*;6April2014肺動(dòng)脈高壓(gāoyā)診治新進(jìn)展

張陳顧虹北京安貞醫(yī)院小兒心臟中心北京市肺動(dòng)脈高壓(gāoyā)規(guī)范診療基地2017-9-15第一頁(yè)，共四十五頁(yè)。2ndWHOPHEvian19983rdWSPAHVenice20034thWSPHDanaPoint20085thWSPHNice2013診療(zhěnliáo)指南不斷更新第二頁(yè)，共四十五頁(yè)。肺動(dòng)脈高壓(gāoyā)的血流動(dòng)力學(xué)定義PAWP

≤15mmHg平均(píngjūn)PAP

≥25mmHgPVR>3WoodunitsPAP:肺動(dòng)脈高壓;PAWP:肺動(dòng)脈楔壓;PVR:肺血管(xuèguǎn)阻力PH的定義PAH的定義平均PAP

≥25mmHgHoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.第三頁(yè)，共四十五頁(yè)。肺動(dòng)脈高壓(gāoyā)的最新分類方法1.動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(gāoyā)1.1特發(fā)性PAH1.2遺傳性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3未知1.3藥物和毒素誘導(dǎo)的1.4相關(guān)因素的1.4.1結(jié)締組織疾病1.4.2HIV感染1.4.3門脈高壓1.4.4先天性心臟病1.4.5血吸蟲病1’肺靜脈阻塞性疾病和／或肺毛細(xì)血管瘤1’’新生兒持續(xù)性PH(PPHN)2.左心疾病所致肺動(dòng)脈高壓2.1左室收縮功能異常2.2左室舒張功能異常2.3瓣膜病2.4先天性/獲得性左心流入道/流出道梗阻3.肺部疾病和／或缺氧所致肺動(dòng)脈高壓3.1COPD3.2間質(zhì)性肺病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障礙3.5肺泡低通氣障礙3.6慢性(mànxìng)高原病3.7發(fā)育不良性肺病4.慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓5.多因素機(jī)制不明的肺動(dòng)脈高壓5.1血液病：慢性溶血性貧血,骨髓增生性疾病,脾切除5.2系統(tǒng)性疾病:結(jié)節(jié)病,肺組織細(xì)胞病,淋巴管肌瘤病5.3代謝性疾病:糖原儲(chǔ)積癥,戈謝病,甲狀腺疾病5.4其他:腫瘤壓迫,纖維素性縱膈炎,慢性腎衰,節(jié)段性PHSimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;LHD:左心疾病;LV:左心室第四頁(yè)，共四十五頁(yè)。肺動(dòng)脈高壓病因分類(fēnlèi)（中國(guó)）ChinJCardiol.2007,35(3).251-254ChinJCardiol.2007,35(3).251-254第五頁(yè)，共四十五頁(yè)。是是

PH診斷(zhěnduàn)流程（2015ESC/ERSguidelines）癥狀(zhèngzhuàng)，體征，提示肺高壓的病史通過(guò)病史，體征，風(fēng)險(xiǎn)因素，ECG，

X光，肺功能(gōngnéng)檢查（包括DLCO），考慮行血?dú)夥治?，HR-CT考慮最常見(jiàn)的肺高壓病因（如左心疾病，肺?。┏曅膭?dòng)圖符合肺高壓表現(xiàn)?不太可能是PH考慮其他原因或復(fù)查確診左心系統(tǒng)或肺部疾病?沒(méi)有嚴(yán)重PH/RV功能障礙的征象有嚴(yán)重PH/RV功能障礙

的征象V/Q灌注掃描不符合（unmatched）灌注缺損?治療潛在疾病轉(zhuǎn)診給肺高壓專家／中心可能是CTEPH

CT血管造影，RHC加PARHC

mPAP≥25mmHg,PAWP

≤15mmHg,PVR>3Woodunits特殊診斷學(xué)檢查考慮其他原因是否否是否是否CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高壓;DLCO:一氧化碳彌散量;ECG:心電圖;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺動(dòng)脈壓;PA:肺動(dòng)脈造影;PAWP:肺動(dòng)脈楔壓;PEA:肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù);PVR:肺血管阻力;RHC:右心導(dǎo)管;RV:右心室;V/Q:通氣/灌注比第六頁(yè)，共四十五頁(yè)。

