第六章精神神經疾病(jíbìng)治療藥

PsychotherapeuticDrugCentralNervousSystemDrug第一頁，共六十八頁。抗精神失常藥根據其作用特點和臨床應用分類：抗精神病藥或稱抗精神分裂癥藥：降低中樞神經系統多巴胺的活性，主要用于各種精神分裂癥，使病人恢復正常理智。抗抑郁藥和抗燥狂藥：抑制神經末梢生物胺的再吸收和抑制單胺氧化酶，以提高單胺的活性，主要用于治療情緒過分低落(dīluò)或過分高漲等情感障礙性疾病。抗焦慮藥（Antianxietydrugs），主要用于消除精神官能癥的焦慮狀態及改善睡眠。2第二頁，共六十八頁。第一節經典(jīngdiǎn)抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs—、抗精神病藥（Antipsychoticdrugs）

多巴胺神經過度激活是產生精神病的原因，而抑制多巴胺神經是精神病藥物的基礎。藥物的抗精神分裂癥作用(zuòyòng)主要與阻斷多巴胺受體有關。3第三頁，共六十八頁。4第四頁，共六十八頁。多巴胺功能：調控錐體外系運動功能：黑質-紋狀體，DA的主要作用是調控姿勢反射和運動功能調控精神活動：中腦-皮層-邊緣葉，認知、意識、情緒、感情調控垂體激素分泌(fēnmì)：下丘腦-漏斗柄-垂體，催乳素、黃體激素嘔吐反應：中樞性嘔吐是延腦DA神經元D2功能興奮的表現。5第五頁，共六十八頁。典型性抗精神病藥：具有阻斷DA受體作用，但必然損傷運動功能，出現運動功能障礙的錐體外系癥候群，包括急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉；靜坐不能，表現為坐立不安、不停地動作;震顫(zhènchàn)麻痹癥候群，表現為震顫(zhènchàn)、僵硬，以及意識、記憶功能的明顯損傷。非典型性抗精神病藥：能特異性作用于中腦皮層的多巴胺神經元，治療精神病有效，而較少產生錐體外系副作用。抗精神病藥分類(fēnlèi)：6第六頁，共六十八頁。藥物按其化學(huàxué)結構分為5類:1.吩噻嗪類

2.噻噸類（硫雜蒽類）

3.丁酰苯類

4.二苯二氮卓類

5.取代苯甲酰胺類藥物7第七頁，共六十八頁。1.吩噻嗪類發現(fāxiàn)8第八頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的結構與作用(zuòyòng)強度藥名R1R2作用強度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF34123456789109第九頁，共六十八頁。

奮乃靜

-Cl

10氟奮乃靜同上-CF350

三氟拉嗪

-CF3

13

美索達嗪

-SCH3

0．047

哌泊噻嗪

-SO2N（Me）2

吩噻嗪類藥物的結構(jiégòu)與作用強度10第十頁，共六十八頁。藥名R1R2作用時程

氟奮乃靜庚酸酯

-CF3

1-2周

氟奮乃靜癸酸酯

-CF3

2-3周

奮乃靜庚酸酯

-Cl

1-2周

哌普嗪棕櫚酸酯

-SO2N（Me）2

4周長效的吩噻嗪類藥物11第十一頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的構效關系(guānxì)

2位取代能增強活性，1，3，4位取代則活性降低。2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。吩噻嗪母核與側鏈上堿性氨基之間相隔3個碳原子是吩噻嗪類抗精神病藥的基本結構特征，任何碳鏈的延長或縮短都將導致抗精神病作用的減弱或消失。12第十二頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的構效關系(guānxì)側鏈末端的堿性基團(jītuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環狀的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪側鏈的作用較強。側鏈堿性基團上的哌嗪環上的羥基用長碳鏈羧酸形成脂溶性酯后得到(dédào)長效的藥物13第十三頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的構效關系(guānxì)可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等來取代(qǔdài)，形成各種不同的雜環結構可用-CH2-取代，保持活性14第十四頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的空間(kōngjiān)構象

多巴胺受體對藥物結構專屬性要求(yāoqiú)的次序是B＞C＞A15第十五頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的空間(kōngjiān)構象B部位結構專屬性最大。三碳鏈是最適宜的長度。連接R基團的碳結構專屬性顯著,立體(lìtǐ)要求格外重要。R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉受到限制則活性降低。

氯丙嗪指數(zhǐshù)≤0.1氯丙嗪指數=0.216第十六頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的空間(kōngjiān)構象受體表面的C部位含有吩噻嗪環沿N-S軸折疊,使兩個苯環平面互相垂直。由于分子(fēnzǐ)是沿N-S軸折疊，因而X-取代基也遠離受體表面,使其僅有很小的空間影響。然而X-取代基電性效應卻明顯影響環系統的電子密度。17第十七頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的空間(kōngjiān)構象氯丙嗪指數(zhǐshù)=0.8氯丙嗪指數=3A部位要求藥物分子結構(fēnzǐjiéɡòu)的堿性基團必須與受體上的窄縫相適應，常為叔胺，其中含哌嗪環作用較強。若側鏈氮上以龐大的取代基相連,則活性明顯降低。

