CKD患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的綜合治療

一.概念：甲狀旁腺分泌過(guò)多甲狀旁腺素(PTH)而引起的鈣磷代謝失常。簡(jiǎn)稱(chēng)甲旁亢。主要表現(xiàn)為骨骼改變、泌尿系結(jié)石、高血鈣和低血磷等。二.分類(lèi)：可分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性和假性四種.原發(fā)性甲旁亢病因不明。有報(bào)告頸部放射治療后，發(fā)生良性或惡性甲狀旁腺和甲狀腺瘤發(fā)生率為11～25%。有的家族中父女、母子、兄妹均患此病。故本病的發(fā)生與放射性照射和遺傳有關(guān)。三發(fā)性甲旁亢系在繼發(fā)性甲旁亢的基礎(chǔ)上，甲狀旁腺受到持久和強(qiáng)烈的刺激，增生腺體中的一個(gè)或幾個(gè)可發(fā)展為自主性腺瘤，可見(jiàn)于慢性腎功能衰竭。假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥又稱(chēng)異源性或異位PTH增多癥。指非甲狀旁腺分泌類(lèi)PTH物質(zhì)，而產(chǎn)生與原發(fā)性甲旁亢相類(lèi)似的高血鈣、低血磷生化改變。既往認(rèn)為不存在異位分泌PTH，但近來(lái)確有個(gè)別異位PTH病例報(bào)告，系肺小細(xì)胞癌、卵巢癌、胸腺癌所致。不論怎樣，假性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥較罕見(jiàn)。病因及機(jī)制和所有的腫瘤一樣，病因不明。肺鱗癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌與本病有關(guān)。腮腺未分化癌，腎上腺癌、脾淋巴瘤、硬化性血管瘤和間質(zhì)瘤偶爾也可引起本病。三.發(fā)病率終末期腎病目前的發(fā)病率快速上升,全球透析人群已從1990年的42萬(wàn)增長(zhǎng)為2000年的106萬(wàn)(翻一番),預(yù)計(jì)20104年將達(dá)240余萬(wàn);而且耗資巨額,80年代2000億,90年代4500億,預(yù)計(jì)20104年將達(dá)萬(wàn)余億，透析患者的依從性和長(zhǎng)期生存質(zhì)量不高，每年透析死亡率仍高過(guò)20%。

四.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SPHT）是CKD患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一：CKD患者長(zhǎng)期透析死亡原因主要是慢性并發(fā)癥,其中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)又是早發(fā)、多發(fā),危害大、治療難度大的一個(gè)并發(fā)癥。PTH過(guò)高嚴(yán)重危害多個(gè)靶器官五.CKD：1.什么叫CKD，根據(jù)美國(guó)KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative(K/DOQI),CKD是基于腎損傷的證據(jù)和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR),而與病因無(wú)關(guān)。其定義為:①腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3月,可以有或無(wú)GFR下降:病理學(xué)檢查異常;腎損害指標(biāo):包括血、尿成分的異常或影像學(xué)檢測(cè)的異常;②GFR<60ml/min/1.73m2≥3月(無(wú)論有或無(wú)腎損害證據(jù))。符合上述兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任一項(xiàng)即可診斷。