真正(zhēnzhèng)的基礎胰島素—來得時第一頁，共四十三頁。病例(bìnglì)解析89歲男性糖尿病15年平時拜唐平50mgtid意識模糊(móhu)半天到急診血糖33mmol/L第二頁，共四十三頁。真正的基礎胰島素來得時血糖(xuètáng)譜空腹早餐后中餐后晚餐后睡前用藥1719212418拜唐平50mgtid1821172219拜唐平50mgtid1116242217諾和平14U10.514172321諾和平18U8.51516.62421諾和平18U1214131412來得時22U10.51213.512.711.6來得時24U8.29.510.211.612.5來得時

26U地特胰島素:只管(zhǐguǎn)半天第三頁，共四十三頁。真正的基礎胰島素來得時基礎胰島素的種類(zhǒnglèi)和研發策略NPH：精蛋白鋅胰島素混懸液甘精胰島素：改變(gǎibiàn)等電點澄清液在pH7.4時沉淀地特胰島素酰化脂肪酸側鏈澄清液

沉淀變異性問題沉淀-溶解-結晶(jiéjīng)皮下給藥后沉淀析出和再溶解第四頁，共四十三頁。55目前臨床應用(yìngyòng)的3種基礎胰島素地特胰島素A21位門冬氨酸被甘氨酸替代，B鏈羧基(suōjī)末端增加了兩個精氨酸去掉(qùdiào)B鏈30位的氨基酸，在B鏈29位賴氨酸上接一個酰化的十四碳脂肪酸側鏈中性低精蛋白鋅胰島素（NPH）甘精胰島素第五頁，共四十三頁。66基礎(jīchǔ)胰島素：控制全天基礎(jīchǔ)血糖正常人胰島素分泌(fēnmì)與血糖的關系第六頁，共四十三頁。77理想的基礎(jīchǔ)胰島素應具有的特點作用持續24小時，滿足(mǎnzú)一日一次使用作用平坦（無峰值），低血糖發生率低變異度低，能較好地適應患者的生活習慣ArnoldsS,etal.IntJClinPract.2010,64:1415-1424第七頁，共四十三頁。真正的基礎(jīchǔ)胰島素—來得時一天一次注射，作用持續時間24小時個體內變異性低，低血糖發生(fāshēng)風險小體重增加少來得時?-原研制劑品質保證第八頁，共四十三頁。9藥效動力學：甘精胰島素是“唯一(wéiyī)真正的24小時”基礎胰島素地特胰島素：1、作用峰值：相對(xiāngduì)較明顯2、作用時間：較大劑量時維持24h，較小劑量時不足24h3、注射16h后：不論何種劑量及糖尿病類型，作用降低顯著HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2007;9:648-659注射(zhùshè)16h后甘精胰島素：1、作用峰值：相對不明顯2、作用時間：維持至少24h，與劑量無明顯關系3、注射16h后：仍保持較強作用多項鉗夾實驗中甘精或地特的藥效學曲線第九頁，共四十三頁。?TimewhenPGwas>6.5mmol/Linabsenceofglucoseinfusion;*p<0.05vsinsulinglargine;GIR=glucoseinfusionrate甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學和藥代動力學的頭對頭(duìtóu)比較24名T1DM患者中進行的隨機(suíjī)，雙盲，交叉試驗比較了甘精胰島素和地特胰島素.皮下分別注射0.35IU/kg甘精胰島素或0.35U/kg地特胰島素，血漿葡萄糖鉗夾：5.5mmol/L,持續24小時葡萄糖輸注率前12h，兩者相似(xiānɡsì)12-24h，地特的GIR降低速率顯著快于甘精(P<0.001)PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.第十頁，共四十三頁。1111甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學和藥代動力學的頭對頭(duìtóu)比較：胰島素活性更優AUCGIR0-24h(mg/kg)P<0.050-24hAUCGIR0-12h(mg/kg)AUCGIR12-24h(mg/kg)0-12h12-24hP=NSP=0.000PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.甘精胰島素活性足以覆蓋24小時(xiǎoshí)，顯著優于地特胰島素第十一頁，共四十三頁。1212甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學和藥代動力學的頭對頭比較(bǐjiào)：作用持續時間更長有效(yǒuxiào)作用持續時間(PG>118mg/dl)作用(zuòyòng)結束時間(PG>150mg/dl)P<0.001P=0.000小時PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.

