/時間)關鍵設備是否被計量和校驗？(壓力表/完整性測試儀)完整性測試是否被正確的執行？過濾器是否經過驗證？1974醫學課件ppt使用的管理濾芯使用的關鍵參數是否被監測？(壓差/溫度/時間)內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證20過濾設備的滅菌75醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理20過濾設備的滅菌2除菌級濾芯定義FDA參考ASTM

F838-83（現為ASTM

F838-05

）Defined

by

ASTM

F838-83(1983)

給出定義

A

filter

which,

when

challenged

with

the

bacteriumBrevundimonas

diminuta,

at

a

minimum

concentrationof

107

cfu/cm2

of

filter

surface

area,

will

produce

asterile

effluent.21關于除菌級濾芯的定義：

用107cfu/cm2的缺陷性假單胞菌（

ATCC

19146

）進行挑戰濾芯，下游濾過液要求無菌。76醫學課件ppt除菌級濾芯定義FDA參考ASTMF838-83（現為AST濾芯性能測試破壞性試驗

細菌挑戰試驗

顆粒挑戰試驗非破壞性試驗22完整性測試77醫學課件ppt濾芯性能測試破壞性試驗 細菌挑戰試驗22完整性測試22醫學課什么是完整性測試?通過非破壞性方法，使用相應的測試儀器，按照濾芯驗證試驗數據，測試濾芯性能。23完整性檢測試驗的目的是確定濾芯是否完好，不是測量孔徑。78醫學課件ppt什么是完整性測試?通過非破壞性方法，使用相應的測試儀器，23微生物挑戰試驗完整性測試數據細菌挑戰驗證數據2479醫學課件ppt微生物挑戰試驗完整性測試數據細菌挑戰驗證數據2424醫學課件完整性檢測時間FDA對無菌過濾工藝指南正常情況下，濾器應在過濾前，即組裝好后，且滅菌后執行完整性檢測25非常重要的是：過濾后對濾器進行完整性測試，從而查看濾器是否泄漏和膜的破損情況。PDA技術報告26號一般認為過濾前后的常規性完整性檢測是現GMP的要求EU

GMP對于已滅菌的濾器的完整性檢測應該在使用前和使用后立即執行，例如起泡點、擴散流和保壓試驗80醫學課件ppt完整性檢測時間FDA對無菌過濾工藝指南正常情況下，濾器應在過完整性檢測方法擴散流起泡點保壓（壓力衰減）水滲透

BULK

FLOW起泡點區域

擴散流

壓力2681醫學課件ppt完整性檢測方法擴散流 BULKFLOW 擴散流26醫學課件完整性測試過程起泡點/擴散流/保壓法：1.

安裝濾芯272.

潤濕濾芯（或沖洗干凈濾芯）3.

上下游放空潤濕用液體4.

關閉進口閥門，敞開出口閥門5.

接好完整性測試儀6.

打開氣體調壓閥7.

選擇測試程序，開始測試82醫學課件ppt完整性測試過程起泡點/擴散流/保壓法：272.潤濕濾芯測量單位時間內流出的氣體體積擴散流－原理

空氣28或氮氣

P上游

P下游83醫學課件ppt測量單位時間內擴散流－原理28或氮氣28醫學課件ppt起泡點29當壓力接近起泡點時，水會被氣體先從最大的孔中排出。84醫學課件ppt起泡點29當壓力接近起泡點時，水會被氣體先從最大的孔中排出。起泡點－手動法3085醫學課件ppt起泡點－手動法3030醫學課件pptP上游上游壓力需要精確檢測。保壓/壓力衰減

空氣

或氮氣

隨著氣體擴散，不斷通過濾芯，

上游壓力將會逐漸下降。

適用于濾筒中安裝多支濾芯的場合

P下游

敞開3186醫學課件pptP上游上游壓力需要精確檢測。保壓/壓力衰減 隨著氣體擴散接觸角32親水膜疏水膜87醫學課件ppt接觸角32親水膜疏水膜32醫學課件ppt水水滲透－儀器法