PH診斷(zhěnduàn)流程（2015ESC/ERSguidelines）第七頁(yè)，共四十五頁(yè)?；€每3-6個(gè)月每6-12個(gè)月調(diào)整治療后3-6個(gè)月假設(shè)臨床惡化藥物評(píng)估和功能等級(jí)的測(cè)定+++++ECG+++++6MWD/Borg呼吸困難評(píng)分+++++CPET+++ECHO++++常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查+++++附加的實(shí)驗(yàn)室檢查

++++血?dú)夥治?+++右心導(dǎo)管檢查++++病情評(píng)估(pínɡɡū)與隨訪第八頁(yè)，共四十五頁(yè)。病情評(píng)估與預(yù)后(yùhòu)判斷變量基線時(shí)的預(yù)后意義隨訪時(shí)的預(yù)后意義運(yùn)動(dòng)耐量:功能分級(jí)(FC)6分鐘步行距離(6MWD)峰氧耗(峰值VO2)++++++++++++血流動(dòng)力學(xué):右房壓(RAP)平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)肺血管阻力(PVR)心輸出量(CO)/心臟指數(shù)(CI)混合靜脈血氧飽和度(SvO2)++++++++++++++++++++超聲心動(dòng)圖變量:三尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動(dòng)幅度(TAPSE)右心室應(yīng)變右心房面積心包積液+++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.表中顯示了研究(yánjiū)每個(gè)指標(biāo)預(yù)后意義的研究(yánjiū)項(xiàng)目數(shù)（基線或隨訪）

(+=一項(xiàng)研究(yánjiū),++=兩項(xiàng)研究(yánjiū),+++=三項(xiàng)研究(yánjiū),++++=四項(xiàng)或更多項(xiàng)研究(yánjiū)).第九頁(yè)，共四十五頁(yè)。變量基線時(shí)的預(yù)后意義隨訪時(shí)的預(yù)后意義生物標(biāo)記物:腦鈉肽/N末端B型腦鈉肽前體(BNP/NT-proBNP)肌鈣蛋白尿酸C反應(yīng)蛋白(CRP)動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)++++++++++++++MRI參數(shù):每搏指數(shù)右室舒張末期容積指數(shù)左室舒張末期容積右室射血分?jǐn)?shù)右室面積變化分?jǐn)?shù)++++++AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.建議考慮多個(gè)指標(biāo)來(lái)自(láizì)大型登記研究的數(shù)據(jù)可能有助于開發(fā)一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，以便利用可調(diào)指標(biāo)確定治療目標(biāo)表中顯示了研究每個(gè)指標(biāo)預(yù)后意義的研究項(xiàng)目數(shù)（基線(jīxiàn)或隨訪）

(+=一項(xiàng)研究,++=兩項(xiàng)研究,+++=三項(xiàng)研究,++++=四項(xiàng)或更多項(xiàng)研究).病情評(píng)估與預(yù)后(yùhòu)判斷第十頁(yè)，共四十五頁(yè)。病情嚴(yán)重程度(chéngdù)分級(jí)2015ESC/ERSGuidelines預(yù)后的決定因素（估算的1年死亡率）低危<5%中危5–10%高危>10%右心衰臨床體征癥狀進(jìn)展WHO功能分級(jí)6MWD心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)血漿BNP或NT-proBNP水平影像學(xué)（超聲心動(dòng)圖，CMR成像）血流動(dòng)力學(xué)暈厥無(wú)無(wú)無(wú)VO2峰值>15ml/min/kg（>65%pred.）VE/VCO2斜率<36BNP<50ng/lNTproBNP<300ng/mlRA面積<18cm2無(wú)心包積液RAP<8mmHgCI≥2.5l/min/m2SvO2≥65%無(wú)RA面積18–26cm2無(wú)或心包積液最小值BNP