第十二頁，共四十三頁。地特胰島素：劑量(jìliàng)依賴型作用曲線地特胰島素的作用時間依賴于其注射劑量：在治療劑量(jìliàng)（0.4U/kg）下，作用在注射16小時后明顯減弱，多數患者不能覆蓋24小時PlankJ,etal.DiabetesCare2005;28:1107–12.86420403020100Glucoseinfusionrate(mg/kg/min)μmol/kg/minTime(hours)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Insulindetemir

1.6U/kg

Insulindetemir0.8U/kgInsulindetemir0.4U/kgInsulindetemir0.1U/kgInsulindetemir0.2U/kgNPH

0.3IU/kg第十三頁，共四十三頁。14地特胰島素：16小時后，血糖水平(shuǐpíng)逐漸升高僅33%的患者完成研究

(血糖<180mg/dl)甘精胰島素：24小時血糖水平始終穩定于103±3.6mg/dl全部(quánbù)受試者完成研究14甘精胰島素

vs.地特胰島素：血糖(xuètáng)控制更佳PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.第十四頁，共四十三頁。在2型糖尿病患者中進行(jìnxíng)的來得時與地特胰島素頭對頭比較研究顯示：與地特胰島素一天一次相比，來得時一天一次注射能更好的控制全天血糖，幫助更多患者A1c達標。EFFICACY研究(yánjiū)顯示：一天一次注射，來得時相較地特胰島素，療效更好..第十五頁，共四十三頁。16甘精vs地特：基礎＋OADs方案中不同時間注射(zhùshè)的空腹血糖控制-4.25-4.48-5-4-3-2-10FPGmmol/LP=0.08-0.23mmol/L甘精胰島素n=143n=149早餐前注射睡前注射在歐洲和美國91個中心進行的、為期20周的多中心、隨機、開放(kāifàng)、3臂、平行試驗在血糖控制不佳的T2DM患者中使用地特加OAD評估不同時間注射地特的療效為期24周的多國、開放、隨機研究624例OAD控制不佳的T2DM患者接受(jiēshòu)清晨或睡前甘精加格列美脲治療比較不同時間給藥后FBG水平-2.84-3.73-5-4-3-2-10FPGmmol/L-0.89mmol/L地特胰島素n=170n=168早餐前注射睡前注射P<0.001EberhardStandl,etal.DiabetesCare.2005;28:419-420.Philis-TsimikasA,etal.ClinTher.2006;28:1569-1581.甘精胰島素：每天固定時間一次注射地特胰島素：每日一次時，需睡前注射第十六頁，共四十三頁。RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416Rosenstock研究(yánjiū)：為了達到甘精胰島素組相同的療效，55%地特胰島素患者需要每日注射2次在582名未使用胰島素的T2DM中進行的為期52周隨機研究(yánjiū)比較了甘精和地特胰島素55%使用地特胰島素患者每天需要注射兩次第十七頁，共四十三頁。Rosenstock研究：為了達到甘精胰島素組相同的療效(liáoxiào)，需要注射更高劑量的地特胰島素RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416為了達到(dádào)相同的降糖療效，地特胰島素組患者比甘精胰島素組需要多注射77%的胰島素量。第十八頁，共四十三頁。Dailey研究:為了(wèile)達到甘精胰島素組相似的A1c降低，地特胰島素組需要使用顯著高劑量胰島素DaileyG,etal.ADA2009,abstractaccepted24項隨機研究的薈萃分析評價了甘精胰島素和地特胰島素使用(shǐyòng)地特胰島素的患者為了達到甘精胰島素組相似A1c水平需要使用顯著高劑量胰島素（41%）50%地特患者，每日需要兩次強化治療↑41%第十九頁，共四十三頁。L2T3研究(yánjiū)：為了達到甘精胰島素組相同的療效，