18第十八頁，共六十八頁。（a）氯丙嗪的構象(ɡòuxiànɡ)（b）多巴胺的構象（c）氯丙嗪的順式構象正好與多巴胺構象重疊（d）氯丙嗪的反式構象不能與多巴胺的構象重疊19第十九頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的代謝(dàixiè)

此類藥物的代謝產物極為(jíwéi)復雜，代謝過程主要有硫原子氧化為亞砜、苯環羥基化、側鏈N-脫甲基和側鏈的N-氧化等。鹽酸氯丙嗪可檢測的代謝物有100多種，僅尿中就存在20多種代謝物，其中7—羥氯丙嗪、脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產物。20第二十頁，共六十八頁。21第二十一頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的穩定性吩噻嗪母核易氧化，在空氣(kōngqì)中放置漸變為棕紅色。日光及重金屬離子催化氧化作用。22第二十二頁，共六十八頁。吩噻嗪類藥物的穩定性部分病人服用(fúyònɡ)藥物后，在日光照射下會產生光毒化反應。23第二十三頁，共六十八頁。代表(dàibiǎo)藥物主要用于精神(jīngshén)分離癥和躁狂癥易氧化，注射劑中需加抗氧化劑。冬眠(dōngmián)靈24第二十四頁，共六十八頁。鹽酸(yánsuān)氯丙嗪的合成25第二十五頁，共六十八頁。代表(dàibiǎo)藥物抗精神病作用比氯丙嗪強6-8倍具有吩噻嗪結構(jiégòu)，易氧化常效前藥26第二十六頁，共六十八頁。結構特征：將吩噻嗪環上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵(shuānɡjiàn)與側鏈相連，形成噻噸類，亦稱硫雜蒽類。2.噻噸類（硫雜蒽類）27第二十七頁，共六十八頁。硫雜蒽類藥物化學結構(jiégòu)

及氯丙嗪指數藥物名稱XR幾何異構體氯丙嗪指數氯普噻噸(泰爾登，Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2ZE2.30.2替沃噻噸Thiothixene-SO2N（CH3）2

Z

5.5珠氯噻噸Clopenthixol-Cl

Z

9.3氟哌噻噸Flupenthixol-CF3

Z較泰爾登大4-8倍28第二十八頁，共六十八頁。幾何(jǐhé)異構體側鏈與母核2位上的取代基在同側稱為(chēnɡwéi)Z型（順式異構體，cis-isomer），在異側稱為E型（反式異構體，trans-isomer）。活性一般是順式大于反式（如氯普噻噸順式作用約為反式的7倍）。29第二十九頁，共六十八頁。氯普噻噸Chlorprothixene

（泰爾登）代表(dàibiǎo)藥物淡黃色結晶性粉末；無臭，無味。在氯仿中易溶，在水中不溶。具有(jùyǒu)堿性，側鏈的二甲胺基能與鹽酸成鹽。30第三十頁，共六十八頁。在室溫條件(tiáojiàn)下比較穩定，在光照和堿性條件(tiáojiàn)下，可發生雙鍵的分解，生成2－氯噻噸和2－氯噻噸酮。31第三十一頁，共六十八頁。3.丁酰苯類發現(fāxiàn)32第三十二頁，共六十八頁。33第三十三頁，共六十八頁。丁酰苯類藥物的構效關系(guānxì)必須(bìxū)連有叔胺基團，常結合于六元雜環中，這是保持其抗精神失常活性所必需的。均為氟所取代被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被還原，則抗精神分裂作用減弱。必須為三個直鏈碳原子34第三十四頁，共六十八頁。氟哌啶醇（Haloperidol）對光敏感(mǐngǎn)，需避光保存。35第三十五頁，共六十八頁。4、二苯二氮卓類36第三十六頁，共六十八頁。氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平(Clozapine）（Clothiapine）（Loxapine）（Amoxapine）37第三十七頁，共六十八頁。氯氮平（Clozapine）又名氯扎平38第三十八頁，共六十八頁。氯氮平（Clozapine）的特點(tèdiǎn)廣譜抗精神病藥，尤其是適用于難治療的精神分裂癥。特異性地作用于中腦皮層的多巴胺神經元，與多巴胺受體-D2結合率比一般經典抗精神病藥物的低；但氯氮平與多巴胺受體-D1的結合比任何其他抗精神病藥物高。較少產生錐體外系副作用。有嚴重的副作用，主要是粒細胞減少癥。長期用藥會有成癮性。為5-HT2A/2X拮抗劑，非經典抗精神病藥口服吸收迅速，幾乎(jīhū)100％，吸收后迅速廣泛分布到各種組織，親脂性強，可通過血腦屏障。39第三十九頁，共六十八頁。5.取代(qǔdài)苯甲酰胺類藥物舒必利(Sulpiride)具有旋光異構體，其中(qízhōng)左旋體為光學活性異構體。本品臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥，也有止吐作用，既無鎮靜副作用，又少有錐體外系副反應選擇性拮抗D2、D3、D4受體，非經典藥硫必利(Tiapride)可治療(zhìliáo)其他藥物無效的舞蹈病、老年性精神病等40第四十頁，共六十八頁。取代(qǔdài)苯甲酰胺類藥物瑞莫必利萘莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)41第四十一頁，共六十八頁。第二節