排空閥空氣體積上游壓力需要準確檢測。隨著水不斷從孔隙中透過，空氣體積將會不斷增加，壓力不斷下降。需要檢測細微的壓力變化。經

過修正后，壓力降折算成水的

流量

(ml/min)。

非無菌側進行3388醫學課件ppt水水滲透－儀器法空氣體積上游壓力需要準確檢測。隨著 過修正后完整性測試失敗分析流程樹3489醫學課件ppt完整性測試失敗分析流程樹3434醫學課件ppt完整性測試失敗的原因...物理降解化學侵蝕35沒有完全潤濕沒有沖洗干凈濾筒問題安裝問題測試溫度測試用氣體90醫學課件ppt完整性測試失敗的原因...物理降解35沒有完全潤濕35醫學課內容安排2010版GMP過濾器的風險管理完整性測試過濾器驗證36過濾設備的滅菌91醫學課件ppt內容安排2010版GMP過濾器的風險管理36過濾設備的滅菌3為什么要在產品中驗證？產品對過濾器的影響化學相容性試驗

Compatibility

testing產品潤濕后的完整性試驗Product-wet

integrity

test過濾器對產品的影響37溶出物試驗

Extractables

testing吸附試驗

Adsorption

testing產品對過濾器細菌截留率的影響細菌存活試驗

Bacterial

viability

testing細菌截留試驗

Bacterial

challenge

testing92醫學課件ppt為什么要在產品中驗證？產品對過濾器的影響化學相容性試驗Co標準驗證指南（Regulation

Guide）3893醫學課件ppt標準驗證指南（RegulationGuide）3838醫學標準驗證指南內容（Validation

Guide）內毒素水平熱穩定性總有機碳顆粒釋放纖維釋放電導毒理性（USP

Class

VI）流量壓差曲線

化學相容性

溶出物

細菌截留能力

完整性測試參數和判斷標準在標準的測試條件下，使用標準溶液進行試驗

濾芯結構

在實際生產條件下，客戶產品中，結果如何？3994醫學課件ppt標準驗證指南內容（ValidationGuide）內毒素水過濾器在客戶產品中的驗證指南

FDAGuidance

for

Industry

–

Sterile

Drug

Products

Produced

by

Aseptic

Processing

–Current

Good

manufacturing

Practice

September,

2004

U.S.

Food

and

Drug

AdministrationEMEA

Committee

for

proprietary

Medicinal

Products(CPMP)

Note

for

Guidance

on

manufacture

of

theFinished

Dosage

Form

(CPMP/QWP/486/95)

April,

199640Medicines

and

Healthcare

productsRegulatory

AgencyPDA

Technical

Report

#

26Sterilizing

Filtration

of

Liquids95醫學課件ppt過濾器在客戶產品中的驗證指南 FDAGuidancefor過濾器驗證試驗項目411.2.3.4.5.6.化學相容性試驗溶出物試驗存活能力試驗細菌挑戰性試驗吸附試驗產品中的完整性測試參數96醫學課件ppt過濾器驗證試驗項目411.化學相容性試驗41醫學課件ppt化學相容性?

必須采用完整的濾芯，考察所有部件對客戶產品的化

學相容性（濾芯尺寸可以縮小，但不能選擇濾膜）?

必須保持和生產相同的條件?

完整性測試是一種有效的判斷方法4297醫學課件ppt化學相容性?必須采用完整的濾芯，考察所有部件對客戶產品溶出物?

必須采用完整的濾芯，考察所有部件對客戶產品的溶出物?

可以通過非揮發殘留量、紅外、GC-MS、TOC等方法判斷，但是這些方法之間沒有優先級?

可以使用替代溶液4398醫學課件ppt溶出物?必須采用完整的濾芯，考察所有部件對客戶產品的溶存活能力?

評估客戶產品對挑戰試驗用細菌的生長的影響按照實際生產條件，將缺陷性假單胞菌（ATCC19146）直接接種到客戶產品中，時間達到或超過最長生產時間取樣/培養，判斷菌落數是否有1個log的下降44?

確定細菌挑戰試驗方案99醫學課件ppt存活能力?評估客戶產品對挑戰試驗用細菌的生長的影響按細菌挑戰試驗?

參照ASTM

838-05進行細菌挑戰試驗（ATCC19146）?

細菌挑戰濃度

>

107

/cm2（過濾介質）?

選擇與生產相同的條件?

可以采用濾膜在驗證實驗室進行45?

選擇3個不同批號濾膜，其中1個批號的起泡點值接近臨界值100醫學課件ppt細菌挑戰試驗?參照ASTM838-05進行細菌挑戰細菌挑戰驗證流程46101醫學課件ppt細菌挑戰驗證流程4646醫學課件ppt細菌挑戰試驗示意圖47102醫學課件ppt細菌挑戰試驗示