地特胰島素需要多注射76%的劑量

L2T3=LantusLevemirTreat-To-TargetSwinnenSGH,etal.EASD2009(Abstract966).Dailyinsulindose(U)glargine

detemir43.576.50306090P<0.00176%EndpointHbA1c(%)glargine

detemir

7.27.16789第二十頁，共四十三頁。從PK/PD角度看，甘精胰島素作用時間真正達到24小時且平穩無鋒值同樣一天一次注射，甘精胰島素血糖控制效果較地特更好達到相同療效，甘精胰島素所需劑量更少甘精胰島素在晚餐前后(qiánhòu)及夜間的血糖控制、注射次數、時間及劑量方面有一定優勢小結(xiǎojié)第二十一頁，共四十三頁。真正的基礎(jīchǔ)胰島素—來得時一天(yītiān)一次注射，作用持續時間24小時血糖變異度低，低血糖發生風險小體重增加少來得時?-原研制劑品質保證第二十二頁，共四十三頁。英國THIN數據庫分析了接受(jiēshòu)甘精胰島素或地特胰島素治療的胰島素初治患者，比較兩者的低血糖事件發生風險英國THIN數據庫分析顯示(xiǎnshì)：來得時平穩無峰，低血糖事件發生危險較地特胰島素減少25％基礎胰島素治療前，患者的低血糖發生危險(wēixiǎn)相似基礎胰島素治療后，低血糖事件發生危險：甘精胰島素較地特胰島素顯著降低達25%甘精胰島素組患者：治療后低血糖風險較治療前顯著降低達30%25%低血糖事件/100患者年P=NSP＜0.05Diabetes,ObesityandMetabolism,10(Suppl.2),2008,24–34第二十三頁，共四十三頁。L2T3研究顯示(xiǎnshì)：甘精胰島素日間低血糖事件較地特胰島素更少|

24SwinnenS.G.H.,etal.EASA2009abstract#966第二十四頁，共四十三頁。血糖(xuètáng)變異度：甘精較地特小*P=0.011.AbeS,etal.DiabetesMetabSyndrObes.2011;4:283-8.隨機、交叉、開放、單中心研究11名使用NPH-餐時治療的糖尿病患者（6名T1DM，5名T2DM），將NPH等劑量隨機轉換為甘精或地特睡前注射，然后交叉。期間胰島素劑量及其它降糖治療不變72h血糖(xuètáng)監測比較降糖效力及血糖(xuètáng)變異度第二十五頁，共四十三頁。甘精胰島素控制(kòngzhì)血糖更平穩與地特相比，低血糖事件無增加，甚至更少小結(xiǎojié)第二十六頁，共四十三頁。真正的基礎(jīchǔ)胰島素—來得時一天一次注射，作用(zuòyòng)持續時間24小時個體內變異性低，低血糖發生風險小體重增加少來得時?-原研制劑品質保證第二十七頁，共四十三頁。Rosenstock研究：一天(yītiān)一次甘精胰島素和一天(yītiān)兩次地特胰島素體重增加相似RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416在582名未使用胰島素的T2DM中進行的為期52周隨機(suíjī)研究比較了甘精和地特胰島素?p<0.012+2.3Kg+3.7Kg+3.0Kg+3.9Kg55%使用(shǐyòng)地特胰島素患者每天需要注射兩次NS第二十八頁，共四十三頁。一項包含24個對照研究顯示、涉及5397例未接受胰島素治療的T2DM同樣降低1%的A1C，甘精胰島素的體重(tǐzhòng)變化與地特胰島素無統計學差異,即相似的“代價/收益”比（即體重增加kg/HbA1c的降低）包含24個對照研究的分析(fēnxī)Dailey顯示：來得時體重增加地特胰島素相似