3.CKD常見(jiàn)并發(fā)癥—繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)1.高磷和低鈣的聯(lián)合作用持續(xù)刺激PTH分泌，血清骨化三醇的降低導(dǎo)致PTH的合成和分泌的增加。2.由于腎1,25(OH)羥化酶的下調(diào)加重了骨化三醇的缺乏，導(dǎo)致FGF-23的表達(dá)升高，也是SHPT誘發(fā)因素。3.在SHPT發(fā)生的早期，鈣敏感受體和維生素D受體的下調(diào)所致甲狀旁腺細(xì)胞不能對(duì)鈣和/或骨化三醇的缺乏發(fā)生相應(yīng)反應(yīng)綜合作用，這些因素的綜合作用導(dǎo)致PTH的升高和SHPT的發(fā)生5.CKD時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)總的控制目標(biāo)：2003年K/DOQI指南中指出CKD時(shí)礦物質(zhì)治療的靶目標(biāo)值為:血磷控制在1.1～1.8mmol/L,血鈣控制在2.14～2.4mmol/L,鈣磷乘積<55mg2/dl2，PTH控制150～300pg/ml。其中在25588例HD患者中進(jìn)行的國(guó)際性DOPPS研究發(fā)現(xiàn)：PTH≤100pg/ml與心血管死亡增加有關(guān)，PTH大于600pg/ml與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4-5倍。因?yàn)檫m度增高的PTH對(duì)CKD患者維持正常的骨轉(zhuǎn)化非常重要,過(guò)度抑制PTH分泌會(huì)導(dǎo)致低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病,反而增加轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。1.2高磷血癥治療目標(biāo)值：3～4期CKD血磷在0.9～1.5mmol/L;5期CKD或血液透析、腹膜透析:血磷在1.1～1.8mmol/L。1.3高磷血癥治療規(guī)范：1.限制磷攝入:指每日飲食中磷限制在800～1000mg。K/DOQI主張:3～4期CKD時(shí)，當(dāng)血磷>1.5mmol/L、5期腎衰竭血磷>1.8mmol/L時(shí)就應(yīng)限制磷的攝入。2.磷結(jié)合劑：CKD3～4期，經(jīng)限磷后血磷水平不能控制在靶目標(biāo)內(nèi);CKD5期血磷>1.8mmol/L者。主要包括①含鈣磷結(jié)合劑:首選碳酸鈣<1.5g/d,鈣總攝入量<2.0g/d,但可致高血鈣;②不含鈣磷結(jié)合劑:當(dāng)血鈣>2.6mmol/L、并伴有嚴(yán)重血管和(或)軟組織鈣化時(shí)可使用。其主要有鋁鹽(氫氧化鋁),使用時(shí)應(yīng)注意鋁中毒,需慎用;鎂鹽(碳酸鎂、氫氧化鎂),耐受性可能較差;鐵鹽(右旋糖酐鐵、檸檬酸亞鐵鈉),降磷又補(bǔ)鐵可治腎性貧血,有一定應(yīng)用前景，交聯(lián)多聚烯丙基胺鹽酸鹽-司維拉拇(Sevelamer(Renagel)),臨床已證明是通過(guò)抑制腸道P-Na轉(zhuǎn)運(yùn)體降低磷吸收而有效降低血磷,耐受性好,副作用小,無(wú)致高血鈣副作用,是一有價(jià)值的新藥，但費(fèi)用較貴，Niceritrol(煙酸戊四醇脂):一種降脂藥,也能抑制小腸的鈉-磷轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性,降低血磷水平，另外還有碳酸鑭(Lanthanum-chroride-hydrate)等。2.低血鈣及處理：1.