CKD患者甲狀旁腺功能亢進癥的綜合治療

一.概念：甲狀旁腺分泌過多甲狀旁腺素(PTH)而引起的鈣磷代謝失常。簡稱甲旁亢。主要表現為骨骼改變、泌尿系結石、高血鈣和低血磷等。二.分類：可分為原發性、繼發性、三發性和假性四種.原發性甲旁亢病因不明。有報告頸部放射治療后，發生良性或惡性甲狀旁腺和甲狀腺瘤發生率為11～25%。有的家族中父女、母子、兄妹均患此病。故本病的發生與放射性照射和遺傳有關。三發性甲旁亢系在繼發性甲旁亢的基礎上，甲狀旁腺受到持久和強烈的刺激，增生腺體中的一個或幾個可發展為自主性腺瘤，可見于慢性腎功能衰竭。假性甲狀旁腺功能亢進癥又稱異源性或異位PTH增多癥。指非甲狀旁腺分泌類PTH物質，而產生與原發性甲旁亢相類似的高血鈣、低血磷生化改變。既往認為不存在異位分泌PTH，但近來確有個別異位PTH病例報告，系肺小細胞癌、卵巢癌、胸腺癌所致。不論怎樣，假性甲狀旁腺機能亢進癥較罕見。病因及機制和所有的腫瘤一樣，病因不明。肺鱗癌、腎細胞癌、卵巢癌、胰腺癌與本病有關。腮腺未分化癌，腎上腺癌、脾淋巴瘤、硬化性血管瘤和間質瘤偶爾也可引起本病。三.發病率終末期腎病目前的發病率快速上升,全球透析人群已從1990年的42萬增長為2000年的106萬(翻一番),預計20104年將達240余萬;而且耗資巨額,80年代2000億,90年代4500億,預計20104年將達萬余億，透析患者的依從性和長期生存質量不高，每年透析死亡率仍高過20%。

四.繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（SPHT）是CKD患者常見的嚴重并發癥之一：CKD患者長期透析死亡原因主要是慢性并發癥,其中繼發性甲狀旁腺功能亢進又是早發、多發,危害大、治療難度大的一個并發癥。PTH過高嚴重危害多個靶器官五.CKD：1.什么叫CKD，根據美國KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative(K/DOQI),CKD是基于腎損傷的證據和腎小球濾過率(GFR),而與病因無關。其定義為:①腎臟損傷(腎臟結構或功能異常)≥3月,可以有或無GFR下降:病理學檢查異常;腎損害指標:包括血、尿成分的異常或影像學檢測的異常;②GFR<60ml/min/1.73m2≥3月(無論有或無腎損害證據)。符合上述兩項標準中的任一項即可診斷。3.CKD常見并發癥—繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)1.高磷和低鈣的聯合作用持續刺激PTH分泌，血清骨化三醇的降低導致PTH的合成和分泌的增加。2.由于腎1,25(OH)羥化酶的下調加重了骨化三醇的缺乏，導致FGF-23的表達升高，也是SHPT誘發因素。3.在SHPT發生的早期，鈣敏感受體和維生素D受體的下調所致甲狀旁腺細胞不能對鈣和/或骨化三醇的缺乏發生相應反應綜合作用，這些因素的綜合作用導致PTH的升高和SHPT的發生5.CKD時各項指標總的控制目標：2003年K/DOQI指南中指出CKD時礦物質治療的靶目標值為:血磷控制在1.1～1.8mmol/L,血鈣控制在2.14～2.4mmol/L,鈣磷乘積<55mg2/dl2，PTH控制150～300pg/ml。其中在25588例HD患者中進行的國際性DOPPS研究發現：PTH≤100pg/ml與心血管死亡增加有關，PTH大于600pg/ml與全因死亡風險增加4-5倍。因為適度增高的PTH對CKD患者維持正常的骨轉化非常重要,過度抑制PTH分泌會導致低轉運性骨病,反而增加轉移性鈣化的風險。