50–300ng/lNT-proBNP

300–1400ng/lVO2峰值11–15ml/min/kg（35–65%pred.）VE/VCO2斜率36-44.9慢偶發(fā)RAP8–14mmHgCI2.0–2.4l/min/m2SvO260–65%有快反復(fù)發(fā)生IV<165mVO2峰值<11ml/min/kg（<35%pred.）VE/VCO2斜率>45BNP>300ng/lNT-proBNP>1400ng/lRA面積>26cm2有心包積液RAP>14mmHgCI<2.0l/min/m2SvO2<60%第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。

重視(zhòngshì)右心功能評(píng)價(jià)第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。肺動(dòng)脈高壓(gāoyā)與右心功能對(duì)右心功能的研究不如PAH的其他方面PAH時(shí)后負(fù)荷的升高是右室適應(yīng)性及最終導(dǎo)致右心衰的主要原因超聲心動(dòng)圖和心臟MRI是應(yīng)用最廣泛的評(píng)估右室的預(yù)后指標(biāo)心臟MRI是比超聲心動(dòng)圖更適合用于右心及相關(guān)結(jié)構(gòu)的影像學(xué)檢查(jiǎnchá)手段，因?yàn)榭梢蕴峁┤S數(shù)據(jù)和影像重建優(yōu)化右心容量負(fù)荷、PAH特異性治療對(duì)右室的影響還知之甚少M(fèi)RI:核磁共振(hécíɡònɡzhèn);PVR:肺血管阻力;RV:右室/右室的第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。右室解剖(jiěpōu)：正常與PAH的比較正常(zhèngcháng)PAHChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.LV120mmHgRVLVPRV厚度(hòudù)張力冠脈灌注壓+O2需求量=供/求比右室張力&左室充盈=心輸出量20mmHgLV:左室/左室的;RV:右室/右室的第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。生物(shēngwù)能量學(xué)改變(缺血，線粒體重構(gòu))神經(jīng)激素(jīsù)和免疫激活

PAH右室功能障礙的病理(bìnglǐ)生理學(xué)Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.PAH右室壓力超負(fù)荷↑右室壁張力心肌重構(gòu)肥大；基質(zhì)重構(gòu)右室收縮力升高遺傳決定因素適應(yīng)性重構(gòu)(微調(diào)Ees/Ea)適應(yīng)不良性重構(gòu)

擴(kuò)張和衰竭心律失常缺血Ea:動(dòng)脈彈性;Ees:心室彈性;RV:右室第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。兩種右室重構(gòu)模式(móshì)比較Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.特征適應(yīng)性重構(gòu)適應(yīng)不良性重構(gòu)重構(gòu)：右室大小大小正?；蜉p度擴(kuò)張右室增大質(zhì)量/容量比升高降低功能：心室動(dòng)脈配合度通常維持正?；蜉p度降低降低靜息RVEF正常至輕度降低降低CPET運(yùn)動(dòng)能力和通氣效率通常維持得更好運(yùn)動(dòng)能力降低，無(wú)效通氣增多心室/血流的維持很可能很早即降低降低BNP/NT-BNP正常升高灌注正常或輕度異常降低代謝葡萄糖攝取正常葡萄糖攝取增加分子(部分)：微-RNA133a正常降低Apelin升高嚴(yán)重降低胰島素樣生長(zhǎng)因子-1升高不升高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子升高正常/降低己糖激酶-1降低升高乙醇脫氫酶-7正常降低BNP:腦鈉肽;CPET:心肺運(yùn)動(dòng)(yùndòng)試驗(yàn);NT-proBNP:N末端腦鈉肽前體;RV:右心室;RVEF:右室射血分?jǐn)?shù);VA:心室動(dòng)脈第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。IPAH與PAH-CHD的右室適應(yīng)性比較(bǐjiào)與IPAH相比(xiānɡbǐ)，艾森曼格綜合征患者的CI更高，mRAP更低(即使mPAP更高)11.ChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.2.BristowMR,etal.Chest1998;114:S101-6.mPAP升高(shēnɡɡāo)PAH-CHD