當(dāng)?shù)外}時(shí)，在數(shù)分鐘內(nèi)可致甲狀旁腺分泌泡中PTH釋放增加、PTH泡內(nèi)降解下降、降解片段重新利用增加及泡內(nèi)貯存PTH動(dòng)員增加,從而使PTH釋放增加;在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi),低鈣可致PTH的mRNA轉(zhuǎn)錄增加而致蛋白合成增加,這主要是由于PTH基因啟動(dòng)子中負(fù)性鈣反應(yīng)元轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié),使mRNA穩(wěn)定性加強(qiáng)所致;在數(shù)周或數(shù)月內(nèi),低鈣可使甲狀旁腺細(xì)胞數(shù)目增多,從而引起組織增生。2.當(dāng)血鈣<2.6mmol/L時(shí)應(yīng)予補(bǔ)鈣。攝入量:1.0～1.5g元素鈣/天。常用鈣劑有:①CaCO3:含元素鈣40%,可糾正酸中毒,常用;②醋酸鈣(結(jié)磷鈣):含元素鈣25%,效果好;③酮酸鈣(開(kāi)同):含酮酸鈣,副作用少。1996年,鈣敏感受體(CaR)激動(dòng)劑(calcimimetics)研制成功,此類(lèi)藥物能模仿甚至增強(qiáng)胞外鈣離子，對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的作用,屬苯烷基胺類(lèi)化合物,以NPSR-467及NPSR-568為代表。本單位在嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)切除的甲旁腺細(xì)胞中證實(shí)CaR的mRNA及蛋白表達(dá)明顯減少,且在結(jié)節(jié)性增生中更甚,而用CaR激動(dòng)劑可使患者SHPT細(xì)胞分泌PTH明顯降低。美國(guó)一些臨床研究已證明此藥能快速降低高PTH血癥,因此是一種有希望的新藥。以往的觀點(diǎn)，認(rèn)為補(bǔ)鈣就可以預(yù)防骨質(zhì)疏松，目前認(rèn)為是錯(cuò)誤的，據(jù)美國(guó)，瑞士等6國(guó)老人院經(jīng)過(guò)5年的研究，補(bǔ)鈣不僅不能降低骨折的發(fā)生率，相反經(jīng)高鈣治療后，患者髖部骨折的發(fā)生率上升了50%。人體內(nèi)鈣的平衡可通過(guò)低劑量的骨化三醇補(bǔ)充而保持，骨質(zhì)疏松時(shí)骨化三醇的缺乏比鈣的不足更為重要，鈣劑只有在骨化三醇的作用下方可被骨骼有效的利用，而且骨化三醇還可以促進(jìn)腸道鈣的吸收。3.活性VitD的應(yīng)用：1.VitD在肝臟轉(zhuǎn)化為25-(OH)D3,在腎臟生成1.25(OH)2D3,作用于甲狀旁腺細(xì)胞,通過(guò)細(xì)胞核膜上的VitD受體(VDR),調(diào)節(jié)PTH合成分泌，患慢性腎臟病時(shí),腎合成1.25(OH)2D3能力下降,而且PT細(xì)胞VDR明顯減少。2.CRF時(shí)存在不同程度的1，25-（OH）2D3的不足，使用1，25-（OH）2D3對(duì)嚴(yán)重的繼發(fā)性甲旁亢有效。因?yàn)樵撍庍€能提高腸鈣的吸收。新近還發(fā)現(xiàn)，其人工合成的類(lèi)似物22-氧-1，25-（OH）2D3也能明顯地降低實(shí)驗(yàn)性腎功能衰竭的大鼠發(fā)生繼發(fā)性甲旁亢時(shí)PTH的mRNA水平，可望成為治療繼發(fā)性甲旁亢的又一有前途的藥物。5.5期CKD、或進(jìn)行血液透析或腹膜透析患者iPTH>300pg/mL，并且血總鈣<2.4mmol/L及血磷<1.5mmol/L時(shí),則可使用活性VitD沖擊治療。1.PTH300-600pg/ml羅蓋全?0.5-1.5μg,每周2次,透析后當(dāng)晚空腹服用。2.PTH600-1000pg/ml羅蓋全?1.0-2.0μg，每周2次，3.PTH>1000pg/ml羅蓋全?2.0-4.0μg,每周2次。治療期間血鈣>10.2mg/ml,血磷>6.0mg/ml停用骨化三醇，血鈣在9.5-10.2mg/ml,減少含鈣的磷結(jié)合劑用量。血磷5.5-6.0mg/ml,加用碳酸鈣餐中口服，iPTH下降到150pg/ml停用羅蓋全，iPTH在150-300pg/ml之間，羅蓋全?