1.2高磷血癥治療目標值：3～4期CKD血磷在0.9～1.5mmol/L;5期CKD或血液透析、腹膜透析:血磷在1.1～1.8mmol/L。1.3高磷血癥治療規范：1.限制磷攝入:指每日飲食中磷限制在800～1000mg。K/DOQI主張:3～4期CKD時，當血磷>1.5mmol/L、5期腎衰竭血磷>1.8mmol/L時就應限制磷的攝入。2.磷結合劑：CKD3～4期，經限磷后血磷水平不能控制在靶目標內;CKD5期血磷>1.8mmol/L者。主要包括①含鈣磷結合劑:首選碳酸鈣<1.5g/d,鈣總攝入量<2.0g/d,但可致高血鈣;②不含鈣磷結合劑:當血鈣>2.6mmol/L、并伴有嚴重血管和(或)軟組織鈣化時可使用。其主要有鋁鹽(氫氧化鋁),使用時應注意鋁中毒,需慎用;鎂鹽(碳酸鎂、氫氧化鎂),耐受性可能較差;鐵鹽(右旋糖酐鐵、檸檬酸亞鐵鈉),降磷又補鐵可治腎性貧血,有一定應用前景，交聯多聚烯丙基胺鹽酸鹽-司維拉拇(Sevelamer(Renagel)),臨床已證明是通過抑制腸道P-Na轉運體降低磷吸收而有效降低血磷,耐受性好,副作用小,無致高血鈣副作用,是一有價值的新藥，但費用較貴，Niceritrol(煙酸戊四醇脂):一種降脂藥,也能抑制小腸的鈉-磷轉運體的活性,降低血磷水平，另外還有碳酸鑭(Lanthanum-chroride-hydrate)等。2.低血鈣及處理：1.當低鈣時，在數分鐘內可致甲狀旁腺分泌泡中PTH釋放增加、PTH泡內降解下降、降解片段重新利用增加及泡內貯存PTH動員增加,從而使PTH釋放增加;在數小時或數天內,低鈣可致PTH的mRNA轉錄增加而致蛋白合成增加,這主要是由于PTH基因啟動子中負性鈣反應元轉錄后調節,使mRNA穩定性加強所致;在數周或數月內,低鈣可使甲狀旁腺細胞數目增多,從而引起組織增生。2.當血鈣<2.6mmol/L時應予補鈣。攝入量:1.0～1.5g元素鈣/天。常用鈣劑有:①CaCO3:含元素鈣40%,可糾正酸中毒,常用;②醋酸鈣(結磷鈣):含元素鈣25%,效果好;③酮酸鈣(開同):含酮酸鈣,副作用少。1996年,鈣敏感受體(CaR)激動劑(calcimimetics)研制成功,此類藥物能模仿甚至增強胞外鈣離子，對甲狀旁腺細胞的作用,屬苯烷基胺類化合物,以NPSR-467及NPSR-568為代表。本單位在嚴重繼發性甲狀旁腺功能亢進手術切除的甲旁腺細胞中證實CaR的mRNA及蛋白表達明顯減少,且在結節性增生中更甚,而用CaR激動劑可使患者SHPT細胞分泌PTH明顯降低。美國一些臨床研究已證明此藥能快速降低高PTH血癥,因此是一種有希望的新藥。以往的觀點，認為補鈣就可以預防骨質疏松，目前認為是錯誤的，據美國，瑞士等6國老人院經過5年的研究，補鈣不僅不能降低骨折的發生率，相反經高鈣治療后，患者髖部骨折的發生率上升了50%。人體內鈣的平衡可通過低劑量的骨化三醇補充而保持，骨質疏松時骨化三醇的缺乏比鈣的不足更為重要，鈣劑只有在骨化三醇的作用下方可被骨骼有效的利用，而且骨化三醇還可以促進腸道鈣的吸收。3.活性VitD的應用：1.VitD在肝臟轉化為25-(OH)D3,在腎臟生成1.25(OH)2D3,作用于甲狀旁腺細胞,通過細胞核膜上的VitD受體(VDR),調節PTH合成分泌，患慢性腎臟病時,腎合成1.25(OH)2D3能力下降,而且PT細胞VDR明顯減少。2.CRF時存在不同程度的1，25-（OH）2D3的不足，使用1，25-（OH）2D3對嚴重的繼發性甲旁亢有效。因為該藥還能提高腸鈣的吸收。新近還發現，其人工合成的類似物22-氧-1，25-（OH）2D3也能明顯地降低實驗性腎功能衰竭的大鼠發生繼發性甲旁亢時PTH的mRNA水平，可望成為治療繼發性甲旁亢的又一有前途的藥物。