右室能夠適應(yīng)

=預(yù)后更好代償2:右室壁增厚右室輕度擴(kuò)張IPAH右室無(wú)法適應(yīng)

=預(yù)后更差失代償2:右室擴(kuò)張右室衰竭CHD:先天性心臟病;CI:心臟指數(shù);IPAH:特發(fā)性PAH;mPAP:平均肺動(dòng)脈壓;mRAP:平均右房壓;RV:右室/右室的第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。右心大小(dàxiǎo)和右心功能的評(píng)價(jià)在常規(guī)臨床實(shí)踐中，UCG是右心評(píng)價(jià)的主要手段但是(dànshì)，MRI評(píng)價(jià)右室重量、右室容量、RVEF的最準(zhǔn)確方法此外，MRI還可以定量分析：回流容積增強(qiáng)延遲(局灶性瘢痕)心肌應(yīng)變,冠脈灌注,肺搏動(dòng)RVEF和TAPSE是心室動(dòng)脈配合度的標(biāo)記物，但不是心室收縮力的標(biāo)記物Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.MRI:核磁共振;RV:右室;RVEF:右室射血分?jǐn)?shù);TAPSE:三尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動(dòng)(yùndòng)幅度第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。反映(fǎnyìng)右室功能的指標(biāo)超聲心動(dòng)圖右房面積(miànjī)1右室面積1TAPSE1,2Tei指數(shù)3右室面積變化分?jǐn)?shù)2三尖瓣返流的程度2心包積液4下腔靜脈塌陷率2上腔靜脈血流速度模式2左室偏心指數(shù)2右室充盈壓5右室射血分?jǐn)?shù)6右室每搏輸出量右室重量(zhòngliàng)右室容積1右心導(dǎo)管檢查右房壓7心臟指數(shù)8生物標(biāo)記物N末端腦鈉肽前體9肌鈣蛋白T10

GrünigE,etal.DMW2010.2.GhioS,etal.IntJCardiol2010.

3.TeiC,etal.JAmSocEchocardiogr1996.4.RaymondRJ,etal.JACC2002.

5.UtsunomiyaH,etal.JAmSocEchocardiogr2009.6.vandeVeerdonkM,etal.JACC2011.7.McLaughlinVV,etal.Circulation2002.8.D’AlonzoGE,etal.AnnInternMed1991.9.NagayaN,etal.JACC1998.10.Torbicki

A,etal.Circulation2003.超聲心動(dòng)圖TAPSE:三尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動(dòng)幅度第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。心臟(xīnzàng)MRI、超聲心動(dòng)圖和RHC的右室特征比較Vonk-NoordegraafAandSouzaR.AmJCardiol2012;110:25S-31S.-沒(méi)有用+可能(kěnéng)有用

右室評(píng)估指標(biāo)CMRI超聲心動(dòng)圖RHC容積++++++右室射血分?jǐn)?shù)++++++張力+++++-壓力-/++++++每搏輸出量+++++++重量++-/+-右室重構(gòu)/室間隔曲率++++-三尖瓣返流++++++等容時(shí)間+++?-++有用(yǒuyònɡ)+++非常有用CMRI:心臟核磁共振成像;RHC:右心導(dǎo)管;RV:右室/右室的第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)。避免懷孕（I-C）流感和肺炎免疫接種（I-C）康復(fù)指導(dǎo)（IIa-B）心理社會(huì)支持（IIa-C）避免過(guò)度體力活動(dòng)（III-C）陽(yáng)性WHO-FCI-IIICCB（I-C）持續(xù)反應(yīng)性（WHO-FCI-II）繼續(xù)CCB治療推薦證據(jù)I-AI-BIIa-CIIb-B陰性WHO-FCII安倍生坦，波生坦，西地那非,他達(dá)那非西他生坦一般措施和支持治療轉(zhuǎn)診至有經(jīng)驗(yàn)的中心（I-C）急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)（I-CforIPAH）（IIb-CforAPAH）利尿劑（I-C）吸氧（I-C）口服抗凝藥：歸因于食欲減退的IPAH，遺