可維持劑量，減量或停用。另外經(jīng)美國(guó)和日本研究，間斷性靜脈注射鈣三醇與口服沖擊治療PTH效果相近。使用VitD的劑量調(diào)整：1.PTH低于靶目標(biāo)或血總鈣>2.4mmol/L時(shí),暫停活性VitD,直至iPTH高于靶目標(biāo)或血總鈣<2.4mmol/L,再用原劑量的1/2繼續(xù)治療。2.血磷>1.5mmol/L,加用磷結(jié)合劑直至血磷降至1.5mmol/L,再用原量的活性VitD治療。3.如VitD降至最低劑量,則減為隔日1片。4.透析方案調(diào)整

1.透析液中鈣成份要因人而異,有高鈣血癥者用低鈣透析液有益。2.采用每日短時(shí)透析,即每周6天,每天2小時(shí)透析,及每日夜間透析,即每周6天,每次8小時(shí),可降低血磷。3.應(yīng)用透析性能較好聚丙烯透析膜，還能清除未能很好降解的PTH產(chǎn)物。CAPD（腹膜透析）也是治療高磷血癥的好方法。4.透析療法不僅可以使血中尿素氮、肌酐降低，還可糾正血中鈣磷變化，透析液中適宜的鈣濃度，可以提高血鈣，抑制甲旁亢。不含磷透析液只能短期應(yīng)用，否則可產(chǎn)生軟骨病和精神失常。5.一般常規(guī)HD主要清除尿素氮，肌酐等小分子水溶性毒物，不能清除中分子，大分子以及蛋白結(jié)合毒素等，PTH的分子量為9000，并且在血中的濃度偏低，濃度梯度較小，通過(guò)擴(kuò)散的清除效果差，所以HD的清除效果差，而HP（血液灌流）的主要成分是活性炭，可通過(guò)大孔樹(shù)脂吸附PTH，并且有很大的表面積，故而吸附作用十分強(qiáng)大，對(duì)PTH有很強(qiáng)的吸附作用，二者的聯(lián)合可以清除大部分的尿毒癥毒素，而且操作簡(jiǎn)單，只要在透析器前串聯(lián)上一個(gè)灌流器即可，每月接受一次就可以。5.手術(shù)治療-甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)：1.手術(shù)指征:K/DOQI規(guī)定嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者持續(xù)性血iPTH>800pg/mL,伴高鈣和(或)高磷血癥,且對(duì)藥物包括活性VitD沖擊治療抵抗者。2.甲狀旁腺超聲、ECT、MRI檢查證明甲狀旁腺增大者。3.PTX方式推薦用甲狀旁腺全切加自體移植術(shù),其優(yōu)點(diǎn)是復(fù)發(fā)率較次全切除明顯低(5%比25%)。4.一般血iPTH可在術(shù)后24小時(shí)迅速下降至100pg/mL,骨痛、皮膚瘙癢明顯改善,長(zhǎng)期隨訪貧血、心功能、血脂均有明顯好轉(zhuǎn),最長(zhǎng)已達(dá)7年以上,效果良好。5.術(shù)后血鈣的檢測(cè)，①血離子鈣<0.9mmol/L或總鈣<1.8mmo/L時(shí),開(kāi)始以1～2mg/kg/h元素鈣的速率靜脈補(bǔ)葡萄糖酸鈣,使離子鈣維持在1.2～1.4mmo/L。②當(dāng)血鈣穩(wěn)定時(shí)應(yīng)逐漸減少葡萄糖酸鈣用量;③同時(shí)給予碳酸鈣1～2g/次,3次/天及鈣三醇0.25～2.0μg/d,維持離子鈣在正常范圍;④如術(shù)前使用磷結(jié)合劑,需按血磷水平停藥或減量,少數(shù)磷過(guò)低時(shí),甚至需補(bǔ)充磷制劑;⑤術(shù)后行無(wú)肝素血液透析1～2周。6.手術(shù)并發(fā)癥不多見(jiàn),主要有:①喉返神經(jīng)損傷;②手術(shù)切除不完全,近期內(nèi)復(fù)發(fā);③全切后移植片成活不滿意,造成低PTH。這些在有經(jīng)驗(yàn)單位多數(shù)可避免。6.小結(jié)1.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)在CKD早期GFR<60ml/min時(shí)就可有