抗抑郁藥(Antidepressants)表現：情緒(qíngxù)異常低落常有強烈的自殺傾向自主神經或軀體性伴隨癥狀42第四十二頁，共六十八頁。第二節

抗抑郁藥(Antidepressants)抑郁癥的病因尚不完全清楚(qīngchu)，根據生物胺假說，認為抑郁癥是由于腦內關鍵性突觸缺乏去甲腎上腺素(NE)或5-羥色胺(5-HT)引起的。因此這類藥物按作用機制分為(fēnwéi)

：去甲腎上腺素重攝入抑制藥。5-羥色胺重攝入抑制劑。單胺氧化酶抑制劑（MAOIS）。非單胺攝入抑制劑（非典型抗抑郁藥）。43第四十三頁，共六十八頁。44第四十四頁，共六十八頁。抗抑郁藥的發展(fāzhǎn)45第四十五頁，共六十八頁。1.單胺氧化酶抑制劑用異煙肼(Isoniazid)治療結核病,發現許多(xǔduō)結核病患者意外地產生情緒提高的副反應,并能逐漸達到擬精神病狀態。后來發現異丙煙肼為強的單胺氧化酶抑制劑。因此異丙煙肼及其它肼類化合物臨床用作抗抑郁藥,這是通過臨床觀察副反應而發現的新藥。46第四十六頁，共六十八頁。47第四十七頁，共六十八頁。單胺氧化酶抑制劑腦內具有兩種單胺氧化酶亞型,即單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A選擇性使5-HT和去甲(qùjiǎ)腎上腺素代謝脫胺,故認為MAO-A應是抗抑郁藥的主要靶酶。5-HT血清素serotoninNE/NA去甲(qùjiǎ)腎上腺素norepinephrine48第四十八頁，共六十八頁。單胺氧化酶A抑制劑49第四十九頁，共六十八頁。嗎氯貝胺（Moclobemide）化學名：4-氯-N-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕苯甲酰胺。[N-(Morpholinoethyl)-4-chlorobenzamide]異丙醇重結晶所得白色結晶性粉末(fěnmò)，mp138～139℃。特異性單胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制劑。臨床用于治療精神抑郁癥。50第五十頁，共六十八頁。嗎氯貝胺的合成(héchéng)51第五十一頁，共六十八頁。2.5-羥色胺攝入抑制劑（SSRIs）延長5-羥色胺在突觸作用部位的作用時間，增強(zēngqiáng)了5-羥色胺引起的神經遞質活性。選擇性5-羥色胺攝入抑制劑，“五朵金花”，氟西汀（Fluoxetine）、帕羅西汀（Paxoxetine）、舍曲林(Sertraline)、氟伏沙明（Fluvoxamine）、西酞普蘭（Citalopram）選擇性強，副作用低。都強烈抑制5-HT的再攝入，而對中樞的NE和DA的攝取無影響。52第五十二頁，共六十八頁。5-羥色胺攝入抑制劑氟西汀R=CH3（百憂解）氯伏沙明X=Cl去甲(qùjiǎ)氟西汀R=H氟伏沙明X=CF3

53第五十三頁，共六十八頁。5-羥色胺攝入抑制劑帕羅西汀舍曲林54第五十四頁，共六十八頁。萬拉法新(Venlafaxine)：新抗抑郁藥。具有(jùyǒu)抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝入的作用，作用機制類似于三環類化合物和選擇性5-羥色胺再攝入抑制劑的。55第五十五頁，共六十八頁。帕羅西汀（Paroxetine）化學名：(3S-反式)-3-[(1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶有兩個手性碳，其合成方法(fāngfǎ)涉及到不對稱合成形成手性碳。現有的路線是首個不對稱催化合成帕羅西汀的方法(fāngfǎ)，路線簡潔，收率高。56第五十六頁，共六十八頁。丙米嗪

(imipramine)

地昔帕明

(Desipramine)

氯米帕明

(Clomipramine)

安全可靠,起效迅速(xùnsù)3．去甲(qùjiǎ)腎上腺素攝入抑制劑57第五十七頁，共六十八頁。二苯并環庚三烯類阿米替林

(Amitrityline)58第五十八頁，共六十八頁。普羅(pǔluó)替林（Protripty-line）：對去甲腎上腺素重攝取的抑制作用，強于阿米替林。二苯并環庚三烯類59第五十九頁，共六十八頁。鹽酸(yánsuān)阿米替林（AmitriptylineHydrochloride）鎮靜作用較強，主要用于治療焦慮(jiāolǜ)性