5.5期CKD、或進行血液透析或腹膜透析患者iPTH>300pg/mL，并且血總鈣<2.4mmol/L及血磷<1.5mmol/L時,則可使用活性VitD沖擊治療。1.PTH300-600pg/ml羅蓋全?0.5-1.5μg,每周2次,透析后當晚空腹服用。2.PTH600-1000pg/ml羅蓋全?1.0-2.0μg，每周2次，3.PTH>1000pg/ml羅蓋全?2.0-4.0μg,每周2次。治療期間血鈣>10.2mg/ml,血磷>6.0mg/ml停用骨化三醇，血鈣在9.5-10.2mg/ml,減少含鈣的磷結合劑用量。血磷5.5-6.0mg/ml,加用碳酸鈣餐中口服，iPTH下降到150pg/ml停用羅蓋全，iPTH在150-300pg/ml之間，羅蓋全?可維持劑量，減量或停用。另外經美國和日本研究，間斷性靜脈注射鈣三醇與口服沖擊治療PTH效果相近。使用VitD的劑量調整：1.PTH低于靶目標或血總鈣>2.4mmol/L時,暫停活性VitD,直至iPTH高于靶目標或血總鈣<2.4mmol/L,再用原劑量的1/2繼續治療。2.血磷>1.5mmol/L,加用磷結合劑直至血磷降至1.5mmol/L,再用原量的活性VitD治療。3.如VitD降至最低劑量,則減為隔日1片。4.透析方案調整

1.透析液中鈣成份要因人而異,有高鈣血癥者用低鈣透析液有益。2.采用每日短時透析,即每周6天,每天2小時透析,及每日夜間透析,即每周6天,每次8小時,可降低血磷。3.應用透析性能較好聚丙烯透析膜，還能清除未能很好降解的PTH產物。CAPD（腹膜透析）也是治療高磷血癥的好方法。4.透析療法不僅可以使血中尿素氮、肌酐降低，還可糾正血中鈣磷變化，透析液中適宜的鈣濃度，可以提高血鈣，抑制甲旁亢。不含磷透析液只能短期應用，否則可產生軟骨病和精神失常。5.一般常規HD主要清除尿素氮，肌酐等小分子水溶性毒物，不能清除中分子，大分子以及蛋白結合毒素等，PTH的分子量為9000，并且在血中的濃度偏低，濃度梯度較小，通過擴散的清除效果差，所以HD的清除效果差，而HP（血液灌流）的主要成分是活性炭，可通過大孔樹脂吸附PTH，并且有很大的表面積，故而吸附作用十分強大，對PTH有很強的吸附作用，二者的聯合可以清除大部分的尿毒癥毒素，而且操作簡單，只要在透析器前串聯上一個灌流器即可，每月接受一次就可以。5.手術治療-甲狀旁腺切除術(PTX)：1.手術指征:K/DOQI規定嚴重甲狀旁腺功能亢進患者持續性血iPTH>800pg/mL,伴高鈣和(或)高磷血癥,且對藥物包括活性VitD沖擊治療抵抗者。2.甲狀旁腺超聲、ECT、MRI檢查證明甲狀旁腺增大者。3.PTX方式推薦用甲狀旁腺全切加自體移植術,其優點是復發率較次全切除明顯低(5%比25%)。4.一般血iPTH可在術后24小時迅速下降至100pg/mL,骨痛、皮膚瘙癢明顯改善,長期隨訪貧血、心功能、血脂均有明顯好轉,最長已達7年以上,效果良好。5.術后血鈣的檢測，①血離子鈣<0.9mmol/L或總鈣<1.8mmo/L時,開始以1～2mg/kg/h元素鈣的速率靜脈補葡萄糖酸鈣,使離子鈣維持在1.2～1.4mmo/L。②當血鈣穩定時應逐漸減少葡萄糖酸鈣用量;③同時給予碳酸鈣1～2g/次,3次/天及鈣三醇0.25～2.0μg/d,維持離子鈣在正常范圍;④如術前使用磷結合劑,需按血磷水平停藥或減量,少數磷過低時,甚至需補充磷制劑;⑤術后行無肝素血液透析1～2周。6.手術并發癥不多見,主要有:①喉返神經損傷;②手術切除不完全,近期內復發;③全切后移植片成活不滿意,造成低PTH。這些在有經驗單位多數可避免。6.小結1.繼發性甲狀旁腺功能亢進在CKD早期GFR<60ml/min時就可有