傳性PAH和PAH（IIa-C）APAH（IIb-C）地高辛（IIb-C）WHO-FCIIIWHO-FCIV安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，前列環(huán)素i.v.，伊洛前列素（吸入）他達(dá)那非曲前列環(huán)素s.c.,吸入伊洛前列素i.v.曲前列環(huán)素i.v.貝前列素前列環(huán)素i.v.安倍生坦，波生坦，西他生坦，西地那非，他達(dá)拉非，伊洛前列素吸入和iv，曲前列環(huán)素s.c.，i.v.和吸入，起始聯(lián)合治療臨床應(yīng)答不充分臨床應(yīng)答不充分BAS（I-C）和/或肺移植（I-C）序貫聯(lián)合治療（IIa-B）前列環(huán)素起始(qǐshǐ)治療肺高壓(gāoyā)診治指南2015第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。2015ESC/ERSguidelines:

UpdatetotreatmentalgorithmPAHconfirmedby

expertcentreCCBtherapyNon-vasoreactiveLowintermediaterisk

(WHOFCII-III)Highrisk(WHOFCIV)InadequateclinicalresponseConsiderreferralfor

lungtransplantationDoubleortriplesequentialcombinationConsiderlistingforlungtransplantationInitial

monotherapyVasoreactiveAcutevasoreactivitytest(IPAH/HPAH/DPAHonly)PatientalreadyontreatmentTreatmentna?vepatientSupportivetherapyGeneralmeasuresInitialoralcombinationInadequateclinicalresponseInitialcombination

includingi.v.PCAGalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。循證醫(yī)學(xué)的治療原則

一般治療和支持(zhīchí)療法GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.在醫(yī)療人員(rényuán)的監(jiān)督下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(I-A)社會(huì)心理支持(I-C)避免過(guò)度激烈的軀體活動(dòng)

(I-C)避免妊娠

(I-C)流感和肺炎球菌免疫接種

(I-C)一般(yībān)措施和支持療法口服抗凝劑:IPAH,遺傳性PAH和服用食欲抑制劑導(dǎo)致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿劑

(I-C)吸氧

(I-C)地高辛(IIb-C)?？妻D(zhuǎn)診

(I-C)急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)

(對(duì)于IPAH為I-C級(jí))(對(duì)于APAH為IIb-C級(jí))開始使用獲得批準(zhǔn)的

PAH靶向用藥血管反應(yīng)性陰性FCI-IIICCB(I-C)持續(xù)陽(yáng)性(FCI-II)持續(xù)使用CCB否血管反應(yīng)性陽(yáng)性是APAH:疾病相關(guān)的PAH;CCB:鈣通道阻滯劑;FC:功能分級(jí);IPAH:特發(fā)性PAH第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。PAH病理學(xué)的三條(sāntiáo)通路HumbertM,etal.NEnglJMed2004;351:1425-36.cAMP: 環(huán)磷酸(línsuān)腺苷;cGMP:環(huán)磷酸(línsuān)鳥苷;ERA:內(nèi)皮素受體拮抗劑;ET:內(nèi)皮素;PDE-5:磷酸(línsuān)二酯酶-5;

PDE-5i:磷酸(línsuān)二酯酶-5抑制劑;PGI2:前列環(huán)素;SMCs:平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮素通路(tōnglù)一氧化氮通路前列環(huán)素通路內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞血管收縮

