高海拔地區睡眠呼吸暫停綜合征的臨床特點研究技術報告一.立項依據及背景

近年來，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）的發病率逐年提高，國內在北京和上海研究所做的流行病學調查顯示，該病患病率分別約為3.1％和3.62％，SAS患者中男、女性別比為8:1。SAS的發病隨著年齡的增長而增加，老年人群(年齡>65歲)的發病率高達20％至40％，據估計，全球每日大約有3000人死于該病，可見，SAS已成為一種嚴重威脅人類健康、消耗大量醫療衛生資源的慢性疾病。目前研究發現，SAS是多種全身疾病的獨立危險因素，尤其對心腦血管功能的影響十分廣泛，并且與夜間猝死關系密切，被稱為是一種“潛在致死性疾病”。SAS患者反復出現的低氧血癥和高碳酸血癥，容易導致心律失常、高血壓、動脈粥樣硬化和心力衰竭以及腦卒中等心腦血管并發癥。此外，SAS還會損害內分泌代謝、神經、泌尿生殖、消化和血液等多個系統，造成患者的認知、免疫及代謝等功能異常，嚴重影響著患者的生活質量和壽命。因此，提高對該病的認識，做到早期發現、早期診斷、早期治療可有效改善患者預后。我省地處高原地區，平均海拔3500m，由于高原缺氧的特殊環境及特定的地理條件，正常人血氧飽和度與平原地區相差將近10％，睡眠質量比平原地區差。SAS患者由于夜間反復發生呼吸暫停，導致低氧血癥及高碳酸血癥，加重機體缺氧，從而導致心腦血管并發癥較平原地區相比，癥狀更重，發病年齡更早，預后更差。臨床發現，高海拔及高原地區的SAS與高血壓、高血脂、高尿酸、高原紅細胞增多癥、肥胖等都密切相關。二、研究材料、儀器及分析方法1.研究對象選擇2008.7-2009.3在青海省心腦血管病?？漆t院住院的高血壓合并打鼾的患者共54例作為研究對象，其中男性48例，女性6例，高原地區患者15例（居住在3200米—4000米海拔），高海拔地區（2260—3000米）患者39例，青海籍患者44例，移居青海的外省籍患者10例。同期選擇年齡、性別、居住海拔與上述患者相匹配的單純高血壓病住院患者作為對照組。2.入選標準

①長期居住在高原地區及高海拔地區（2260米—3000米，3200米—4000米海拔）；②明確診斷為高血壓3級（診斷標準符合2005年《中國高血壓防治指南》）；③伴有打鼾病史5-10年。④排除合并有冠心病、肺心病、先天性心臟病、心肌病、瓣膜性心臟病等其他器質性心臟病的患者。3.研究儀器生化分析儀：OlympusAu-2700心臟彩超儀：Philipssonos7500多導心電圖儀：CardimaxFx-740224小時心電及血壓監護儀：Mobil-o-Graph數字化X線攝影機：SimeonAxzomAristorvxplus睡眠呼吸監測儀：Compumedics多導睡眠呼吸監測系統4.統計分析

將入選患者的資料輸入數據庫，資料不全者數據剔除，用SPSS11.5軟件進行分析，所有數據用X±S表示，計量資料采用成組t檢驗，計數資料采用X2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。所有統計學結果由毛輝青教授審校。技術路線圖三、研究結果1.SAS組與對照組基本資料比較

本研究選擇高海拔及高原地區高血壓合并打鼾患者共54例，其中11例因各種原因（病情較重、經濟困難、患者拒絕檢查等）未完成多導睡眠呼吸監測，數據棄去不用。43例患者根據多導睡眠圖（PSG）確診為SAS，納入SAS組，同期住院患者中選擇43例單純高血壓患者（不伴打鼾）作為對照組，入選標準同SAS組。

表一：SAS組與對照組基本資料比較

SAS組和對照組在性別構成、年齡、居住地區海拔高度以及民族構成方面基本一致，兩組資料具有可比性2.睡眠呼吸監測報告分析

表二.SAS組睡眠呼吸監測結果性別例數NREM（%）最低SpO2（%）呼吸暫停指數（次/h）低通氣指數（次/h）呼吸紊亂指數（次/h）鼾聲指數>5min覺醒次數（次/h）男3879.7±13.974.0±14.026.4±22.417.0±8.744.1±25.4523.6±2153.8±4.2女581.8±7.282.3±5.921.8±30.715.2±5.613.8±9.3527.7±3112.4±2.3表三.SAS組睡眠結構分析