每降低1%的A1C的體重(tǐzhòng)變化(kg)P=NSDailey,etal.ADA2009Dailey,etal,ADA2009;AbstractNumber:480-P第二十九頁，共四十三頁。ORIGIN研究：甘精胰島素治療6.2年期間僅增加(zēngjiā)體重1.6kgTheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed.2012Jun11.[Epubaheadofprint]NicholsGA,etal.DiabetesObesMetab.2007Jan;9(1):96-102

+Company_TITLEORIGIN研究(yánjiū)隨訪(suífǎnɡ)：體重：6.2年1.6kg一項大型的國際性、多中心、隨機對照試驗，評估與標準治療相比，甘精胰島素替代治療達到空腹血糖正常化(≤5.3mM或95mg/dL)是否能進一步減少心血管事件及低血糖，體重改變情況第三十頁，共四十三頁。甘精胰島素治療體重(tǐzhòng)增加不明顯小結(xiǎojié)第三十一頁，共四十三頁。真正(zhēnzhèng)的基礎胰島素—來得時一天(yītiān)一次注射，作用持續時間24小時個體內變異性低，低血糖發生風險小體重增加少來得時?-原研制劑品質保證第三十二頁，共四十三頁。生物制劑不簡單等同(děngtóng)于傳統化學藥物Kr?mer.JEndocrinolInvest2008:31;479–488仿制(fǎngzhì)藥品牌(pǐnpái)化學藥品生物制劑如胰島素原研生物制劑生物仿制藥化學合成復雜的生產流程不同的生產流程可能導致不同的產品化學藥品如阿司匹林?第三十三頁，共四十三頁。權威機構：引入生物仿制藥的概念，

傳統仿制藥的規則(guīzé)不適用于生物制劑的仿制EMEAFDA生物仿制(fǎngzhì)藥不同于傳統低分子仿制(fǎngzhì)藥物，目前用于批準仿制(fǎngzhì)藥的規則不適用于生物仿制(fǎngzhì)藥由于兩者存在明顯差異，EMEA和FDA一致認為：已確立的“本質相似”（EU）和“生物等效性”（USA）法規不適用于生物仿制藥JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.生物仿制藥Biosimilar在原研生物制劑保護期過后，參考現有的生物制劑并按照市場授權法規，需要單獨申請許可的一類生物藥品制劑第三十四頁，共四十三頁。生物仿制品和傳統仿制品是否(shìfǒu)一樣？外源序列或抗原(kàngyuán)表位的存在抗原(kàngyuán)抗體反應速發型胰島素過敏反應療效降低、劑量增加自身抗原免疫耐受的破壞產生中和抗體導致內源蛋白失效免疫性胰島素抵抗完全失去療效機制免疫反應結果35不一樣，傳統藥物容易精確復制，而生物制劑結構和生產過程復雜，難以精確復制，而生產過程中的任何細微變異都會影響藥品的完整功能。免疫原性是人體在使用生物技術制劑后產生的抗體反應，會影響胰島素長期的療效與安全性第三十五頁，共四十三頁。來得時?原研產品，精湛(jīngzhàn)工藝生產(shēngchǎn)過程中超過2000項測試和監控以確保來得時?的質量、療效和安全性MartinKuhlmann,etal.BrJDiabetesVascDis(2010)10:90-97來得(láide)時?第三十六頁，共四十三頁。來得時?原研產品(chǎnpǐn)，循證支持來得(láide)時的相關研究已覆蓋了全球超過100000位患者全球已完成400項來得時?相關研究，有104項研究仍在進行中1所有來得時?的相關研究只能證明來得時?的療效(liáoxiào)和安全性，不能證明其他甘精胰島素生物類似物的療效(liáoxiào)和安全性

來得時?第三十七頁，共四十三頁。世界衛生組織針對重組胰島素生物類