增殖血管擴(kuò)張

抗增殖血管擴(kuò)張

抗增殖內(nèi)皮素－1一氧化氮前列環(huán)素第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。國(guó)際上獲批治療肺動(dòng)脈高壓(gāoyā)的靶向藥物波生坦(Tracleer)2001–美國(guó)(měiɡuó)2002–歐洲依前列醇i.v.(Flolan)1995–美國(guó)(měiɡuó)2001–歐洲曲前列尼爾i.v.或s.c.(Remodulin)2002–美國(guó)2005–歐洲2013Macitentan?(Opsumit)曲前列尼爾口服制劑?(Orenitram)美國(guó)Riociguat?(Adempas)伊洛前列素吸入劑(Ventavis)2004–美國(guó)2003–歐洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)僅在新西蘭獲得批準(zhǔn)201020152005199520002009曲前列尼爾吸入劑?(Tyvaso)他達(dá)拉非(Adcirca)西地那非(Revatio)2005貝前列素(Careload?)2007*其他歐洲國(guó)家正在審批?這些療法的審批情況各國(guó)各異，某些適應(yīng)癥可能在您的國(guó)家還沒(méi)有獲得批準(zhǔn)。請(qǐng)?jiān)谔幏角皡⒖寄鷤儽緡?guó)的完整產(chǎn)品說(shuō)明書安立生坦(Letairis–美國(guó);Volibris–歐洲/加拿大)2007–美國(guó)2008–歐洲依前列醇i.v.(Veletri–美國(guó)和歐洲;Caripul–加拿大和意大利;依前列醇ACT–日本)2012–美國(guó),瑞士*&加拿大2013–日本第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。20102015200519952000Bosentan(Tracleer)2001–US2002–Europe2006–ChinaIloprostinhaled(Ventavis)2004–US2003–Europe2007–ChinaAmbrisentan(Letairis–US;Volibris–EU/Canada)2007–US2008–Europe2012–ChinaTreprostinili.v.ors.c.(Remodulin)2002–US2005–Europe2014–China中國(guó)獲批治療(zhìliáo)PAH的藥物第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。循證醫(yī)學(xué)的治療原則

獲得批準(zhǔn)的初始(chūshǐ)PAH治療藥物黃色:以患病率和死亡率作為主要終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照研究，或全因死亡率降低(預(yù)先定義的終點(diǎn))*證據(jù)級(jí)別基于研究中絕大多數(shù)患者的功能分級(jí)(FC)?獲得批準(zhǔn)的僅有:FDA批準(zhǔn)(macitentan,riociguat,曲前列(qiánliè)尼爾吸入劑);新西蘭批準(zhǔn)(伊洛前列(qiánliè)素i.v.);日本和南韓(貝前列(qiánliè)素)?EMA的CHMP審批獲得正面意見(jiàn)****2013年12月20日獲得EMA的批準(zhǔn)推薦級(jí)別

(證據(jù)級(jí)別*)FCIIFCIIIFCIVI(AorB)安立生坦

波生坦Macitentan??Riociguat?

西地那非他達(dá)拉非安立生坦，波生坦依前列醇i.v.

,伊洛前列素吸入劑,Macitentan??Riociguat?,西地那非,他達(dá)拉非,曲前列尼爾s.c.,吸入劑?依前列醇i.v.IIa(C)伊洛前列素i.v.?

曲前列尼爾i.v.安立生坦，波生坦,伊洛前列素吸入劑和i.v.?Macitentan??,Riociguat?,西地那非,他達(dá)拉非,曲前列尼爾s.c.,i.v.,吸入劑?

IIb(B)貝前列素?IIb(C)初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。循證醫(yī)學(xué)的治療原則

聯(lián)合(liánhé)治療和干預(yù)措施GalièN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.臨床療效不充分序貫聯(lián)合療法(I-A)ERAs前列腺素類PDE-5i或sGCS++獲得批準(zhǔn)的PAH初始治療藥物+轉(zhuǎn)診行肺移植

(I-C)考慮是否適合肺移植BAS(IIa-C)最大治療劑量的

臨床療效不充分BAS:球囊房間隔造口術(shù);ERA:內(nèi)皮素受體拮抗劑;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制劑;sGCS:可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。提高療效，降低副作用序貫聯(lián)合：先用一種藥物，治療不理想，加用另外一種藥物初始聯(lián)合：在一開始治療時(shí)即聯(lián)合使用兩種藥物或兩種以上的藥物最近發(fā)表的一項(xiàng)包括6項(xiàng)RCT研究共納入858名患者的meta分析顯示，與對(duì)照組比較，聯(lián)合治療減少了臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)（P=0.023）,