睡眠分期（%

）性別例數I期II期Ⅲ期Ⅳ期男性3847.2±17.924.1±16.23.7±5.53.7±9.2女性539.3±20.037.7±20.04.9±4.90.3±0.7表四.SAS組夜間血壓、心率情況3.主要危險因素及心血管疾病分析3.1SAS與心臟結構改變的關系表五.SAS組與對照組心臟彩超結果比較（X±S）<0.05<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01由表五可見，與單純高血壓患者相比，SAS組存在明顯的心臟結構改變，以右心系統的改變為著，表現為右心房、右心室增大。SAS組中20例患者表現為肺動脈高壓，平均肺動脈收縮壓為45.3±12.1mmHg，肺動脈高壓發生率為46.5%，明顯高于對照組。兩組左室射血分數無統計學差異，提示SAS患者左室收縮功能尚未受損，但SAS患者舒張功能減低（以A>E峰評價）的發生率明顯高于正常對照組。

3.2SAS與肥胖本研究發現，SAS組患者的平均BMI為30.35±3.9Kg/m2，對照組為26.8±4.1Kg/m2，兩組具有統計學差異，提示肥胖是睡眠呼吸暫停綜合征發生的重要危險因素，這與平原地區研究結果相一致。3.3SAS與心律失常表六.SAS組與對照組心電異常情況比較（%）<0.01<0.05<0.053.4SAS與內分泌代謝異常<0.05<0.05<0.01<0.01<0.01

如上表所示，SAS組35例患者存在高甘油三酯血癥，15例低密度脂蛋白升高，27例高密度脂蛋白降低，26例apoA降低，24例apoB降低，與對照組相比，高甘油三酯血癥的發生率明顯升高，提示SAS患者血脂紊亂以甘油三酯升高為主，而膽固醇異常的發生率無統計學意義。SAS組中高尿酸血癥42例，平均尿酸552.7±37.5umol/L。高尿酸血癥的發生率明顯高于對照組（97.7%vs11.6%），具有統計學意義。SAS組平均血糖水平為4.8±2.3mmol/L，與對照組相比，無統計學意義，但SAS組中有11例患者血糖低于正常低限，對照組血糖均在正常范圍，提示SAS患者可能存在發生低血糖的風險。3.5SAS與血液系統異常密切相關表八.SAS組與對照組血常規結果比較（X±S）<0.01<0.01<0.01<0.013.6SAS與炎癥本研究發現，43例SAS患者中CRP增高者有10例，對照組中CRP升高者3例，二者相比，具有統計學差異（X2為4.44，p<0.05），說明SAS患者處于高炎癥水平。3.7SAS與高血壓表九.SAS組與對照組血壓情況比較（X±S）<0.01<0.01<0.01由上表可見，SAS組和對照組患者入院時基礎血壓水平無統計學差異，應用同樣的藥物治療方案后，單純高血壓對照組患者血壓下降幅度大，1周后血壓基本達標，而SAS組患者降壓效果較差，血壓不能達標。SAS組患者夜間血壓升高者有35例，發生率為81.4%，與對照組相比，有統計學意義，提示SAS患者更易發生血壓晝夜節律異常，心腦血管風險增大。24小時血壓監測發現，SAS組患者夜間血壓波動較大，在呼吸暫停發生前后，血壓最高可達220/140mmHg，最低可至96/54mmHg，短時間內的血壓交替變化，造成血管內皮細胞損傷，從而導致心、腦血管疾病的發生。四、討論

本研究發現，高海拔地區SAS合并高血壓患者心臟結構的改變以右心系統為主，與單純高血壓對照組相比，單純高血壓患者則多表現為左心系統的異常。國內其他地區研究表明，平原地區SAS患者的心臟彩超表現為左心室擴大，左室舒張功能減低，因此，高海拔地區SAS患者心臟結構的改變有其自身的特點。

長期居住高原及高海拔地區患者，由于低氧環境影響，缺氧引起肺血管收縮，從而限制血液進入低通氣肺段，以保持通氣及灌注之間的正常比例。睡眠呼吸暫停（常壓性低氧）和生活在高海拔地區（低壓缺氧）導致的慢性低氧均可引起肺血管收縮，肺血管阻力持續增加，從而加重右心負荷引起右心衰，使患者生活質量下降，壽命縮短。長期高原缺氧環境下造成肺泡內低氧和低氧血癥，不論是中樞神經系統病變或過度肥胖造成的通氣過低，造成明顯低通氣、低氧血癥，引起血液粘稠度增加、肺動脈壓升高。本研究SAS組43例患者中有20例肺動脈高壓，肺動脈高壓的發生率46.5%，平均收縮壓為45.3±12.1mmHg，目前國際上推薦的超聲心動圖診肺動脈收縮標準為≥40mmHg,明顯高于標準。以上表現與高原慢性缺氧密切相關。本研究發現，高海拔地區SAS患者舒張功能減低（以A>E峰評價）的發生率明顯高于正常對照組。2002年歐洲心臟學會（ESC）心衰和心臟超聲組將左室射血分數（LVEF）正常而存在心力衰竭的臨床癥狀和體征的情況定義為舒張性心力衰竭，并在《歐洲心臟雜志》上發表了有關該疾病診斷的專家共識。本課題研究結果提示，SAS患者普遍存左室舒張功能減低，因此舒張性心力衰竭的發生幾率較非SAS患者升高，預后實際上惡化。