6MWD增加22m，并且mPAP、RAP和PVR下降。關(guān)于(guānyú)聯(lián)合治療第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。Measure/treatmentClassa-LevelbWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVCalciumchannelblockersICdICd--ERAsAmbrisentanIAIAIIbCBosentanIAIAIIbCMacitentaneIBIBIIbCPDE-5inhibitorsSildenafilIAIAIIbCTadalafilIBIBIIbCVardenafilgIIbBIIbBIIbCsGCstimulatorsRiociguatIBIBIIbCPGI2analogsEpoprostenoli.v.e--IAIAIloprostinhaled--IBIIbCIloprosti.v.g--IIaCIIbCTreprostinils.c.--IBIIbCTreprostinilinhaledg--IBIIbCTreprostinili.v.f--IIaCIIbCTreprostiniloralg--IIbB--Beraprostg--IIbB--IPreceptoragonistsSelexipag(oral)gIBIB--aClassofrecommendation;bLevelofevidence;cReference(s)supportingrecommendations(notshown);dOnlyinresponderstoacutevasoreactivitytests=classI,forIPAH,HPAHandPAHduetodrugs;classIIa,forconditionsassociatedwithPAH;eTimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality;fInpatientsnottoleratingthesubcutaneousform;gThisdrugisnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.2015ESC/ERSguidelines:UpdatedtreatmentrecommendationsformonotherapyGalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)。2015ESC/ERSguidelines:Updatedrecommendationsfor

initialcombinationtherapyMeasure/

treatmentClassofrecommendation-LevelofevidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FCIVAmbrisentan+tadalafil*IBIBIIbCOtherERA+PDE-5iIIaCIIaCIIbCBosentan+sildenafil+i.v.epoprostenol--IIaCIIaCBosentan+i.v.epoprostenol--IIaCIIaCOtherERAorPDE-5i+s.c.treprostinilIIbCIIbCOtherERAorPDE-5i+stacyclinanaloguesIIbCIIbCERA=endothelinreceptorantagonist;i.v.=intravenous;PDE-5i=phosphodiesterasetype5inhibitor;RCT=randomizedcontroltrial;s.c.=subcutaneous;WHO-FC=WorldHealthOrganizationfunctionalclass.*TimetoclinicalfailureasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).GalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。2015ESC/ERSguidelines:UpdatedrecommendationsforsequentialcombinationtherapyConfidential:forinternaltrainingonlyMeasure/

treatmentClassofrecommendation-LevelofevidenceWHO-FCIIWHO-FCIIIWHO-FC

IVMacitentanaddedtosildenafilcIBIBIIaCRiociguataddedtobosentanIBIBIIaCSelexipagaddedtoERAand/orPDE-5i*IBIBIIaCSildenafiladdedtoepoprostenol--IBIIaBTreprostinilinhaledaddedtosildenafilorbosentanIIaBIIaBIIaCIlloprostinhaledaddedtobosentanIIbBIIbBIIbCTadalafiladdedtobosentanIIaCIIaCIIaCAmbrisentanaddedtosildenafilIIbCIIbCIIbCBosentanaddedtoeoporostenol--IIbCIIbCBosentanaddedtosildenafilIIbCIIbCIIbCSildenafiladdedtobosentanIIbCIIbCIIbCOtherdoublecombinationsIIbCIIbCIIbCOthertriplecombinationsIIbCIIbCIIbCRiociguataddedtosildenafilorotherPDE-5iIIIBIIIBIIIBEMA=EuropeanMedicinesAgency;ERA=endothelinreceptorantagonist;PDE-5i=phosphodiesterasetype5inhibitor;RCT=randomizedcontroltrial;WHO-FC=WorldHealthOrganizationfunctionalclass.*TimetoclinicalworseningasprimaryendpointinRCTsordrugswithdemonstratedreductioninall-causemortality(prospectivelydefined).**ThisdrugwasnotapprovedbytheEMAatthetimeofpublicationoftheseguidelines.GalièN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.

GalièN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。提高治療目標(biāo)(mùbiāo)的標(biāo)準(zhǔn)McLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.變量推薦值FCI或II超聲/CMR右室大小和功能正常/接近正常血流動(dòng)力學(xué)右室功能正?；?/p>

(RAP<8mmHg和CI>2.5to3.0l/min/m2)6MWD>380to440m;（對(duì)于較年輕的病人可能還不夠積極）CPET峰值O2>15ml/min/kg和

EqCO2<45l/min/l/minBNP水平正常沒(méi)有哪個(gè)指標(biāo)可以完全單獨(dú)作為可靠的預(yù)后指標(biāo),需要綜合考慮多個(gè)指標(biāo)，才能得出關(guān)于長(zhǎng)期(chángqī)結(jié)局的可靠預(yù)測(cè)6MWD:6分鐘步行距離;BNP:腦鈉肽;CI:心臟指數(shù);CMR:心臟核磁共振;CPET:心肺運(yùn)動(dòng)(yùndòng)功能檢查;EqCO2:CO2通氣當(dāng)量;FC:功能分級(jí);RAP:右房壓;RV:右心室第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。PAH的難治病例的綜合(zōnghé)管理嚴(yán)重PAH:由于(yóuyú)嚴(yán)重PAH患者的預(yù)后很差，所以采取靶向治療策略是必要的對(duì)于FCIII/IV的患者，可進(jìn)行初始聯(lián)合治療對(duì)于內(nèi)科治療的療效不充分的晚期患者，肺移植仍然是一個(gè)重要的治療選擇對(duì)于等待肺移植的患者，應(yīng)考慮過(guò)渡性治療手段，如房間隔造口術(shù)PAH患者的妊娠:PAH患者妊娠后的母親死亡率仍很高推薦意見(jiàn)是：PAH患者應(yīng)避免妊娠FC：功能(gōngnéng)分級(jí)第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-63.FCIII和IV級(jí)PAH患者(huànzhě)的生存率很差特發(fā)性、遺傳性和食欲抑制劑相關(guān)性PAH患者的生存率生存率(%)1008060402001202436時(shí)間(月)FCIIFCIVFCIII

風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)：

12 15 19 23 24 26 27 37 48 70 79 86 88 89

7 6 9 11 10 13 17FC；功能(gōngnéng)分級(jí)第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。BarstRJ,etal.NEnglJMed1996;334:296-301.依前列醇i.v.對(duì)嚴(yán)重(yánzhòng)PAH患者的生存率有益生存率(%)時(shí)間(shíjiān)(周)傳統(tǒng)(chuántǒng)療法

(n=40)024681012020406080100依前列醇(n=41)p0.003第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。FCIV級(jí)PAH患者采取初始(chūshǐ)聯(lián)合治療的潛在作用KempK,etal.JHeartLungTransplant2012;31:150-8.基線(jīxiàn)基線(jīxiàn)第4個(gè)月第4個(gè)月依前列醇+波生坦

(n=23)依前列醇

(n=46)p=0.0001-48±17%-29±17%依前列醇

(n=46)024487296時(shí)間(月)p=0.07依前列醇+波生坦

(n=23)020406080100累積生存率(%)FC：功能分級(jí)第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。PAH與肺移植(yízhí)雖然近來(lái)取得了很多進(jìn)展，但是，對(duì)于相當(dāng)一部分患者來(lái)說(shuō)，PAH仍然是一種進(jìn)展性疾病對(duì)于預(yù)后(yùhòu)不良的患者來(lái)說(shuō)，執(zhí)行最佳治療策略是必要的肺移植仍然是重度患者的一個(gè)重要的治療選擇器官供體有限，進(jìn)而限制了移植的可行性，因此我們強(qiáng)調(diào)早期轉(zhuǎn)診的必要性HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-6