本研究發現，SAS組患者平均BMI為30.35±3.9Kg/m2，對照組為26.8±4.1Kg/m2，兩組具有統計學差異，提示肥胖是睡眠呼吸暫停綜合征發生的重要危險因素，這與平原地區研究結果相一致。體表面積大，氧耗量增加，因此在高海拔低氧環境下，這部分患者缺氧更明顯。費力呼吸和暫停交替出現，睡眠覺醒導致中樞神經系統活動增加，表現為較嚴重交感神經、迷走神經失衡，引起心率、血壓的即刻升高及急速下降，導致心腦血管并發癥發生。SAS患者血脂紊亂以甘油三酯升高為主，而膽固醇異常的發生率與對照組無統計學意義。值得注意的是，SAS組中高尿酸血癥42例，平均尿酸552.7±37.5umol/L。高尿酸血癥的發生率以及尿酸水平均明顯高于對照組，具有統計學意義。高尿酸血癥是冠心病發病的獨立危險因素，同時也是預測全因死亡、總體心血管疾病死亡、缺血性卒中和充血性心力衰竭危險增加的預測因子。因此與對照組相比，SAS患者心腦血管并發癥的發病風險增加，預后差，應早期干預治療。

如前所述，高原地區的SAS患者缺氧更為嚴重，缺氧后血氧飽和度下降明顯，缺氧刺激腎臟分泌促紅細胞生成素，紅細胞生成增多引起血液黏稠度增加，循環阻力增加，射血減少，冠狀動脈血供灌注減少，容易引起冠狀動脈痙攣及缺血。高原缺氧、低氧交感神經興奮引起的血小板黏附及聚集功能增強，血小板活化、黏附、聚集、釋放生長因子，引起平滑肌細胞增殖，血小板破壞明顯，血紅蛋白越高，血小板減少越明顯，血小板體積變小，本研究發現，SAS患者均存在紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積升高，血小板減少。

國內外同類研究發現，絕大多數SAS患者合并有高血壓，而高血壓患者中SAS的發病率較普通人群明顯升高，可見二者關系密切。本研究中觀察到，應用同樣的藥物治療方案后，單純高血壓對照組患者血壓下降幅度大，1周后血壓基本達標，而SAS組患者降壓效果較差，血壓不能達標，提示對于SAS合并高血壓的患者，單純藥物治療效果有限，應及早配合使用無創呼吸機輔助呼吸，改善缺氧，從而更好的控制血壓，減少心血管疾病發生風險。此外，SAS組患者更易發生血壓晝夜節律異常，心腦血管風險增大。24小時血壓監測發現，SAS組患者夜間血壓波動較大，在呼吸暫停發生前后，血壓最高可達220/140mmHg，最低可至96/54mmHg，短時間內的血壓交替變化，造成血管內皮細胞損傷，從而導致心、腦血管疾病的發生。

本研究發現，43例SAS患者中CRP增高者有10例，對照組CRP增高者3例，二者具有統計學差異，提示SAS組患者處于高炎癥水平。這可能與反復夜間呼吸暫停出現間歇性缺氧，從而觸發中性粒細胞活化，黏附血管內皮細胞表面，釋放氧自由基，中介脂質氧化，血小板聚集，炎癥細胞因子釋放有關。目前C反應蛋白（CRP）已被列為心血管事件獨立預測因素。提示SAS患者心血管疾病的發病風險明顯增加。五、結論1.本研究發現，高海拔及高原地區SAS患者發病年齡較平原地區相比更年輕，同時合并多個心血管危險因素，如高血壓、吸煙、血脂異常、血糖異常、超重或肥胖、高尿酸血癥、高炎癥因子等。高原缺氧環境下，SAS的發生加重了機體的缺氧，重度低氧血癥導致心臟結構、血液流變學改變，機體內分泌、代謝障礙，從而使得高海拔地區高血壓、冠心病、心律失常、腦血管意外等心腦血管疾病的發生風險增高。2.高海拔地區SAS患者的心臟彩超的改變、心電圖改變、心三位片、臨床表現及血液生化與高原病患者有多個相似之處，因此我們推測SAS可能通過多個機制參與了高原病的發生、發展，二者的確切關系有待進一步研究。

3.SAS患者血清中炎癥因子參與了動脈粥樣硬化形成與發展，高甘油三酯、高密度脂蛋白、apoA、apoB低，高尿酸血癥與代謝綜合征相關，與高原疾病之間關系密切，必須早期防治SAS，對于SAS合并高血壓的患者，常規藥物治療效果不佳，應積極推廣、早期應用無創呼吸機輔助呼吸。六、創新點

1.本研究首次對高原及高海拔地區睡眠呼吸暫停綜合征患者的臨床特點進行了全面分析，發現高血壓、血脂異常、高尿酸血癥、高原紅細胞增多癥及低氧性肺動脈高壓等與高海拔地區SAS的發生、發展密切相關。同時發現，高海拔地區SAS患者具有